KR100362864B1 - 에스트로겐관련신생물및질환의치료에유용한신규인돌유도체 - Google Patents

에스트로겐관련신생물및질환의치료에유용한신규인돌유도체 Download PDF

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제프리 피. 휘튼
에사 티. 자르비
폴 에스. 라이트
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Abstract

본 발명은 에스트로겐 수용체 발현의 부(負) 조절에 유용한 신규 인돌 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신생물 질환, 특히 유방, 난소 및 자궁 경관 조직과 연관된 에스트로겐 의존성 신생물 질환으로 고통받는 환자의 신생물 치료 또는 신생물 성장 조절 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시 태양은 신생물 질환 상태가 발병할 위험이 있는 환자의 예방학적 치료 방법이다. 또한, 본 발명은 자가 면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 신규 인돌 유도체의 제약 조성물을 포함한다.

Description

에스트로겐 관련 신생물 및 질환의 치료에 유용한 신규 인돌 유도체{Novel Indole Derivatives Useful to Treat Estrogen-Related Neoplasms and Disorders}
본 명세서는 1994년 2월 22일에 출원한 제08/200,057호의 일부 계속 출원이다.
배경
본 발명은 에스트로겐 수용체 발현의 부(負)조절 및 신생물의 치료, 특히 에스트로겐 의존성 신생물 (예를 들어, 유방, 난소, 자궁 및 자궁 경관 조직에 연관된 신생물)의 치료 및 에스트로겐 활성화와 연관된 기타 질환의 치료에 유용한 신규 인돌 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 인돌 유도체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서,
n은 1 내지 12의 정수이고,
p는 0 또는 1이고,
X는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
R1은 수소, C1-C4알킬 또는 하기 기들로 이루어지는 군 중에서 선택되는 기이고
(여기에서,
q는 1, 2, 3 또는 4이고,
Y는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
G는 -NH- 또는 -(CH2)r- (여기에서, r은 1, 2 또는 3임)이고,
R3은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R5는 수소, C1-C8알킬 또는 페닐이거나, 또는
R4및 R5는 인접 질소와 함께 -CH2-CH2-G1-CH2-CH2- 고리 (여기에서, G1은 직접결합, -NCH3-, -CH2- 또는 -O-임)를 형성하고,
R6은 C1-C4알킬, 페닐, 및 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되는 기이다.
다만, n이 1일 경우, R1, R2, R3, R4및 R5중 1개 이상은 수소가 아니다.
본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신생물 질환으로 고통받는 환자의 신생물 치료 방법 또는 신생물 성장 조절 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시 태양은 상기 제공된 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신생물 질환이 발병할 위험이 있는 환자의 예방학적 치료 방법이다.
유방암은 여성에 있어서 암의 주된 원인이며, 여성의 제2의 사망 원인이다. 1986년과 1987년 사이에 미국 여성의 연령을 조정한 유방암 발병율은 100,000 명 당 108.9명이었다. 이는 여성암의 제2의 주된 형태인 대장암의 연령을 조정한 발병율의 2배가 넘는 수치이다 (사타리아노 (Satariano, W.A.), 문헌 [Aging, Comorbidity, and Breast Cancer Survival : An Epidemiologic View, in The Underlying Molecular, Cellular, and Immunological Factors in Cancer and Aging, (Young, S.S. and Warner, H.R., 편집) Plenum Press, New York, pp.1-11, 1993] 참조).
여성에 있어서, 유방암 발병의 위험은 연령에 따라 크게 증가한다 (피케 (Pike) 등의 문헌 ["The epidemiology of breast cancer as it relates to menarche pregnancy and menopause," in Banbury Report 8 : Hormones and Breast Cancer(Pike, M.C., Siiteri, P.K. and Welsch, C.W., 편집) Cold Spring Harbor Laboratory, pp.3-21, 1981] 참조). 30세까지의 여성의 유방암 발병 위험도는 약 1/2,500이다. 60세까지의 여성의 유방암 발병 위험도는 1/24이다. 유방암에 대한 치료 옵션이 크게 진보하였는데도 불구하고, 유방암의 사망율은 여전히 높다.
폐경전과 폐경후 여성에 있어서 유방암 발병의 차이를 보면, 에스트로겐 노출이 유방암의 개시 및 악성으로의 진행에서 중요하다. 이러한 결론은 여성 및 남성에서의 유방암 발병을 비교함으로써 확고해진다 : 여성의 유방암 발병은 남성의 유방암 발병 빈도의 약 100 배이다. 난소 절제술 및(또는) 항에스트로겐성 약물 및임신방지 약물은 유방암의 치료에서 성공적으로 사용되었다 (이노 (Iino, Y.) 등의 문헌 [Antiestrogen therapy for breast cancer : Current strategies and potential causes for therapeutic failure, in : Regulatory Mechanisms in Breast Cancer, Lippman, M.E. and Dickson, R.B., eds., Klower Academic Publishers, Norwell, Massachusetts, pp.221-238, 1990] 참조).
일부 유방암이 스테로이드 의존성이라는 것은 거의 100년 전에 알려졌고, 내분비 치료 및 수술 (난소 절제술/부신 절제술)이 이러한 질병을 치료하는데 사용되어 왔다. 스테로이드 의존성은 유방 종양시 에스트로겐 수용체의 농도가 달라지는 것으로 설명되었다. 이들 중에서 단백질 1 mg 당 10 fmol 이상의 에스트로겐 수용체를 포함하는 사이토졸로 결정되는 검출 가능한 에스트로겐 수용체를 갖는 종양은 60 % 이상이 내분비 치료에 반응하지만, 단백질 1 mg 당 10 fmol 미만의 수용체를 포함하는 종양은 5 % 미만이 반응한다는 것이 증명되었다.
에스트로겐은 사이토졸에 존재하는 에스트로겐 수용체 (ER)를 경유해서 종양 세포의 성장을 조절한다고 여겨진다. ER은 에스트라디올 및 에스트로겐과 같은 리간드와 결합할 경우 "활성화"된다. 일단 결합하게 되면, 에스트로겐-에스트로겐 수용체 복합체는 사이토졸을 통해 핵으로 이동하고, 핵에서 다른 단백질의 전사를 개시하는 것으로 여겨진다. 에스트로겐이 에스트로겐 수용체와 결합함으로써 이 복합체가 DNA, 산성 다당류, 히스톤 및 다른 염기성 단백질과 같은 산성 및 염기성 거대 분자와 긴밀한 복합체를 형성할 수 있도록 하는 기가 노출된다. 이러한 결합후, 열 쇼크 단백질로부터의 해리, 이량체화 및 에스트로겐 반응 원소 (ERE)에서의 DNA결합을 비롯한 일련의 일들의 뒷따른다. DNA에 결합한 후, 활성화된 에스트로겐-ER 복합체는 전사 인자와 상호 작용하고, 프로모터에서 예비 개시 복합체를 안정화시키고, RNA 폴리메라제가 유전자 전사를 개시하게 하고, 그 결과 mRNA로 전사되는 것으로 여겨진다. 정상 세포의 종양 세포로의 형질 전환의 다음 단계는 아직 밝혀지지 않았지만, 유방 세포에서 에스트로겐 활성화를 억제함으로써 에스트로겐 활성화 전사에 의한 통제되지 않는 세포 성장의 잇따른 발생은 억제될 것으로 여겨진다.
실제적으로 관련된 모든 스테로이드 호르몬에 대한 땀은 수용체가 클로닝되고 서열화되었다. 그 결과에 의하면, 스테로이드 호르몬 수용체는 커다란 상과 (上科)의 핵 수용체에 속하고, 이 상과는 레티노산, 갑상선 호르몬, 및 아직까지 밝혀지지 않아서 "오판 (orphan)" 수용체로 나타내어지는 생리학적 리간드에 대한 몇가지 유전자에 대한 수용체를 포함한다.
핵 수용체과(科)의 모든 수용체들은 공통적으로 많은 보존된 시스테인을 포함하는 약 70개의 아미노산 잔기로 이루어진 짧은 DNA 결합 도메인이다. 이들 보존된 시스테인 중 8개는 소위 "아연" 핑거 (Xenopus laevis로부터 전사 인자 FTIIIA로 처음 제안된 구조) 2개로 이루어질 수 있다. 각 아연 핑거는 아연 이온을 4면으로 배위하는 4개의 시스테인 잔기를 포함한다.
2개의 아연 "핑거" (각각은 별개의 엑손에 의해 코딩됨)의 서열 보존을 근거로 하여, 핵 수용체 유전자를 2개의 아과 (亞科)로 분류하였다. 당질코티코이드 수용체(GR)는 프로게스테론 수용체 (PR), 안드로겐 수용체 및 미네랄코티코이드 수용체를 포함하는 보다 작은 아과의 대표적인 수용체이다. 보다 큰 아과의 대표적인 수용체는 에스트로겐 수용체 (ER)이고, 이 군은 비타민 D3수용체, 다양한 갑상선 호르몬 수용체, 레티노산 수용체 및 많은 오판 수용체를 포함한다.
ER은 2개의 활성 도메인인 TAF1 (수용체의 아미노 말단에 위치함) 및 TAF2 (60 아미노산 카르복실 말단에 위치함)를 갖는 것으로 특징지워진다. TAF1의 활성화는 에스트로겐 의존성으로 일단 DNA에 전달되게 되면, 전사를 활성화시킬 수 있다.
사람의 ER 변종에 대한 연구에 의하면, TAF1 및 TAF2의 작용은 프로모터 사정에 따라 다르고, 특정 프로모터에 있어서는 TAF1 및 TAF2 둘다의 활성화가 전사 활성에 필요하다. 다른 프로모터에 있어서는, TAF1 및 TAF2 활성화 인자가 독립적으로 작용한다.
유방과 관련된 신생물 치료에 유용한 에스트로겐 효능제 및 에스트로겐 길항제에 대한 중요한 연구가 수행되었다. 타목시펜 (tamoxifen)이라는 항에스트로겐성 약물이 호르몬 의존성 유방암의 내분비 치료에 널리 이용된다. 악성 조직에 ER이 존재함에도 불구하고 약 40 %의 환자가 타목시펜 치료에 반응하지 않는다 (마스(Maass,H.) 등의 문헌 [Cancer, 46:2783 (1980)] 참조). 이러한 치료 실패에 있어서 가능한 이유 중 하나는 타목시펜의 약한 에스트로겐 활성 때문이거나, 또는 타목시펜의 불완전한 길항 작용 때문이다. 타목시펜의 길항 활성은 에스트로겐 수용체의 TAF2 기능을 활성화시키지 못하게 하는 그의 특성에 기인하는 것으로 여겨진다 (추케르만 (Tzukerman,M.T.) 등의 문헌 [Mol. Endocrin., 8(1) 21-30 (1994)] 참조). 그러나, 종양 플레어, 질 각화 및 고칼슘혈증을 비롯한 타목시펜 치료와 관련된 독성학적 문제로 인해 일부 상황에서는 장기간 타목시펜 치료가 바람직하지 않다. 또한, 일부 종양은 에스트로겐 수용체가 존재함에도 불구하고 타목시펜에 내성이 있다. 따라서, 에스트로겐 의존성 신생물을 치료하는 보다 나은 방법이 필요하다.
"순수한" 항에스트로겐성 약물을 개발하기 위한 노력으로 연구자들은 에스트로겐 유사 화합물을 조사하였다. 가장 초기의 화합물 중 하나는 ICI 164,384 (11-(3-17β-디히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-N-n-부틸-N-메틸운데칸아미드)였다.
ICI 164,384는 수용체 이량체화를 차단함으로써 생쥐 에스트로겐 수용체의 DNA 결합을 억제하는 것으로 보여진다 (파웰 (Fawell, S.E.) 등의 문헌 [Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 87:6883-6887 (1990)] 참조). 폰 앙게러 (Von Angerer, E.) 및 그의 동료들은 인돌 질소에 아미노알킬쇄를 갖는 2-페닐인돌의 유도체를 개발하였다 (폰 앙게러 등의 문헌 [J.Med.Chem., 1990, 33, 2635-2640] 참조). 이들 1-(아미노-알킬)-2-페닐인돌은 에스트로겐 길항제이고, 타목시펜의 에스트로겐성 활성과 관련된 문제점을 피하는 것으로 생각되었다.
남성 및 여성, 폐경전 및 폐경후의 유방암 발병 통계에 의하면, 유선이 난소 에스트로겐 및 프로게스틴에 노출되는 것이 유방암의 개시 및 악성으로의 진행에 중요하다고 한다. 또한, 다른 성장 조절 기전은 폐경 도중에 난소 기능 상실에 작용할 수 있고, 또한 유방암 개시에도 작용할 수 있다. 또한, 유전 인자 (들) (유전되는 가족성 상염색체 우성 유전자)도 유방암 위험도에 영향을 준다고 한다.
ER은 여성의 생식과 관련된 장기 조직 (예를 들어, 질, 자궁 경관, 자궁 체부, 팔로피오관, 난소 및 유방)에서 체내에 전반적으로 널리 분포되어 있다. ER의 존재는 여성의 생식 기관에 있는 세포에만 제한되지 않고, 또한 자궁 (콰암비(Quarmby, V.E.) 등의 문헌 [Endocrin., 114:694-702 (1984)]), 뼈 (야마모또(Yamamoto, T.T.) 등의 문헌 [Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 48:2172-2176 (1990)], 미글리아키오 (Migliaccio, S.) 등의 문헌 [Endocrin., 130:1756-1758 (1992)], 에릭슨 (Eriksen E.F.) 등의 문헌 [Science, 241:84-86 (1988)]), 신장 (다비도프(Davidoff, M.) 등의 문헌 [Histochem., 9:39-48 (1980)]) 및 뇌 (팍스 (Fox, T.O.)의 문헌 [Nature, 258:441-443 (1975)])를 비롯한 체내의 전반적 세포에서 발견된다. 그러나, 이들 ER이 정상 상태 및 질병 상태에서 하는 역할에 대해서는 잘 정의되어 있지 않다. 에스트로겐은 세포에 다상 유전 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으므로, ER 활성화에 의한 유전자 전사가 ER 발현 세포에서 통제되지 않는 세포 성장 (신형성) 및(또는) 세포 기능 이상을 유발한다는 것을 예상하는 것은 타당하다.
상승된 에스트로겐 활성은 외관상으로는 관련이 없는 많은 질병과 관련된 증상을 유발할 수 있다. 자가 면역 질환은 자기 내성의 정상적 기전의 이상으로 나타난다. 일부 자가 면역 질환은 해부학적으로 원거리에서 발현되는 자기 분자에 대한 면역 반응과 관련이 있고, 또 다른 자가 면역 질환은 편재 핵 및 세포질 항원에 대한 면역 반응과 관련이 있다. 사람의 자가 면역 질환은 몇가지 유형으로 분류되는데, 이 중 많은 질환은 주요 조직 적합성 복합체 (MHC) I군 또는 II군을 코딩하는 유전자와 관련이 있다. 또한, 자가 면역 질환의 이환성은 환경 인자 (예를 들어, 감염되기 전의 상태) 및 내분비성 인자와도 관련이 있다. 많은 자가 면역 질환은 내분비계가 변화되는 나이인 사춘기 또는 사춘기 직후에 가장 많이 발생하고, 40대 및 50대에 두번째로 많이 발생한다. 통상적으로, 자가 면역 질환은 남성보다는 여성에서 심하고, 임신 후 종종 악화되며, 자가 면역 질환으로 고통받는 사람의 약 2/3가 여성이다. 따라서, 에스트로겐 활성은 자가 면역 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 인슐린 의존성 당뇨병, 그레이브스 질환, 중증성 근무력증 및 전신 홍반성 낭창)의 원인과 관련이 있다. 전형적으로, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창 및 중증성 근무력증은 열화 (劣化) 및 차도 기간과 함께 진행된다. 열화 기간은 여성 호르몬, 스트레스 및 감염과 관련이 있다. 이러한 관찰은, 에스트로겐 수용체의 에스트로겐 활성화로 인해 자가 면역 반응을 악화시키는 감마 인터페론을 코딩하는 인접 유전자의 유전자 전사가 일어난다는 사실로 설명될 수 있다. 따라서, 에스트로겐 유도 전사를 억제함으로써 상기 질병의 증상을 경감 또는 억제하는 것이 기대된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 인돌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서,
n은 1 내지 12의 정수이고,
p는 0 또는 1이고,
X는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
R1은 수소, C1-C4알킬 또는 하기 기들로 이루어지는 군 중에서 선택되는 기이고
(여기에서,
q는 1, 2, 3 또는 4이고,
Y는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
G는 -NH- 또는 -(CH2)r- (여기에서, r은 1, 2 또는 3임)이고,
R3은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R5는 수소, C1-C8알킬 또는 페닐이거나, 또는
R4및 R5는 인접 질소와 함께 -CH2-CH2-G1-CH2-CH2- 고리 (여기에서, G1은 직접결합, -NCH3-, -CH2- 또는 -O-임)를 형성하고,
R6은 C1-C4알킬, 페닐, 및 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되는 기이다.
다만, n이 1일 경우, R1, R2, R3, R4및 R5중 1개 이상은 수소가 아니다.
본 발명은 신규 인돌을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 ER의 발현을 부조절하고, 에스트로겐 의존성 전사를 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 신생물, 특히 유방, 자궁 및 자궁 경관 조직에 관련된 에스트로겐 의존성 신생물 및 자가 면역 질환을 비롯한 다른 에스트로겐 의존성 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이,
a) "C1-C4알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸이 있고,
b) "C1-C8알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸 및 4-메틸-3-헵틸 등이 있고,
c) "할로겐", "할로", "할라이드" 또는 "Hal"이라는 용어는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미하고,
d) "C1-C4알콕시"라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시 등이 있고,
(상기 식에서, Y는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 여기에서 R6은 C1-C4알킬, 페닐, 또는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐임),
(상기 식에서, Y는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 여기에서 R6은 C1-C4알킬, 페닐, 및 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐임),
(상기 식에서, Y는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 여기에서 R6은 C1-C4알킬, 페닐, 또는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐임),
1) "Pg"라는 용어는 당업계의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 인정되어 있는 그린으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 여기에서 R6은 C1-C4알킬, 페닐, 또는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 여기에서 R6은 C1-C4알킬, 페닐, 또는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐임),
G가 -(CH2)r-일 경우에는, (상기 식에서,
r은 1, 2 또는 3이고,
Y는 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에시 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 여기에서 R6은 C1-C4알킬, 페닐, 또는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 여기에서 R6은 C1-C4알킬, 페닐, 또는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬또는 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 증에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐임)
R4및 R5가 인접 질소와 함께 -CH2-CH2-G1-CH2-CH2- 고리를 형성할 때, G1이 직접 결합일 경우 형성되는 고리는 피롤리딘이고, G1이 -NCH3-일 경우 형성되는 고리는 4-메틸피페라진이고, G1이 -CH2-일 경우 형성되는 고리는 피페리딘이며, G1이 -O-일 경우 형성되는 고리는 모르폴린이라는 것은 알 수 있다.
또한, Y 치환체가 R1또는 R2에 나타날 경우, Y 치환체는 R1또는 R2에 대해 독립적으로 선택된다는 것도 알 수 있다. 또한, R6이 R1또는 R2에 나타날 경우, R6치환체는 R1또는 R2에 대해 독립적으로 선택된다는 것도 알 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예로는
8-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메특시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-메틸-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-메틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 부틸 아미드,
12-[[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]도데칸산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-클조로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸-N-부틸아미노]도데칸산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
1-[[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]아세트산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메틸-1-[(4-메틸)벤질]-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸-N-메틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 부틸 옥틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디메틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디부틸 아미드,
5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
5-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
1-벤조일-2-[4-(메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
5-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-메틸-2-[(4-히드록시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
5-히드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
5-히드록시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
8-[[5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
2-[4-(메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
8-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-벤조일옥시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-히드록시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[1-벤질-1H-인돌-3-일-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 피롤리딘 아미드,
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 피롤리딘 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 피롤리딘 아미드,
8-[[5-메톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 페닐 아미드,
7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 페닐 아미드,
7-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 페닐 아미드,
7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-플루오로-1-벤조일-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
8-[[5-플루오로-1-벤질-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-메톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-아세톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 모르폴린 아미드,
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 모르폴린 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 모르폴린 아미드,
7-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 4-메톡시페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-(카르복실산 4-히드록시페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-아세톡시-1-(카르복실산 4-아세톡시페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-아세톡시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-아세톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-메톡시-1-(4-부틸벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-(4-부틸벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
8-[[5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드, 및
7-[[5-아세톡시-1-(4-부틸벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드가 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 방법은 반응도 A에 기재되어 있다. 반응도 A에서, 달리 언급이 없는 한, 모든 치환체는 상기 정의와 같다. 반응도 A에서 사용되는 출발 물질, 시약, 기술 및 방법은 당업계의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 인정되어 있다.
반응도 A
상기 반응도 A의 단계 a에서, 상기 구조식 (1)의 적당한 인돌 화합물을 상기구조식 (2)의 적당한 아민 또는 상기 구조식 (2)의 적당한 아민의 염을 사용하여 아미드화 반응시켜서 상기 화학식 (I)의 보호된 화합물 또는 상기 화학식 (I)의 화합물을 제공하였다. 상기 구조식 (1)의 적당한 인돌 화합물은 A기를 아미드화 반응시키고 X, R1, R2및 p가 상기 화학식 (I)의 최종 생성물과 같은 화합물, 또는 이 화합물을 탈보호시키고 X, R1및 R2가 상기 화학식 (I)의 최종 생성물과 같은 화합물중 하나이다. 상기 구조식 (2)의 적당한 아민은 R3, R4, R5및 n이 상기 화학식 (I)의 최종 생성물과 같은 화합물 중 하나이다.
아미드화 반응은 산을 거쳐서 진행되거나 (A가 -OH임), 또는 산이 먼저 산 클로라이드로 전환되거나 (A가 -Cl임), 또는 활성화 중간체 (예를 들어, 무수물, 치환된 인산 (예를 들어, 디알킬 인산, 디페닐 인산 및 할로인산)의 혼합 무수물, 지방족 카르복실산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등)의 혼합 무수물, 방향족 카르복실산 (벤조산 등)의 혼합 무수물, 활성화 에스테르 (예를 들어, 페놀 에스테르, p-니트로페놀 에스테르, 2,4-디니트로페놀 에스테르, 펜타플루오로페놀 에스테르, 펜타클로로페놀 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르 및 1-히드록시-1H-벤즈트리아졸 에스테르 등), 활성화 아미드 (예를 들어, 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸)), 또는 커플링제 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) 존재 하에서 형성된 중간체로 전환될 수 있다. 산 클로라이드 및 활성화 중간제가 제조될 수 있으나, 상기 구조식 (2)의 적당한 아민 또는 상기 구조식 (2)의 적당한 아민의 염을 첨가하기 전에 반드시 이들을 단리할 필요는 없다. 또한, 산 클로라이드 및 활성화 중간체가 제조 및 단리될 수 있으나, 상기 구조식 (2)의 적당한 아민을 첨가하기 전에 이들을 정제하지 않아도 된다. 산 클로라이드 및 활성화 증간제의 사용 및 형성은 당업계에 잘 공지되어 있고, 인정되어 있다.
예를 들어, A가 -OH인 상기 구조식 (1)의 적당한 인돌 화합물은 A가 -Cl인 산 클로라이드로 전환된다. A가 -OH인 상기 구조식 (1)의 인들 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 접촉시킨다. 이 반응은 용매로서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행되거나, 또는 적당한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 사염화탄소 또는 클로로포름) 중에서 수행될 수 있다.상기 반응은 디메틸포름아미드 또는 피리딘과 같은 적당한 촉매 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 -40 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 30 분 내지 24 시간을 필요로 한다. 생성물을 형성한 후 사용하거나, 또는 단리 후 직접 사용하거나, 또는 당업계에 잘 공지되어 있는 기술(예를 들이, 증발, 추출, 크로마토그래피 및 재결정)에 의해 단리 및 정제한 후 사용할 수 있다.
A가 -Cl인 상기 구조식 (1)의 인돌 화합물을 상기 구조식 (2)의 아민 또는 상기 구조식 (2)의 아민의 염과 접촉시킨다. 이 반응은 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 피리딘 또는 클로로포름과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 소과량의 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 피리딘 또는 디이소프로필에틸 아민) 존재 하에서 수행되고, 상기 구조식 (2)의 아민의 염을 사용할 경우에는 동일 몰의 적당한 염기를 추가로 사용한다. 상기 반응은 -70 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 30 분 내지 24 시간을 필요로 한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리및 정제할 수 있다.
별법으로, 예를 들어 A가 -OH인 상기 구조식 (1)의 인돌 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서 1.2 내지 1.7 당량의 적당한 염기 (예를 들어, N-메틸모르폴린)와 접촉시킨다. 1.2 내지 1.7 당량의 이소부틸 클로로포르메이트를 가하기 전에 상기 반응 혼합물을 -50 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 -20 ℃의 온도로 냉각시킨다. 상기 반응을 활성화 중간체인 혼합 무수물이 형성되도록 30 분 내지 3 시간 동안 교반시킨다. -50 ℃ 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서, 상기 구조식 (2)의 적당한 아민을 가하고, 상기 구조식 (2)의 적당한 아민의 염을 사용할 경우에는 동일 몰량의 적당한 염기를 사용한다. 아민의 첨가가 완결된 후, 상기 반응을 실온까지 가온한다. 상기 반응은 2 내지 48 시간을 필요로 한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
별법으로, 예를 들어, A가 -OH인 상기 구조식 (1)의 인돌 화합물을 소과량의 커플링제 (예측 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 또는1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) 존재 하에서 소과량의 상기 구조식 (2)의 적당한 아민 또는 상기 구조식 (2)의 적당한 아민의 염, 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물과 접촉시킨다. 이 반응을 디이소프로필메틸 아민과 같은 적당한 염기 존재 하에서 수행하고, 상기 구조식 (2)의 아민의 염을 사용할 경우에는 동일 몰량의 적당한 염기를 추가로 사용한다. 상기 반응을 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적당한 용매중에서 수행한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
상기 반응도 A의 임의 단계 b에서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화학식(I)의 보호된 화합물을 변성 및(또는) 탈보호 반응시켜 상기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 보호기의 사용 및 제거는 당업계에 잘 공지되어 있고, 구체적으로 그린 (T.(Geene)의 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재되어 있는 것과 같은 적당한 보호기를 이용하는 일련의 방법을 사용하는 히드록시 보호기 및 인돌 NH 보호기의 선택, 사용 및 제거, 및 히드록시 보호기 및 인돌 NH 보호기의 제거가 당업계 숙련가에서 잘 공지되어 있고, 인정되어 있다. 보호기를 제거, 또는 필요에 따라, 일련의 방법으로 보호기를 제거하여 상기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. X 및(또는) Y가 히드록시인 상기 화학식 (I)의 화합물을 당업계에 잘 공지되어 있는 알킬화 또는 아실화에 의해 변성시켜 X 및 Y가 C1-C4알콕시 또는-OC(O)R6인 상기 화학식 (I)의 알킬화 및 아실화된 화합물을 제공한다. 당업계 숙련가에게 인정되어 있는 바와 같이, 변성 및 탈보호 반응의 횟수 및 순서는 상기 화학식 (I)의 목적하는 화합물을 얻기 위해 변형될 수 있다.
상기 구조식 (1)의 인돌 화합물은 당업계에 잘 공지되어 있고, 피셔 (Fischer) 인돌 합성을 비롯한 여러 방법에 의해 제조될 수 있다 (줄리아 (M.Julia) 및 마노우리 (P. Manoury)의 문헌 [Bull.Soc.Chim Fr., 1411 (1965)], 타가라잔(B.S.Thyagarajan) 등의 문헌 [Tet.Lets. 1999-2002 (1974)], 피셔 (E.E.Fischer) 및 칼린 (R.B.Carlin)의 문헌 [JACS, 70, 3421 (1948)], 코치코브스키(A.P.Kozikowski) 등의 문헌 [J.Med.Chem., 36, 2908-2920 (1993)], 로빈슨(B.Robinson)의 문헌 [Chem.Rev., 63, 373 (1963)], 로빈슨의 문헌 [Chem,Rev., 69, 227 (1963)], 레머스 (W.A.Remers) 및 브라운 (R.K.Brown)의 문헌 [Indoles Part 1, Chap 2 pp.227-558, ed. by W.J.Houlihan, Wiley-Interscience, 1972], 1968년 8월 21일에 공개된 셴 (T-Y.Shen)의 영국 특허 제1,124,972호 및 영국 특허 제1,124,973호, 휴게스 (D.L.Hughes)의 문헌 [Org.Preps. and Proc.Int., 25, 609-632 (1993)], 애쉬톤 (P.R.Ashton) 등의 문헌 [Synlett, 919-922 (1992)], 조아 (D.Zhoa) 등의 문헌 [JOC, 56, 3001-3006 (1991)], 및 아이센-콘(R.S.Eichen-Conn) 등의 문헌 [JOC, 55, 2908-2913 (1990)] 참조). 또한, p가 0인 상기 구조식 (1)의 인돌 화합물은 염기성 조건 하에서 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 이동시키기에 적당한 시약 (예를 들어, 이산화탄소, 메틸 클로로포르메이트, 디에틸카르보네이트 또는 에틸 클로로포르메이트)을 사용하여 적당한 1H-인돌을 카르복실화함으로써 얻을 수 있다. 별법으로, p가 0이고, R1이 수소가 아닌 상기 구조식 (1)의 인돌 화합물은 필스마이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 반응에 의해 1-R1-인돌-3-알데히드를 형성시킨 후 대응하는 1-R1-인돌-3-카르복실산으로 산화함으로써 1-R1-인돌로부터 얻을 수 있다.
피셔 인돌 합성에 의해 상기 구조식 (1)의 인돌 화합물을 제조하는 일반적인 합성 방법은 반응도 B에 기재되어 있다. 반응도 B에서, 달리 언급이 없는 한, 모든 치환체는 상기 정의와 같다. 반응도 B에 사용된 출발 물질, 시약, 기술 및 방법은 당업계 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 인정되어 있다.
반응도 B
상기 반응도 B의 단계 a에서, 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진 또는 상기구조식 (3)의 적당한 히드라진의 염을 상기 구조식 (4)의 적당한 카르보닐 화합물과 접촉시켜 상기 구조식 (5)의 히드라존을 제공한다.
상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진 또는 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진의 염은 X 및 R1이 상기 화학식 (I)의 최종 생성물과 같은 화합물, 또는 이 화합물을 탈보호 및(또는) 변성시키고 X 및 R1이 상기 화학식 (I)의 최종 생성물과 같은 화합물중 하나이다. 당업계의 숙련가는 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진 또는 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진의 염을 대응하는 아닐린으로부터 제조된 적당한 디아조늄염을 환원시킴으로써 쉽게 얻을 수 있다. 당업계에 잘 공지되어 있는 바와 같이, R1이 C1-C4알킬, 벤질, 치환된 벤질, 벤조일 또는 치환된 벤조일인 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진 또는 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진의 염은 R1이 수소인 상기 구조식 (3)의 적당하게 보호된 히드라진 상의 알킬화, 벤질화 또는 벤조일화 반응에 의해 제조될 수 있다. 적당한 보호기로는 이민 및 t-BOC 보호기가 있다 (애쉬톤 등의 상기 문헌 참조). 알킬화, 벤질화 또는 벤조일화된 히드라진을 탈보호함으로써 R1이 C1-C4알킬, 벤질, 치환된 벤질, 벤조일 또는 치환된 벤조일인 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진이 제공된다.
상기 구조식 (4)의 적당한 카르보닐 화합물은 R2및 p가 상기 화학식 (I)의 최종 생성물과 같은 화합물, 또는 이 화합물을 탈보호 및(또는) 변성시키고 R2가 상기 화학식 (I)의 최종 생성물과 같은 화합물 중 하나이다.
p가 0인 상기 구조식 (4)의 적당한 카르보닐 화합물은 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 이동시키기에 적당한 시약 (예를 들어, 이산화탄소, 메틸 클로로포르메이트, 디에틸카르보네이트 또는 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 적당한 케톤을 카르복실화함으로써 얻을 수 있다 (코레이 (E.J.Corey) 및 첸 (R.H.K.Chen)의 문헌[JOC, 38, 4086 (1973)], 솔로웨이 (S.B.Soloway) 및 라포게 (F.B.LaForge)의 문헌[JACS, 69, 2677 (1947)], 그린 (N.Greene) 및 라포게의 문헌 [JACS, 70, 2287(1948)] 및 첸 (Y-L.Chen) 및 바텔 (W.F. Barthel)의 문헌 [JACS, 75, 4287 (1953)] 참조). 별법으로, p가 0인 상기 구조식 (4)의 적당한 카르보닐 화합물은 활성화 산 (예를 들어, 산 클로라이드)을 메틸카르복시기 또는 보호된 메틸카르복시기를 이동시키는 시약 (예를 들어, 말론산 에스테르, 말론산 반에스테르, 아세토아세트산 에스테르 또는 아세트산 에스테르)과 반응시킴으로써 산염화물과 같은 적당한 활성화 산으로부터 얻을 수 있다 (Org.Syn., 37, 32-33 (1957)(John Wiley & Sons Inc.), J.Heterocyclic Chem., 24, 453 (1987) 참조).
p가 1인 상기 구조식 (4)의 적당한 카르보닐 화합물은 적당한 알데히드를 시안 이온 촉매 하에 아크릴로니트릴에 첨가한 후, 가수 분해함으로써 얻을 수 있다 (스테터 (H.Stetter) 및 쿨만 (H.Kulhmann)의 문헌 [Org. Reactions, 40, 407-496 (1991)] 참조). 별법으로, p가 1인 상기 구조식 (4)의 적당한 카르보닐 화합물은 숙신산 무수물을 적당한 페닐 또는 적당한 치환된 페닐을 사용하여 잘 공지되어 있는 프리델-크래프트 (Friedel-Crafts) 반응시킴으로써 얻을 수 있다 (코치코브스키 등의 상기 문헌 참조).
예를 들어, 상기 반응도 B의 단계 a에서, 상기 구조식 (4)의 적당한 카르보닐 화합물을 동일 몰량 또는 소과량의 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진 또는 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진의 염과 접촉시킨다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 상기 구조식 (3)의 적당한 히드라진의 염을 사용할 경우, 반응은 동일 몰량의 적당한 염기 (예를 들어, 아세트산나트륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재 하에서 수행된다. 상기 반응은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 범위에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 5분 내지 8 시간을 필요로 한다. 생성물을 직접 사용하거나, 또는 사용하기 전에 단리하거나, 또는 여과, 분쇄, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
상기 반응도 B의 단계 b에서, Z가 수소인 상기 구조식 (5)의 적당한 히드라존을 인돌 형성 반응시킴으로써 상기 구조식 (1)의 인돌 화합물을 제공한다.
예를 들어, 상기 반응도 B의 단계 b에서, Z가 수소인 상기 구조식 (5)의 적당한 히드라존을 인돌 형성 반응시켰다. 이 반응은 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 물, 황산 또는 아세트산과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 열에 의해 수행되거나, 또는 강산 (예를 들어, p-톨루엔 술폰산, 염산, 황산 및 폴리인산 등), 약산 (예를 들어, 아세트산, 포름산 및 피리딘 염산 등), 고체 산 (예를 들어, 제올라이트 촉매 : 제올라이트 Y, 모르덴비석 및 술폰산 수지 등), 또는 루이스산 (예를 들어, 염화아연, 삼염화인 및 사불화붕소 등)과 같은 적당한 촉매 존재하에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 범위에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 30 분 내지 48 시간을 필요로 한다. 생성물을 여과, 분쇄, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
별법으로, 상기 반응도 B의 단계 b에서, Z가 보호기 (예를 들어, C1-C4알킬 또는 벤질)인 상기 구조식 (5)의 적당한 히드라존을 반응도 B의 단계 b에서와 같이 인돌형성 반응시킴으로써 Z가 보호기 (예를 들어, C1-C4알킬 또는 벤질)인 상기 구조식(6)의 인돌 화합물을 제공한다. Z가 보호기이고 R1이 수소인 상기 구조식 (6)의 적당한 인돌 화합물은 변성 반응에 의해 R1(예를 들어, C1-C4, 벤질, 치환된 벤질, 벤조일 및 치환된 벤조일)을 도입하는 다른 경로를 위한 출발 물질로서 유용하다.
상기 반응도 B의 임의 단계 c에서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 당업계에 잘 공지되어 있는 방법을 이용하여 에스테르화함으로써 Z가 보호기 (예를 들어, C1-C4알킬 또는 벤질)인 상기 구조식 (6)의 인돌 화합물을 제공한다.
상기 반응도 B의 임의 단계 d에서는, R1이 수소, C1-C4알킬, 벤질, 치환된 벤질, 벤조일 및 치환된 벤조일이고, Z가 C1-C4알킬 또는 벤질과 같은 보호기인 상기 구조식 (6)의 인돌 화합물을 탈보호시킨다. 그린 (T.Greene)의 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재되어 있는 것과 같이 적당한 보호기를 이용하는 에스테르 가수 분해와 같은 탈보호 반응은 당업계에 잘 공지되어 있고, 인정되어 있다. 임의로, R1이 수소이고, Z가 보호기 (예를 들어, C1-C4알킬또는 벤질)인 상기 구조식 (6)의 인돌 화합물을 변성시킴으로써 R1이 C1-C4알킬, 벤질, 치환된 벤질, 벤조일 및 치환된 벤조일이고, Z가 보호기인 상기 구조식 (6)의 인돌 화합물을 제공한다. 당업계에 잘 공지되어 있는 것과 같이, 알킬화, 벤질화 또는 아실화와 같은 변성 반응에 의해 Z가 보호기이고, R1이 C1-C4, 벤질, 치환된 벤질, 벤조일 또는 치환된 벤조일인 상기 구조식 (6)의 인돌 화합물을 제공한다. 그린 (T.Greene)의 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재되어 있는 것과 같이, 탈보호 반응에 의해 보호기 Z를 제거함으로써 R1이 C1-C4, 벤질, 치환된 벤질, 벤조일 또는 치환된 벤조일인 상기 구조식 (1)의 인돌 화합물을 제공한다.
당업계의 숙련가에게 인정되어 있는 것과 같이, 변성 및 탈보호 반응의 횟수 및 순서는 상기 화학식 (I)의 목적하는 화합물을 얻기 위해서 변형될 수 있다.
상기 구조식 (2)의 아민을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법은 반응도 C에 기재되어 있다. 반응도 C에서, 달리 언급이 없는 한, 또든 치환체는 상기 정의와 같다.
반응도 C에서 사용되는 출발 물질, 시약, 기술 및 방법은 당업계의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 인정되어 있다.
반응도 C
상기 반응도 C의 단계 a에서, 상기 구조식 (10)의 적당한 ω-아미노산을 t-BOC 형성반응시킴으로써 상기 구조식 (11)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산을 제공한다. 상기 구조식 (10)의 적당한 ω-아미노산은 n이 상기 화학식 (I)의 최종 생성물과 같은 화합물 중 하나이다.
예를 들어, 상기 구조식 (10)의 적당한 ω-아미노산을 t-BOC기를 이동시키는 시약(예를 들어, 디-t-부틸 디카르보네이트 또는 2-(t-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴)과 접촉시킨다. 이 반응은 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다.
상기 반응은 4-디메틸아미노피리딘과 같은 적당한 촉매 존재 하에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 반응은 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 30 분 내지 24 시간을 필요로 한다. 생성물을 여과, 분쇄, 증발, 추출, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
상기 반응도 C의 단계 b에서, 상기 구조식 (11)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산을 적당한 아민 또는 적당한 아민의 염을 사용하여 아미드화 반응시킴으로써 상기 구조식(12)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산 아미드를 제공한다. 상기 적당한 아민 (HNR4R5)은 R4및 R5가 상기 화학식 (I)의 최종 생성물과 같은 아민 중 하나이다.
아미드화 반응은 상기 구조식 (11)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산을 통해 진행되거나, 또는 상기 구조식 (11)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산의 산 관능기를 먼저 활성화 중간체 (예를 들어, 무수물, 치환된 인산 (예를 들어, 디알킬 인산, 디페닐 인산 및 할로인산)의 혼합 무수물, 지방족 카르복실산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등)의 혼합 무수물, 방향족 카르복실산 (벤조산 등)의 혼합 무수물, 활성화 에스테르 (예를 들어, 페놀 에스테르, p-니트로페놀 에스테르, 2,4-디니트로페놀 에스테르, 펜타플루오로페놀 에스테르, 펜타클로로페놀 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르 및 1-히드록시-1H-벤즈트리아졸 에스테르 등), 활성화 아미드 (예를 들어, 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸)), 또는 커플링제 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) 존재 하에서 형성된 중간체로 전환시킬 수 있다. 활성화 중간체를 제조하여 직접 사용하거나, 또는 적당한 아민 (HNR4R5)을 첨가하기 전에 활성화 중간체를 제조하여 단리할 수 있다.
별법으로, 적당한 아민 (HNR4R5)을 첨가하기 전에 활성화 중간체를 제조, 단리 및 정제할 수 있다. 활성화 중간체의 사용 및 형성은 당업계에 잘 공지되어 있고, 인정되어 있다.
예를 들어, 상기 구조식 (11)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산을 소과량의 커플링제 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) 존재 하에서 소과량의 적당한 아민 (HNR4R5) 또는 적당한 아민의 염, 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물과 접촉시킨다. 이 반응을 디이소프로필에틸 아민과 같은 적당한 염기 존재 하에서 수행하거나, 또는 상기 아민의 염을 사용할 경우에는 동일 몰량의 적당한 염기를 추가로 가한다. 상기 반응은 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
별법으로, 예를 들어 상기 구조식 (11)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산을 적당한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서 1.2 내지 1.7 당량의 적당한 염기 (예를 들어, N-메틸모르폴린)와 접촉시킨다. 1.2 내지 1.7 당량의 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가하기 전에 상기 반응 혼합물을 -50 ℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 -20 ℃의 온도까지 냉각시킨다. 상기 반응을 활성화 중간체인 혼합 무수물이 형성되도록 30 분 내지 3 시간 동안 교반한다. -50 ℃ 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서, 적당한 아민 (HNR4R5)을 가하고, 상기 아민의 염을 사용할 경우에는 동일 몰량의 적당한 염기를 사용한다. 아민의 첨가가 완결된 후, 상기 반응을 실온까지 가온한다. 상기 반응은 2 내지 48 시간을 필요로 한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
상기 반응도 C의 단계 c에서, 상기 구조식 (12)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산 아미드를 탈보호시킴으로써 R3이 수소인 상기 구조식 (2)의 아민 또는 R3이 수소인 상기 구조식 (2)의 아민의 염을 제공한다.
예를 들어, 상기 구조식 (12)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산 아미드를 트리플루오로아세트산, 염산, 수소화브롬산 또는 황산과 같은 적당한 프로톤산과 접촉시킨다. 이 반응은 디옥산, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 물과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 30 분 내지 24 시간을 필요로 한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 생성물을 용액으로 단리한 후 직접 사용하거나, 또는 더 정제할 수 있다.
상기 반응도 C의 임의 단계 d에서, 상기 구조식 (11)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산을 알킬화함으로써 상기 구조식 (13)의 t-BOC 보호된 N-알킬-ω-아미노산을 제공한다.
예를 들어, 상기 구조식 (11)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산을 소과량의 적당한 알킬화제와 접촉시킨다. 적당한 알킬화제는 C1-C4알킬기를 이동시키는 알킬화제 중 하나이고, 예를 들면 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 에틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 프로필 요오다이드, 프로필 토실레이트, 부틸 요오다이드 또는 부틸 트리플루오로메탄 술포네이트가 있다. 이 반응은 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 소듐 에톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 2.0 내지 4.0 몰 당량 존재 하에서 수행된다. 상기 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 30 분 내지 24 시간을 필요로 한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
상기 반응도 C의 단계 b에서, 상기 구조식 (13)의 t-BOC 보호된 N-알킬-ω-아미노산을 상기와 같이 적당한 아민 (HNR4R5)을 사용하여 아미드화 반응시킴으로써 상기 구조식 (14)의 t-BOC 보호된 N-알킬-ω-아미노산 아미드를 제공한다.
별법으로, 상기 반응도 C의 임의 단계 e에서, 상기 구조식 (12)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산 아미드를 알킬화함으로써 상기 구조식 (14)의 t-BOC 보호된 N-알킬-ω-아미노산 아미드를 제공한다.
예를 들어, 상기 구조식 (12)의 t-BOC 보호된 ω-아미노산 아미드를 소과량의 적당한 알킬화제와 접촉시킨다. 적당한 알킬화제는 C1-C4알킬기를 이동시키는 알킬화제 중 하나이고, 예를 들면 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 에틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 프로필 요오다이드, 프로필 토실레이트, 부틸 요오다이드 또는 부틸 트리플루오로메탄 술포네이트가 있다. 이 반응은 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 소듐 에톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 1.0 내지 2.0 몰 당량 존재 하에서 수행된다. 상기 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 30 분 내지 24 시간을 필요로 한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
상기 반응도 C의 단계 c에서, 상기 구조식 (14)의 t-BOC 보호된 N-알킬-ω-아미노산 아미드를 상기와 같이 탈보호시킴으로써 R3이 C1-C4알킬인 상기 구조식 (2)의 아민 또는 R3이 C1-C4알킬인 상기 구조식 (2)의 아민의 염을 제공한다.
별법으로, 상기 반응도 C의 임의 단계 f에서, R3이 수소인 상기 구조식 (2)의 아민 또는 R3이 수소인 상기 구조식 (2)의 아민의 염을 환원성 아미드화함으로써 R3이 C1-C4알킬인 상기 구조식 (2)의 아민 또는 R3이 C1-C4알킬인 상기 구조식 (2)의 아민의 염을 제공한다.
예를 들어, R3이 수소인 상기 구조식 (2)의 아민 또는 상기 구조식 (2)의 아민의 염을 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드 또는 부티르알데히드와 같은 적당한 알데히드와 접촉시킨다. 이 반응은 과량의 시아노붕수소화나트륨 존재 하에서 수행된다 (보취 (R.F.Borch) 등의 문헌 [JACS, 93, 2891-2904 (1971)] 참조). 상기 반응은 에탄올, 메탄올 또는 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 반응 진행 동안 진한 염산 수용액을 가하여 상기 반응 혼합물의 pH를 6 내지 8로 유지한다. 통상적으로, 반응은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 범위에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 15 분 내지 24 시간을 필요로 한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 반응도 A, B 및 C에서 기재한 것과 같은 전형적인 합성방법을 제공한다. 이들 제조예 및 실시예는 단지 예시를 위한 것이고, 어느 면에서도 본 발명의 범위를 제한할 의도는 없다. 하기 제조예 및 실시예에 사용된 하기 용어의 의미는 다음과 같다 : "g"는 그램을 나타내고, "mg"은 밀리그램을 나타내고, "mmol"은 밀리몰을 나타내고, "㎖"는 밀리리터를 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 나타내고, "mp"는 융점을 나타내고, "dec"는 분해를 나타낸다.
제조예 1
a) 1-[5-메톡시-1-벤조일-일-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 클로라이드
1-[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 1.0 g (3.0 mmol) 및 티오닐클로라이드 1.5 ml (6.0 mmol)을 톨루엔 10 ml 중에서 혼합하였다. 1 시간 동안 70℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 질소 기류 하에서 증발시켜 잔분으로서 표제 화합물을 얻었으며, 이것은 추가 정제 없이 사용된다.
b) [5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 클로라이드
[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산을 사용하여 제조예 1a와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 2
a) N-벤조일-N-(4-메톡시페닐)-히드라진 염산염
(4-메톡시페닐)-히드라진 염산염 10 g (57 mmol) 및 1 M 수산화나트륨 용액50 ml를 혼합하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 톨루엔 50 ml와 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 아세트알데히드 3.5 ml (63 mmol)을 톨루엔 10 ml 중의 용액으로서 적가하였다. 적가가 완료되었을 때, 주위 온도로 가온시켰다. 주위 온도에서 1 시간 후, 질소 기류 하에서 증발시켜 N-(4-메톡시페닐)-N'-에틸리덴 히드라진을 얻었다.
N-(4-메톡시페닐)-N'-에틸리덴 히드라진 6.0 g (43 mmol), 벤조일 클로라이드 5.2 ml (44 mmol), 피리딘 3.7 ml (46 mmol) 및 디에틸 에테르 25 ml를 혼합하였다. 24 시간 후, 디에틸 에테르 100 ml를 첨가하고, 고체를 여과하여 제거하고, 진공중에서 건조시켜 N-벤조일-N-(4-메톡시페닐)-N'-에틸리덴 히드라진을 고체로 얻었다.
상기에서 얻은 N-벤조일-N-(4-메톡시페닐)-N'-에틸리덴 히드라진, 디에틸 에테르 10 ml 및 에탄올 10 ml를 혼합하였다. 용액이 포화될 때까지 염산 기체를 첨가하였다. 20 분 후, 디에틸 에테르 100 ml를 첨가하자 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 제거하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) N-벤조일-N-페닐-히드라진 염산염
페닐히드라진 염산염을 사용하여 제조예 2a와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
c) N-(4-클로로벤조일)-N-(4-메톡시페닐)-히드라진 염산염
4-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 제조예 2a와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 3
레불린산 메틸 에스테르
레불린산 6.0 g 및 앰버리스트 (Amberlyst) 15를 메탄올 75 ml 중에서 혼합시켰다. 24 시간 후, 수지를 여과로 제거하고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
8-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 클로라이드 3.0 mmol, 톨루엔 100 ml 중의 8-아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드 3.0 mmol, 및 디이소프로필에틸아민 1.0 ml (6.0 mmol)을 혼합하였다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카겔 상에서 25% 아세톤/디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3
8-[[5-메톡시-1-메틸-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-메틸-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 0.2 g (0.64 mmol), 8-아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드 염산염 0.64 mmol, N-메틸모르폴린 0.38 ml (3.0 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염 0.12 g (0.64 mmol) 및 4-히드록시벤즈트리아졸 수화물 0.01g을 디클로로메탄 20 ml 중에서 혼합하였다. 18 시간후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴으로써 크로마토그래피시켰다.
실시예 4
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산을 사용하여실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5
8-[[5-메톡시-1-메틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
1-[5-메톡시-1-메틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸아미드
1-[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 및 6-아미노 헥산산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9
12-[[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노] 도데칸산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 12-아미노 도데칸산 부틸 메틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10
8-[[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸-N-부틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 8-N-부틸아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
6-[[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 6-아미노 헥산산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12
1-[[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]아세트산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 1-아미노 아세트산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
8-[[5-메틸-1-[(4-메틸)벤질]-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세틸-N-메틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메틸-1-[(4-메틸)벤질]-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 및 8-N-메틸아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
실시예 14
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 부틸 옥틸아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 8-아미노 옥탄산 부틸 옥틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 메틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 8-아미노 옥탄산 메틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 디메틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 8-아미노 옥탄산 디메틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17
8-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 메틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 8-아미노 옥탄산 메틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18
8-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸아미노]옥탄산 디부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 8-아미노 옥탄산 디부틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19
5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 단계 a :
5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 20
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 단계 a :
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 21
5-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 단계 a :
5-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 22
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 단계 a :
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 23
1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 24
1-벤조일-2-[4-(메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-벤조일-2-[4-(메톡시)페닐-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25
5-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [6-(부틸-메틸-카르바모일)-헥실] 아미드
반응도 A의 단계 a :
5-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 및 6-아미노헥산산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-헥실] 아미드
반응도 A의 단계 a :
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 및 6-아미노헥산산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 27
8-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 0.4 g (0.75 mmol) 및 디클로로메탄 9 ml를 혼합하였다. -10 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중의 1 M 삼브롬화붕소 용액 1 ml (1 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 주위 온도로 가온시켰다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 상에서 25% 아세톤/클로로포름으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)-페닐]-1H-인돌-3일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-메틸-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 0.31 g (0.61 mmol) 및 디클로로메탄 10 ml를 혼합하였다. -10 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중의 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.44 ml (2.44 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 주위 온도로 가온시켰다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 상에서 25% 아세톤/클로로포름으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 30
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3일]-아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 31
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3일]-아세틸아미노]옥탄산 부틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 부틸 아미드를 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 32
5-히드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 33
5-히드록시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 34
8-[[5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 3.0 mmol, 수산화나트륨 4.0 mmol 및 에탄올/물 20 ml/5 ml를 혼합하였다. 가열하여 환류시켰다. 10 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35
2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드를 사용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 36
2-[4-(메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
1-벤조일-2-[4-(메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸-메틸-카르바모일)-옥틸] 아미드를 사용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 변성 단계 b :
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 0.462 g (0.79 mmol) 및 무수 아세트산 2.20 g (1.74 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 1.97 mmol 및 디클로로메탄 10 ml를 혼합하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔상에서 25% 아세톤/클로로포름으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 잔분을 얻었다. 잔분을 디에틸 에테르로 처리하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 60 - 70 ℃.
실시예 38
1-[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 단계 a 및 단계 b :
아세트산 130 ml 중에서 N-벤조일-N-(4-메톡시페닐)-히드라진 염산염 3.0 g (11 mmol), 아세트산나트륨 11 mmol 및 레불린산 1.3 g (11 mmol)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 3 시간 후, 주위 온도로 냉각시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로 얻었다.
실시예 39
1-[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 단계 a 및 단계 b :
N-(4-클로로벤조일)-N-(4-메톡시페닐)-히드라진 염산염을 사용하여 실시예 38과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 40
1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산
반응도 B의 단계 a 및 단계 b :
N-벤조일-N-페닐-히드라진 염산염을 사용하여 실시예 38과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 41
1-[5-메톡시-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 단계 a, 단계 b 및 임의 단계 c :
메탄올 100 ml 중에서 N-(4-메톡시페닐)-히드라진 염산염 12.22 g (70 mmol), 아세트산나트륨 5.74 g (70 mmol) 및 p-메톡시벤조일프로피온산 19 g (90 mmol)을 혼합하였다. 3 시간 후, 0℃로 냉각시키고, 염화수소 기체로 포화시켰다. 4 시간 동안 가열하여 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 42
1-벤조일-2-[4-(메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카르복실산
반응도 B의 단계 a 및 단계 b :
N-벤조일-N-페닐-히드라진 염산염을 사용하여 실시예 41과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 43
1-[5-메틸-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 단계 a, 단계 b 및 임의 단계 c :
N-p-톨릴-히드라진 염산염을 사용하여 실시예 41과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44
1-[5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 단계 a, 단계 b 및 임의 단계 c :
메탄올 10 ml 중에서 N-(4-메톡시페닐)-히드라진 염산염 5.36 g (30.7 mmol) 및 레불린산 메틸 에스테르 4.3 g (30.7 mmol)을 혼합시켰다. 24 시간 후, 디옥산 중의 4 M 염산 7.7 ml (31 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 가열하여 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45
1-[5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 단계 a, 단계 b 및 임의 단계 c :
N-(p-클로로페닐)히드라진 염산염을 사용하여 실시예 41과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 46
5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 단계 c :
5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 (Aldrich Chemical Co.) 100 mmol 및 메탄올 200 ml를 혼합하였다. 황산 1 ml를 첨가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서건조시키고, 여과시키고, 진공 증에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 47
5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 단계 c :
5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 (Aldrich Chemical Co.)를 사용하여 실시예 46과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 48
1-[5-메톡시-1-메틸-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
1-[5-메톡시-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르 2.0 g (6.2 mmol) 및 디메틸포름아미드 20 ml를 혼합하였다. -10 ℃로 냉각시킨 후, 오일 중의 60% 수소화나트륨 0.27 g (6.7 mmol)을 첨가하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 메틸 요오다이드 0.8 ml (12.5 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도로 가온시켰다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 용액사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔 상에서 33% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 49
1-[5-메톡시-1-메틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
1-[5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50
5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 51
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52
1-[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
1-[5-메톡시-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르 및벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 53
1-[5-메톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
1-[5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르 및 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 54
5-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d
5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 55
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 56
1-[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
1-[5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르 및 에틸 브로마이드를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 57
1-[5-메틸-1-[(4-메틸)-벤질]-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
1-[5-메틸-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르 및 4-메틸벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 58
1-[5-메톡시-1-메틸-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
테트라히드로푸란 20 ml 중에서 1-[5-메톡시-1-메틸-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르 1.9 g (5.8 mmol), 및 물 중의 1M 수산화리튬 10 ml(10 mmol)를 혼합하였다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 1M 염산 용액 20 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 59
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 58과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 60
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 58과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 61
5-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
5-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 58과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 62
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
5-메톡시-1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 63
1-[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
1-[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 64
1-[5-메톡시-1-메틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
1-[5-메톡시-1-메틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 65
1-[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
1-[5-클로로-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66
1-[5-메틸-1-[(4-메틸)벤질]-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
[5-메틸-1-[(4-메틸)벤질]-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산
반응도 C의 단계 a :
테트라히드로푸란 100 ml 중에서 8-아미노 옥탄산 5.9 g (34 mmol), 트리에틸아민 5.0 ml (30 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 7.5 g (34 mmol)을 혼합하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M 염산 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 68
12-(t-부톡시카르보닐)아미노 도데칸산
반응도 C의 단계 a :
12-아미노 도데칸산을 사용하여 실시예 67과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 69
6-(t-부톡시카르보닐)아미노 헥산산
반응도 C의 단계 a :
6-아미노 헥산산을 사용하여 실시예 67과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 70
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 C의 단계 b
디클로로메탄 20 ml 중에서 8-(t-부톡시카르보닐)-아미노 옥탄산 1.28 g (5mmol), N-메틸모르폴린 1.2 ml (10 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염 0.95 g (5.0 mmol), 메틸 부틸 아민 염산염 5.0 mmol 및 4-히드록시벤즈트리아졸 수화물 0.05 g을 혼합하였다. 4 시간 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 71
8-{t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 부틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
부틸아민을 사용하여 실시예 70과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 72
6-(t-부톡시카르보닐)아미노 헥산산 메틸 부틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
6-(t-부톡시카르보닐)아미노 헥산산을 사용하여 실시예 70과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 73
8-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
8-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노 옥탄산을 사용하여 실시예 70과 유사한방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 74
12-(t-부톡시카르보닐)아미노 도데칸산 부틸-메틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
12-(t-부톡시카르보닐)아미노 도데칸산을 사용하여 실시예 70과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 75
1-(t-부톡시카르보닐)아미노 아세트산 부틸 메틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
1-(t-부톡시카르보닐)아미노 아세트산, (t-부톡시카르보닐글리신)을 사용하여 실시예 70과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 76
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 부틸 옥틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
부틸 옥틸 아민을 사용하여 실시예 70과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 77
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 메틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
메틸 아민을 사용하여 실시예 70과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 78
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 디메틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
디메틸 아민을 사용하여 실시예 70과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 79
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 디부틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
디부틸 아민을 사용하여 실시예 70과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 80
8-아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 C의 단계 c :
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드, 및 디옥산 중의 4M 염산 10 ml를 혼합시켰다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 톨루엔과 1M 수산화나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 수층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 표제 화합물을 톨루엔 용액으로서 얻고, 진공 증에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 81
8-아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드, 및 디옥산 중의 4M 염산 10 ml를 혼합시켰다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 디에틸 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 고체를 여과하여 모으고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 82
8-아미노 옥탄산 부틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 부틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 83
12-아미노 도데칸산 부틸 메틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
12-(t-부톡시카르로닐)아미노 도데칸산 부틸 메틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 84
1-아미노 아세트산 부틸 메틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
1-(t-부톡시카르보닐)아미노 아세트산 부틸 메틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85
6-아미노 헥산산 부틸 메틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
6-(t-부톡시카르보닐)아미노 헥산산 부틸 메틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 86
8-N-메틸아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
8-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 87
8-아미노 옥탄산 부틸 옥틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 b:
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 부틸 옥틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 88
8-아미노 옥탄산 메틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 b :
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 메틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 89
8-아미노 옥탄산 디메틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 b :
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 디메틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 90
8-아미노 옥탄산 디부틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 b :
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 디부틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 91
8-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노 옥탄산
반응도 C의 임의 단계 d :
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 100 mmol 및 수소화나트륨 220 mmol을 테트라히드로푸란 250 ml 중에서 혼합하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 메틸 요오다이드 13.64 ml를 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, pH를 4로 조정하고, 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 92
8-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-옥탄산 부틸 메틸 아미드
반응도 C의 임의 단계 e :
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 부틸 메틸 아미드 10 mmol 및 수소화나트륨 11 mmol을 테트라히드로푸란 25 ml 중에서 혼합하였다 기체 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 에틸 요오다이드 11 mmol을 첨가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, pH를 4로 조정하고, 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 93
8-N-부틸아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 C의 임의 단계 f :
8-아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드 5 mmol을 메탄올 50 ml 중에서 혼합시키고, 부티르알데히드 5 mmol, 시아노붕수소화나트륨 5 mmol, 및 에탄올 중의 1% 브로모크레졸 그린 1 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH를 메탄올 중의 1N 염산을 사용하여 지시약의 변화가 더이상 나타나지 않을 때까지 유지시켰다. 진공 중에서 증발시키고, 잔분을 1N 수산화나트륨 50 ml와 에틸 아세테이트 100 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 104
에틸 [1-벤질-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
오일 중의 60% 수소화나트륨 1.08 g (27.1 mmol) 및 디메틸포름아미드 50 ml를 혼합하였다. 디메틸포름아미드 20 ml 중의 에틸 인돌-3-일 아세트산 5 g (24.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 벤질 브로마이드 5.85 ml (49.2 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도로 가온시켰다. 48 시간후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔 상에서 10% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 105
[1-벤질-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
에틸 [1-벤질-인돌-3-일]-아세테이트 3.78 g (13.5 mmol) 및 수산화리튬 0.91 g(21.6 mmol)을 물 5.5 ml 및 테트라히드로푸란 20 ml 중에서 혼합시켰다. 60 시간후, 반응 혼합물을 1M 염산 용액 20 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 106
8-[1-벤질-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[1-벤질-1H-인돌-3-일]아세트산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 107
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 디에틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
디에틸아민을 사용하여 실시예 70과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 108
8-아미노 옥탄산 디에틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
B-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 디에틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 109
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노-옥탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
8-아미노 옥탄산 디에틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 110
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 111
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 피롤리딘 아미드
반응도 C의 단계 b :
피롤리딘을 사용하여 실시예 70과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 112
8-아미노 옥탄산 피롤리딘 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 피롤리딘 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 113
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 피롤리딘 아미드
반응도 A의 단계 a :
8-아미노 옥탄산 피롤리딘 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 114
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 피롤리딘 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 피롤리딘 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 115
t-부틸 [5-메톡시-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 단계 c :
5-메톡시-2-메틸-인돌-3-일 아세트산 5.0 g 및 톨루엔 50 ml를 혼합하였다. 65℃로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈 16.4 ml (64.8 mmol)을 적가하였다. 80℃로 가열하였다. 2 시간 후, 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔 상에서 1.4/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 116
t-부틸 [5-메톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
오일 중의 60% 수소화나트륨 용액 0.66 g (13.1 mmol) 및 디메틸포름아미드 50 ml를 혼합하였다. 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각시켰다. t-부틸 [5-메톡시-2-메틸-인돌-3-일-아세테이트 3 g (10.9 mmol)을 첨가하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 4-메톡시벤조일 클로라이드 2.23 g (13 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도로 가온시켰다. 18 시간 후, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔 상에서 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 117
[5-메톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
t-부틸 [5-메톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트 1 g 및 트리플루오로아세트산 8 ml를 혼합하였다. 1 시간 후, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분에 톨루엔을 첨가하고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻엇다.
실시예 118
8-[[5-메톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[5-메톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-인돌-3-일]아세트산을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 119
8-[[5-히드록시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 120
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산
반응도 C의 단계 a :
7-아미노 헵탄산을 사용하여 실시예 67과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 121
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산을 사용하여 실시예 70과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 122
7-아미노 헵탄산 메틸 부틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 123
t-부틸 [5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 116과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 124
[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
t-부틸 [5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트를 사용하여 실시예 117과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 125
7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노 헵탄산 메틸 부틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 126
7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 127
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산 메틸 페닐 아미드
반응도 C의 단계 b :
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산 및 N-메틸아닐린을 사용하여 실시예 70과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 128
7-아미노 헵탄산 메틸 페닐 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산 메틸 페닐 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 129
7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노 헵탄산 메틸 페닐 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 130
7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 페닐 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 페닐 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 131
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산 디에틸 아미드
반응도 C의 단계 b :
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산 및 디에틸아민을 사용하여 실시예 70과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 132
7-아미노 헵탄산 디에틸 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
7-(t-부톡시카르보닐)아미노 헵탄산 디에틸 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 133
7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노 헵탄산 디에틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 134
7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 135
t-부틸 [5-플루오로-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 단계 c :
[5-플루오로-인돌-3-일]아세트산을 사용하여 실시예 115와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 136
t-부틸 [5-플루오로-1-벤조일-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
t-부틸 [5-플루오로-인돌-3-일]-아세테이트 및 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 116과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 137
[5-플루오로-1-벤조일-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
t-부틸 [5-플루오로-1-벤조일-인돌-3-일]-아세테이트를 사용하여 실시예 117과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 138
7-[[5-플루오로-1-벤조일-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[5-플루오로-1-벤조일-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노 헵탄산 디에틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 139
t-부틸 [5-메톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
히드로신나모일 클로라이드를 사용하여 실시예 116과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 140
[5-메톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
t-부틸 [5-메톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트를 사용하여 실시예 117과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 141
8-[[5-메톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[5-메톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-인돌-3-일]아세트산 및 8-아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 142
8-[[5-히드록시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 143
메틸 [5-메톡시-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 단계 c :
5-메톡시-2-메틸-인돌-3-일 아세트산 5.34 g, 메탄올 44 ml 및 12 M 염산 2.0 ml를 혼합하였다. 가열하여 환류시켰다. 2.75 시간 후, 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 144
메틸 [5-메톡시-1-(3-페닐프로필)-2-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
메틸 [5-메톡시-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트 및 3-페닐프로필 브로마이드를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 145
[5-메톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
메틸 [5-메톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트를 사용하여 실시예 105와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 146
7-[[5-메톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[5-메톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노 헵탄산 메틸 부틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 147
7-[[5-히드록시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
7-[[5-메톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 148
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 모르폴린 아미드
반응도 C의 단계 b:
모르폴린을 사용하여 실시예 70과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 149
8-아미노 옥탄산 모르폴린 아미드 염산염
반응도 C의 단계 c :
8-(t-부톡시카르보닐)아미노 옥탄산 모르폴린 아미드를 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 150
8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 모르폴리 아미드
반응도 A의 단계 a :
8-아미노 옥탄산 모르폴린 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 151
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 모르폴린 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-2-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 모르폴린 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 152
7-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노 헵탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 153
7-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
7-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 154
6-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-인돌-3-일]아세트산 및 6-아미노 헥산산 메틸 부틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 155
6-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
6-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 156
메틸 [5-메톡시-2-(4-플루오로페닐)-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 단계 a, 단계 b, 및 임의 단계 c :
p-플루오로벤조일-프로피온산을 사용하여 실시예 41과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 157
메틸 [5-메톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
메틸 [5-메톡시-2-(4-플루오로페닐)-인돌-3-일]-아세테이트 및 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 158
[5-메톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d :
메틸 [5-메톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-인돌-3-일]-아세테이트를 사용하여 실시예 105와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 159
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
[5-메톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-인돌-3-일]아세트산 및 8-아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 160
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b :
8-[[5-메톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 161
7-[[5-아세톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b :
7-[[5-히드록시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드 0.22 g (0.52 mmol) 및 무수 아세트산 0.12 ml (0.11 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.174 g을 디클로로메탄 2.5 ml 중에서 혼합시켰다. 18 시간 후, 메탄올 0.5 ml를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 1M 염산 수용액으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 162
6-[[5-메톡시-1-벤질-2-(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a :
1-[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]아세트산 및 6-아미노 헥산산 메틸 부틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 163
6-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 탈보호 단계 b :
6-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 164
6-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 변성 단계 b :
6-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노] 헥산산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 37과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 165
t-부틸 [5-메톡시-1-(카르복실산 4-메톡시페닐아미드)-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d :
t-부틸 [5-메톡시-인돌-3-일]-아세테이트 1.0 g (3.6 mmol) 및 테트라히드로푸란 50 ml를 혼합하였다. 드라이아이스-아세톤 함유 조에서 냉각시켰다. 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 1.60 ml (3.99 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후, 드라이아이스-아세톤 함유 조에서 다시 냉각시켰다. 4-메톡시페닐 이소시아네이트 0.53 ml (3.99 mmol)을 첨가하였다. 다시 주위 온도로 가온시켰다. 1시간후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물로 추출한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 잔분을 얻었다. 잔분을 실리카 겔 상에서 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 166
[5-메톡시-1-(카르복실산 4-메톡시페닐 아미드)-인돌-3-일 아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d:
t-부틸 [5-메톡시-1-(카르복실산 4-메톡시페닐 아미드)-인돌-3-일]-아세테이트를 사용하여 실시예 117과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 167
7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 4-메톡시페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 단계 a:
5-메톡시-1-(카르복실산 4-메톡시페닐아미드)-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노 헵탄산 디에틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 168
7-[[5-히드록시-1-(카르복실산 4-히드록시페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b:
7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 4-메톡시페닐아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드를 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 169
t-부틸 [5-메톡시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d:
4-클로로페닐 이소시아네이트를 사용하여 실시예 165와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 170
[5-메톡시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d:
t-부틸 [5-메톡시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-인돌-3-일]-아세테이트를 사용하여 실시예 117과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 171
7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 단계 a:
[5-메톡시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노헵탄산 디에틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 172
7-[[5-히드록시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b:
7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 4-클로로페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 173
t-부틸 [5-메톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d:
부틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 165와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 174
[5-메톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d:
t-부틸 [5-메톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-인돌-3-일]-아세테이트를 사용하여 실시예 117과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 175
7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 단계 a:
[5-메톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노 헵탄산 디에틸-아미노 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 176
7-[[5-히드록시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 임의 단계 b:
7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 177
t-부틸 [5-메톡시-1-(4-부틸 벤조일)-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트
반응도 B의 임의 변성 단계 d:
4-부틸 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 116과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 178
[5-메톡시-1-(4-부틸 벤조일)-2-메틸-인돌-3-일]아세트산
반응도 B의 임의 탈보호 단계 d:
t-부틸 [5-메톡시-1-(4-부틸 벤조일)-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트를 사용하여 실시예 117과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 179
7-[[5-메톡시-1-(4-부틸 벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 단계 a:
[5-메톡시-1-(4-부틸 벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 및 7-아미노 헵탄산 디에틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 180
7-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b:
7-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 181
8-[[5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 단계 a:
[5-메톡시-2-메틸-인돌-3-일]아세트산 및 8-아미노 옥탄산 메틸 부틸 아미드 염산염을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 182
8-[[5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드
반응도 A의 임의 탈보호 단계 b:
8-[[5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드를 사용하여 실시예 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
또한, 본 발명은 신생물, 특히 통제되지 않는 에스트로겐 수용체 발현을 나타내는 신생물의 발병을 억제하는 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은에스트로겐 수용체 발현을 억제할 필요가 있는 환자에게 상기 제공된 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 에스트로겐 수용체 발현을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시 태양에서, 본 발명은 신생물 질환 상태로 고통받는 환자에게 상기 제공된 화학식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 신생물 억제량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "신생물 질환 상태"라는 용어는 신속하게 증식하는 세포 성장 또는 신생물로 특징지워지는 비정상적 상태 또는 질환을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 치료가 특히 유용한 신생물 질환 상태로는 급성 임파아구성, 만성 임파구성, 급성 골수아구성 및 만성 골수구성 백혈병과 같은 (그러나, 이들로 제한되지는 않음) 백혈병 ; 자궁 경관, 유방, 전립선, 식도, 위, 소장, 결장, 경, 난소 및 폐의 암 및 선암과 같은 (그러나, 이들로 제한되지는 않음) 암 및 선암 ; 골종, 골육종, 리포마, 지질육종, 혈액종 및 혈액육종과 같은 (그러나, 이들로 제한되지는 않음) 육종 ; 무색소성 및 색소성을 포함하는 흑색종 ; 및 암육종, 림프 조직형, 망상 여포성, 세포 육종 및 호드킨스 (Hodgkins) 병과 같은 (그러나, 이들로 제한되지는 않음) 혼합형 신생물이 있다. 상기 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 치료가 특히 바람직한 신생물 질환 상태는 에스트로겐 의존성인 신생물 질환 상태이고, 예를 들면 유방, 난소, 자궁 및 자궁 경관의 신생물이 있다.
본 명세서에 사용된 상기 제공된 화학식 (I)의 화합물의 "치료적으로 유효한 신생물 억제량"이라는 용어는 환자에게 일용량 또는 다용량 투여시 신생물의 성장을 조절하거나, 또는 이와 같은 치료가 없을 경우 예상되는 수명 이상으로 환자의 수명을 연장시키는데 유효한 양을 의미한다. 본 명세서에 사용된 신생물의 "성장 조절"이라는 용어는 신생물의 성장 및 전이를 늦추거나, 차단하거나, 억제하거나 또는 중단시키는 것을 의미하고, 반드시 신생물을 완전히 소멸시키는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시 태양은 에스트로겐 수용체를 통해 에스트로겐 유도 전사를 억제하는 방법이다. 이러한 것으로서, 본 발명은 에스트로겐 수용체 과다 발현 또는 에스트로겐에 의한 활성화가 자가 면역 질환을 유발하거나 또는 그에 관련된 증상을 유발하는 질병의 증상을 치료 또는 경감하는 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 인슐린 의존성 당뇨병, 그레이브스 질환, 중증성 근무력증, 심상성 청포창 및 전신 홍반성 낭창과 같은 자가 면역 질환의 증상을 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다.
표준 임상 시험 및 표준 이화학 시험 및 방법을 기초로 하여, 당업계의 숙련가로서 진단인은 상기 화학식 (I)의 화합물과 같은 약물을 사용하여 치료할 필요가 있는 환자를 쉽게 확인할 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 환자에게 일용량 또는 다용량 투여시 종양 발생 억제 효과를 나타내는데 유효한 양이다. 종양 발생 억제 효과라는 것은 신생물 세포의 더이상의 성장을 늦추거나, 차단하거나, 억제하거나 또는 방지하는 것을 의미한다. 또한, 종양 발생 억제 효과는 평균 에스트로겐 수용체 수보다 에스트로겐 수용체 수가 많거나 또는 증가될 위험이 있는 세포에서 에스트로겐 수용체 수가 증가하는 것을 늦추거나, 차단하거나, 억제하거나 또는 수용체 수를 감소시키는 것을 의미한다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 종양 발생 억제 유효량은 당업계의 숙련가로서 진단인이 공지되어 있는 기술을 사용하고 유사한 상황에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 유효량 또는 유효 용량을 결정하는데 있어서, 진단인은 포유 동물의 종; 크기, 나이, 및 전반적인 건강 상태, 관련된 특정 질병; 질병의 정도, 관련도, 심도; 환자 개인의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방법; 투여되는 제제의 생체 이용 특성; 선택된 투여 계획; 병용 약제의 사용; 및 그와 관련된 상황을 포함하는 (그러나, 이들로 제한되지는 않음) 많은 인자들을 고려한다.
다른 실시 태양에서, 본 발명은 신생물 질환 상태가 발병할 위험이 있는 환자에게 상기 제공된 화학식 (I)의 화합물의 예방학적으로 유효한 신생물 억제량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 예방학적 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 상기 제공된 화학식 (I)의 화합물의 "예방학적으로 유효한 신생물 억제량"이라는 용어는 환자에게 일용량 또는 다용량 투여시 신생물 질환 상태가 개시되는 것을 억제하거나 또는 지연시키는데 유효한 양을 의미한다.
신생물 질환 상태의 예방학적 치료가 필요한 환자를 확인하는 것은 당업계 숙련가의 능력 및 지식 범위 내에 있다. 신생물 질환 상태가 발병할 위험이 있는 환자의 확인 방법은 예를 들어, 신생물 질환 상태 발병의 가족력 및 신생물 질환 상태의 발병과 관련된 위험 인자의 존재와 같이 의학계에 공지되어 있고, 인정되어 있다.
당업계의 기술을 가진 임상가는 임상적 시험, 신체 검사 및 의학력/가족력을사용하여 신생물 질환 상태가 발병할 위험이 있는 환자를 쉽게 확인할 수 있고, 따라서 그가 신생물 질환 상태의 예방학적 치료가 필요한 환자인지의 여부를 쉽게 결정할 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 약 1 ㎍/체중kg/일 내지 약 500 mg/체중kg/일의 범위로 다양할 수 있다. 바람직한 유효량은 약 0.01 내지 약 50 mg/체중kg/일의 범위일 수 있다.
환자를 치료할 경우, 상기 화학식 (I)의 화합물을 유효량에서 생물학적 이용 가능성을 나타내는 임의의 형태 또는 방식 (예를 들어, 경구 및 비경구적 경로 포함)으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 (I)의 화합물을 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강 및 직장 등의 경로로 투여할 수 있다. 통상적으로, 경구 투여가 바람직하다. 제약업계의 숙련가는 치료될 질병 상태, 질병의 단계, 환자의 반응 및 다른 관련된 상황에 의해 선택된 화합물의 특성에 따라 적당한 투여 형태 및 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다.
화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합한 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있고, 제약 조성물의 경우 첨가 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 관행에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 유효하면서, 안정성, 결정화 편리 및 용해성 증가 등의 목적으로 제약상 허용되는 산 부가염의 형태로 제제 및 투여될 수 있다. 상기 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 20 % DMSO/물 중의 현탁액으로서 투여된다. 다른 실시 태양에서, 본 발명은 1종 이상의 불활성 담체와 혼합된 형태 또는결합된 형태로 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 예를 들어 분석 표준품으로서, 대량 적재의 편리한 수단으로서, 또는 제약 조성물로서 유용하다. 불활성 담체는 상기 화학식 (I)의 화합물을 분해하지 않거나, 또는 상기 화학식 (I)의 화합물과 공유적으로 반응하지 않는 임의의 물질일 수 있다. 적당한 불활성 담체의 예로는 물; 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 통상적으로 유용한 수성 완충제; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 헥산 등과 같은 유기 용매, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제가 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 형태 또는 결합된 형태로 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 제약업계에 잘 공지되어 있는 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분용 비히클 또는 매질로서 제공될 수 있는 고상 물질, 반고상 물질, 또는 액상 물질일 수 있다. 적당한 담체 또는 부형제는 당업계에 잘 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구적 용도 (국소적 용도 포함)에 적합화될 수 있고, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제 및 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐로 밀봉되거나, 또는 정제로 압축될 수 있다. 치료적 경구 투여의 목적으로, 상기 화합물은 부형제와 혼합되어 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 카세제 및 츄잉검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 4 중량% 이상 함유해야 하나, 특정 형태에 따라 달라질 수 있고, 유리하게는 단위 형태의 4 중량% 내지 약 70 중량%일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은 적당한 용량이 얻어지는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 단위 제형이 본 발명의 화합물 5.0-300 mg을 포함하도록 제조된다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제 및 트로키제 등은 1종 이상의 하기 보조제를 포함할 수 있다; 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸타 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제, 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, 프로모겔 (Primogel)R 및 옥수수 전분 등과 같은 붕해제, 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스 (Sterotex)R와 같은 활택제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 미끄럼제, 및 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제를 첨가하거나, 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 착향제를 첨가할 수 있다. 단위 제형이 캡슐일 경우, 상기 종류의 물질 외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 다른 단위 제형은 단위 제형의 물리적 형태를 변형시키는 (예를 들어, 코팅) 다른 여러 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 슈가, 쉘락 또는 다른 장용성 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽제는 본 발명의 화합물 외에 감미제로서 수크로스, 및 임의의 보존제, 염료 및 착색제 및 착향제를 포함할 수 있다. 이들 여러 조성물의 제조에 사용되는 물질은 제약적으로 순수하고, 사용되는 양에서 무독하여야 한다.
국소 투여를 포함하는 치료적 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액으로 혼합될 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물 0.1 중량% 이상을 포함하여야 하나, 0.1 내지 약 50 중량% 범위로 다양할 수 있다. 이러한 조성물중에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적당한 용량이 얻어지는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 단위 제형이 본 발명의 화합물 5.0 mg 내지 5 g을 포함하도록 제조된다.
또한, 액제 또는 현탁제는 1종 이상의 하기 보조제를 포함할 수 있다; 주사용수, 생리 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제, 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장화제, 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알 중에 밀봉될 수 있다.
특정의 일반적 유용성을 갖는 구조적으로 관련된 화합물의 임의 군에 있어서, 특정기 및 특정 배열이 최종적으로 사용되는 상기 화학식 (I)의 화합물에 바람직하다.
상기 화학식 (I)의 화합물 중 특히 바람직한 구체적 화합물로는
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 101,906),
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 103,324),
8-[[5-히드록시-1-메틸-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 103,134),
5-히드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [8-(부틸 메틸 카르바모일)-옥틸]아미드,
8-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 105,813),
8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 104,401),
8-[[5-아세톡시-1-메틸-2-[(4-아세톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-(4-부틸벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드 (MDL 103,494),
7-[[5-아세톡시-1-(4-부틸벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 페닐 아미드 (MDL 103,005),
7-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일] -아세틸아미노]헵탄산 메틸페닐 아미드,
8-[[5-히드록시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 105,517),
8-[[5-아세톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[1-벤질-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 103,948),
8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드 (MDL 104,631),
8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 103,623),
7-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
6-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드 (MDL 105,643),
6-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드,
7-[[5-히드록시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 104,261),
7-[[5-아세톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 103,970),
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드,
8-[[5-플루오로-1-벤질-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 (MDL 104,822),
8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 부틸 아미드 (MDL 104,262),
8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 부틸 아미드,
6-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드 (MDL 104,982), 및
6-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드가 있다.
하기 연구는 상기 화학식 (I)의 화합물의 유용성을 예시하는 것이다. 이들 연구는 단지 예시로서 이해될 것이고, 어느 면에서도 본 발명의 범위를 제한할 의도는 없다. 본 명세서에 사용된 하기 용어는 다음과 같은 의미를 나타낸다 : "㎖"는 밀리리터 농도를 나타내고, "g"는 중력을 나타내고, "μM"은 마이크로를 농도를 나타내고, "Units"는 단백질의 국제 인정 측정 단위를 나타내고, "S.D."는 표준 편차를 나타내고, "nmol"은 나노몰을 나타내고, "mg"은 밀리그램을 나타내고, "ng"는 나노그램을 나타내고, "IMEM"은 개선된 최소 필수 배지를 나타내고, "ER"은 에스트로겐 수용체를 나타내고, "rpm"은 1분 당 회전수를 나타내고, "HBSS"는 행크스 (Hanks)평형 염 용액을 나타내고, "PCV"는 압축된 세포 용적을 나타낸다.
실시예 94
핵, 사이토졸, 및 전체 세포 에스트로겐 수용체의 추출
MCF-7 사람 유방암 세포의 단일층을 HBSS로 1회 세척하고, 배양 접시에서 5 ㎖ HBSS가 들어 있는 15 ㎖ 원뿔형 관으로 모았다. 세포를 250 x g에서 5분 동안 원심 분리하여 침강시키고, 1 ㎖ HBSS 중에 현탁시키고, 1.5 ㎖ 미세 원심 분리관을 사용하여 테이블 모양의 원심 분리기에서 2000 rpm으로 5분 동안 원심 분리함으로써 침강시켰다. PCV 2배 용적의 용해 완충제 (25 mM HEPES (pH 7.8), 50 mM KCl, 0.5 % Nonidet P 40, 2mM 디티오트레이톨, 0.2 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 0.05 mg/㎖ 루펩틴, 0.05 mg/㎖ 아프로티닌, 0.0025 mg/㎖ 펩스타틴, 0.005 mg/㎖ 안티파인) 용액을 가하고, 세포를 얼음 상에서 15 분 동안 보관하였다. 용해된 세포를 10,000 x g에서 3 분 동안 원심 분리시키고, 상등액을 따라버리고, 사이토졸 분획은 보관하였다. 펠릿을 PCV 2배 용적의 추출 완충제 (25 mM HEPES (pH 7.8), 500 mM KCl, 10 % 글리세롤, 2 mM 디티오트레이톨 및 상기 프로테아제 억제제) 중에 현탁시키고, 4 ℃에서 20분 동안 역위로 혼합하고, 10,000 x g에서 20분 동안원심 분리 하였다. 상등액을 따라버리고, 핵 추출물은 보관하였다. 핵 추출물 및 사이토졸을 투석 완중제 (25 mM HEPES (pH 7.8), 50 mM KCl, 10 % 글리세롤, 2 mM 디티오트레이톨 및 상기 프로테아제 억제제) 중에서 2 시간 동안 투석시켰다. 핵 및 사이토졸 분획을 이동성 시프트 분석 또는 에스트로겐 수용체 함량 측정에 사용할 때까지 -80 ℃에서 냉동 저장하였다.
종양 세포의 전체 세포 추출물을 리스 (Reese) 및 카체넬렌보겐(Katzenellenbogen)의 문헌 [Nuc.Acids Res., 19:6595-6602 (1991)]에 기재되어 있는 방법을 일부 변형시킨 방법으로 제조하였다. 세포 단일층을 HBSS로 1회 세척한 후, HBSS로 수집하고 원심 분리 (250 x g에서 5 분 동안)에 의해 침강시켰다. 1 ㎖ HBSS 중에 재현탁시킨 후, 세포를 4 ℃에서 250 x g로 5 분 동안 다시 침강시켰다. 세포 펠릿을 20 mM 트리스 (pH 7.5), 10 v/v% 글리세롤, 0.5 M 염화나트륨 및 0.5 v/v% NP-40을 포함하는 용해/추출 완충제 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 25 분 동안 배양한 후, 상등액을 4 ℃에서 2 시간 동안 25 mM HEPES (pH 7.8), 10 v/v% 글리세롤, 0.5 mM 디티오트레이톨 및 50 mM 염화칼륨 중에서 투석시켰다. 용해/추출 및 투석 완충제는 0.5 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 0.05 mg/㎖ 루펩틴, 0.05 mg/㎖ 아프로티닌, 0.0025 mg/㎖ 펩스타틴 및 0.005 mg/㎖ 안티파인을 포함하는 프로테아제 억제제를 포함한다. 투석된 전체 세포 추출물을 사용할 때까지 -80 ℃에서 분취액으로 저장하였다.
핵 및 사이토졸 분획의 단백질 농도는 제조업자의 지시에 따르는 BIO-RAD 키트를 사용하여 측정되었다.
핵 및 전체 세포 추출물 중의 에스트로겐 수용체의 정량
종양 세포의 핵 및 전체 세포 추출물 중의 에스트로겐 수용체 농도를 키트 지시에 따르는 애보트 실험실 (Abbott Laboratories : Diagnostic Division)에서 제조한 ER-EIA 단일 클론 키트를 사용하여 정량하였다.
표 1
★: 달리 언급이 없는 한, IC50값은 핵 추출물 중의 에스트로겐 수용체에 대해 측정된 것이다.
┼: WCE는 전체 세포 추출물 중의 에스트로겐 수용체에 대한 IC50값을 의미한다.
슬래시로 나뉜 두 숫자는 두개의 별도 실험의 결과를 나타낸다.
실시예 95
MCF-7 에스트로겐 수용체에 대한 에스트라디올의 결합에 있어서 인돌의 상대적 결합 친화성
비교 결합 분석을 카체넬렌보겐 (Katzenellenbogen J.A.) 등의 문헌 [Biochem., 12:4085-4092 (1973)]에 기재되어 있는 방법에 따라서 수행하여, MCF-7 사람 유방 종양 세포에서 추출한 에스트로겐 수용체에 대한 시험 화합물의 상대적 결합 친화성 (RBAs)을 측정하였다. 간단하게, RBA는 시험 화합물을 사용한 몇개의 농도의 에스트라디올 (E2) 및 시험 화합물을 사용하지 않은 몇개의 농도의 에스트라디올 (E2)을 사용하는 비교 결합 분석으로부터 측정되었다. 4 ℃에서 16-18 시간 배양한 후, 비결합된 [3H] E2를 ER-결합 [3H] E2로부터 분리하였다. IC50을 측정하고, RBA를 다음과 같이 계산하였다:
RBA = IC50E2/IC50화합물 x 100
MDL 101,906, MDL 103,324 및 MDL 105,813은 MCF-7 ER에 대한 에스트라디올 결합을 크게 억제하지 않았다 (전형적으로, 억제는 100 또는 200 nM 용량에서 10 % 미만임).
실시예 96
DNA 이동성 시프트 분석에서 에스트로겐 반응 원소에 대한 에스트로겐 수용체 결합의 억제
DNA 이동성 시프트를 쿠마 (Kumar, V.) 및 샴본 (Chambon, P.)의 문헌 [Cell, 55:145-156 (1988)]에 기재되어 있는 방법에 따라서 수행하였다. 간단하게, 각 반응 튜브에 전체 용적이 0.01 ㎖인 0.01 mg 핵 추출물, 2 ㎍ 폴리 dIdC, 50 mM NaCl, 1 mM 디티오트레이톨 및 10 mM 트리스 (pH 7.5)를 가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 보관하였다.32P로 표지화된 에스트로겐 반응 원소 [ERE] (쿠마 (Kumar, V.) 및 샴본 (Chambon, P.)의 문헌 [Cell, 55:145-156 (1988)]에 기재되어 있는 것과 같은 에스트로겐 수용체 결합 공통 서열을 포함하는 35 bp의 올리고뉴클레오티드)를 가하고, 배양을 실온에서 20 분 더 계속하였다. 1 ㎕의 전기 영동 시료 완충제 (50 % 글리세롤, 0.02 % 크실렌 시아놀, 0.02 % 브로모페놀 블루, 1.0 mM 트리스 (pH 7.5))를 가한 후, 시료를 6 % 비변성화 폴리아크릴아미드 겔 상에 적재하였다. 전기 영동 후, 겔을 건조하고, 코닥 (Kodak) X-OMat 방사선 자동 사진 필름에 노출시켜 결합 및 비결합의 상대적 이동성을 측정하였다. 또한, 겔을 포스포이메이징를 사용하여 정량적으로 분석하여 겔 상의 각 밴드에서 방사능량을 측정하였다.
여러 농도의 MDL 101,906을 사용하여 대조용에 대한 퍼센트로서 시프트된 ERE 올리고의 합산된 용적으로 하기 결과를 얻었다 : 2 μM에서 81 % 억제, 5 μM에서 76 % 억제, 10 μM에서 46 % 억제 및 20 μM에서 38 % 억제. MDL 101,906에대한 IC50은 8.5 μM이었다.
여러 농도의 MDL 105,813을 사용하여 대조용에 대한 퍼센트로서 시프트된 ERE 올리고의 합산된 용적으로 하기 결과를 얻었다 : 2 μM에서 7.6 % 억제, 5 μM에서 60 % 억제, 10 μMl에서 84 % 억제, 20 μM에서 33 % 억제 및 30 μM에서 30 % 억제.
여러 농도의 MDL 103,324를 사용하여 대조용에 대한 퍼센트로서 시프트된 ERE 올리고의 합산된 용적으로 하기 결과를 얻었다 : 2 μM에서 60 % 억제, 5 μM에서 68 % 억제, 10 μM에서 58 % 억제, 20 μM에서 46 % 억제 및 30 μM에서 50 % 억제. MDL 103,324에 대한 IC50은 8.5 μM이었다.
여러 농도의 MDL 104,401을 사용하여 대조용에 대한 퍼센트로서 시프트된 ERE 올리고의 합산된 용적으로 하기 결과를 얻었다 : 2 μM에서 120 % 억제, 5 μM에서 92 % 억제, 10 μM에서 59 % 억제, 20 μM에서 49 % 억제 및 30 μM에서 44 % 억제. MDL 104,401에 대한 IC50은 18 μM이었다.
실시예 97
MCF-7 사람 유방 종양 세포로부터의 에스트로겐 수용체 고갈
핵 또는 사이토졸 ER에 대한 인돌 치료의 효과를 측정하였다. 간단하게, 5-7 x 106MCF-7 세포를 150 mm 배양 접시에 가하고, 5 % 목탄으로 제거한 송아지 혈청으로 보충된 IMEM 중에서 48 시간 동안 배양하였다. 배지를 새로 공급하고, 시험 화합물을 2 μM 내지 30 μM 범위의 농도로 가한 후, 세포를 24 시간 동안 배양하였다. 세포를 수집하여 핵 및 사이토졸 분획을 상기와 같이 제조하였다. ER 함량을 제조업자의 지시에 따른 효소 면역학적 검정법 (Abbott)으로 측정하였다. 얻어진 결과를 표 2에 요약해 놓았다.
표 2
실시예 98
루시페라제 리포터 플라스미드의 에스트라디올 자극된 전사의 억제
에스트라디올에 의해 유도된 전사의 억제에 대한 MDL 101,906의 효과를 상기 MCF-7 세포에서 에스트라디올 의존성 루시페라제 리포터 플라스미드를 사용하여 연구하였다.
에스트로겐 리포터 플라스미드 pVETLUC는 상기 에스트로겐 리포터 플라스미드를 기재로 하여 구성된다 (샤피로 (Shapiro, D.J.) 등의 문헌 [Prog.Hormone Res., 45:29-64 (1989)] 및 샴본 (Chambon, P.) 등의 문헌 [Cell, 51(6):941-951 (1987)] 참조). 간단하게, 플라스미드 pVE2tk-LUC는 티미딘 키나제 (tk) 프로모터를 코딩하는 180 bp 단편에 인접하고, 루시페라제 (Luc) 리포터 유전자를 사용하여 pGL2 기본 벡터 (Promega Corp.)로 클로닝된 비텔로게닌 (vitellogenin) 에스트로겐 반응 원소 (FRE) [5'-AGC TTC TTA TCC AGG TCA GCG TGA CCG TCT TAT CCA GGT CAG CGT FAC CG-3']의 2개의 복사본을 포함한다 (맥나이트 (Mcknight, S.L.) 및 킹스버리(Kingsbury, R.)의 문헌 [Science, 217:316-324 (1982)]).
사람의 유방 종양 MCF-7 세포는 플라스미드 pVETLUC 및 양성 대조용 플라스미드 pCMVβgal (바이러스 인헨서 (enhancer)의 조절 하에서 β-갈락토시다제 유전자를 포함함 : Clontech Laboratories, Inc.; pCMBβ)을 사용한 전기 천공에 의해 일시적으로 형질감염된다.
MCF-7 세포를 5 % 태아 소 혈청을 가한 IMEM 중에 보관하였다. 전기 천공한 날, 세포를 트립신화하여 2 x 106세포/㎖로 OptiMEM 중에 현탁시켰다. 플라스미드 DNA를 전기 천공 챔버 (GIBCO-BRL) 증의 세포 현탁액 (50 ㎍/㎖ pVETLUC 또는 20 ㎍/㎖ pCMVβgal)에 가하고, 전하를 걸었다 (500 볼트/cm, 800 마이크로패럿, 0 ℃, 저저항). 1 분의 회복 기간 후, 세포를 배양 배지에 재현탁시키고, 2 x 104세포/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅시켰다. 다음날, 세포에 0.1 mg/㎖ 피브로넥틴, ITS+ 및 겐타미신을 가한 혈청이 없는 IMEM을 공급하였다. 에스트라디올을 가한 또는 에스트라디올을 뺀 시험 화합물을 웰에 가하고, 18 내지 22 시간 동안 배양물중에 방치하였다. 세포를 HBSS로 1회 세척하고 120 ㎕ 용해 완충제 (Promega)를 가함으로써 수집하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 용해물을 광도계를 사용하여 루시페라제 활성 (프로메가 분석 시스템) 또는 β-갈락토시다제 활성 (갈락토-라이트 (Galacto-Light) 분석 시스템 ; Tropix)에 대해 분석하였다. IC50값을 바이오링크 (Biolinks) 소프트웨어 (Dynatech)를 사용하여 로그-로그 곡선 맞춤으로 부터 측정하였다.
MDL 101,906은 5.2 μM의 IC50으로 MCF-7 세포에서 에스트라디올 의존성 루시페라제 리포터 플라스미드의 에스트라디올 의존성 전사를 억제하였다. MDL 103,324는 2.7 μM의 IC50을 가졌다. MDL 105,813은 8.4 μM의 IC50을 가졌다.
실시예 99
MCF-7 사람 유방 종양 세포 및 타목시펜 저항성 LY-2 세포의 억제
MDL 101,906은 브론체르트 (Bronzert,D.A.) 등의 문헌 [Endocrin.,117(4) 1409(1985) 참조]에 기재되어 있는 방법에 따라서 0.001 mg/㎖ 인슐린으로 보충한 배지에서 배양한 MCF-7 및 타목시펜 저항성 LY-2 세포의 성장을 각각 3.8 및 4.7 μM의 IC50으로 억제하였다.
실시예 100
MCF-7 세포 성장의 억제
암컷 nu/nu 생쥐의 겨드랑이 (약 3 ㎣)에 MCF-7 종양을 투관침을 사용하여 피하 이식한 지 14일 후, MDL 101,906을 (20 % DMSO/물 중의 현탁액으로서) 복강내 주사하였더니 대조용 생쥐에 비해 종양의 크기가 감소하였다 (브루너 (Brunner,N.) 등의 문헌 [Cancer Res., 49:1515-1520 (1989)]에 기재되어 있는 프로토콜에 따라서 실험함). 얻어진 결과를 표 3에 요약해 놓았다.
표 3
MDL 101,906을 사용하여 치료한 결과, 시간이 경과함에 따라 용량 의존적으로 종양의 용적이 감소하였다. MDL 101,906의 최고 용량을 사용한 결과, 종양을 이식한지 36일 경과 후 대조용에 비해 55 %가 감소하였다.
실시예 101
치료된 MCF-7 사람 유방 종양 세포에서의 에스트로겐 수용체 및 GAPDH mRNA 농도 감소
사람 유방 종양 MCF-7 세포 (4 x 106)를 5 % 목탄으로 제거한 송아지 혈청및 인슐린으로 보충한 IMEM에서 배양하였다. 30 μM의 약물로 24 시간 동안 치료한 후, 전체 RNA를 제조업자의 지시에 따른 RNA 제조 키트 (5 Prime-3 Prime, Inc.)를 사용하는 구아니디늄 이소티오시아네이트 방법에 따라서 단리하였다. RNA를 포름알데히드 겔 전기 영동에 의해 분리하고, 나일론 막으로 이동시켰다. 막을 먼저 1.8 kb ER cDNA (이 cDNA의 서열은 토라 (Tora,L.) 등의 문헌 [EMBO J. 8(7):1981-1986(1989)] 및 그린 (Green,S.) 등의 문헌 [Nature, 320:134 (1986)]에 개시되어 있음)를 사유하여 혼성화하고, 제거한 후, 양성 대조인 GAPDH 프로브 (글리세르알데히드 3-포스페이트 디히드로게나제 : 프로브의 서열은 쵸 (Tso,J.Y.) 등의 문헌 [Nucleic Acids Res., 13(7):2485 (1985)]에 개시되어 있음)로 혼성화하였다.
mRNA 밴드의 방사능 강도를 존스톤 (Johnston,R.F.) 등의 문헌 [Electrophoresis, 11:355-360 (1990)]의 방법에 따라서 분자 다이나믹스 포스포이메이저 (Molecular Dynamics Phosphoimaser)를 사용하여 측정하였다. 그 결과를 표 4에 요약해 놓았다.
표 4
실시예 102
MCF-7 사람 유방 종양 세포에 대한 클론원성 분석
MCF-7 세포 (107)를 100 mm 조직 배양 접시에 가하고, 24 시간 동안 부착시킨 후, MDL 101,906 또는 ICI 164,384로 24 시간 동안 처리하였다. 세포를 접시로부터 트립신/EDTA를 사용하여 제거하고, 원심 분리에 의해 2회 세척하였다. 세포를 카운팅하고, 각 처리군으로부터 500개의 세포를 6-웰 배양 접시의 3배 웰에 가하였다. 세포를 22일 동안 배양시켰다. 직경 1 mm 이상의 콜로니를 카운팅하였다. 그 결과를 표 5에 요약해 놓았다.
표 5

Claims (73)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    상기 식에서,
    n은 1 내지 12의 정수이고,
    p는 0 또는 1이고,
    X는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
    R1은 수소, C1-C4알킬 또는 하기 기들로 이루어지는 군 중에서 선택되는 기이고
    (여기에서,
    q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    Y는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
    G는 -NH- 또는 -(CH2)r- (여기에서, r은 1, 2 또는 3임)이고,
    R7은 C1-C6알킬임),
    R3은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R5는 수소, C1-C8알킬 또는 페닐이거나, 또는
    R4및 R5는 인접 질소와 함께 -CH2-CH2-G1-CH2-CH2- 고리 (여기에서, G1은 직접결합, -NCH3-, -CH2- 또는 -O-임)를 형성하고,
    R6은 C1-C4알킬, 페닐, 및 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되는 기이되,
    다만, n이 1일 경우, R1, R2, R3, R4및 R5중 1개 이상은 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 -OC(O)R6인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 히드록시 또는 -OC(O)R6인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n이 4 내지 8의 정수인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, n이 5 내지 7의 정수인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 수소 또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 부틸 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 부틸 아미드인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 6-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드 또는 6-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 8-[[1-벤질-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 피롤리딘 아미드인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 피롤리딘 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 피롤리딘 아미드인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 8-[[5-메톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 8-[[5-아세톡시-1-(4-메톡시벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드 또는 7-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 페닐 아미드인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 페닐 아미드 또는 7-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 페닐 아미드인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 7-[[5-메톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 7-[[5-히드록시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 7-[[5-아세톡시-1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 7-[[5-플루오로-1-벤조일-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 8-[[5-플루오로-1-벤질-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 8-[[5-메톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-1-(3-페닐프로피오닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 7-[[5-메톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 7-[[5-히드록시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 7-[[5-아세톡시-1-(3-페닐프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 8-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 모르폴린 아미드인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 모르폴린 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 모르폴린 아미드인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 7-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 7-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 7-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 6-[[5-메톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 6-[[5-히드록시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드 또는 6-[[5-아세톡시-1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 8-[[5-메톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 8-[[5-아세톡시-1-벤질-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 6-[[5-메톡시-1-벤질-2-[(4-메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 6-[[5-히드록시-1-벤질-2-[(4-히드록시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드 또는 6-[[5-아세톡시-1-벤질-2-[(4-아세톡시)페닐]-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헥산산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 7-[[5-메톡시-1-(카르복실산-4-메톡시페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 7-[[5-히드록시-1-(카르복실산-4-히드록시페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드 또는 7-[[5-아세톡시-1-(카르복실산-4-히드록시페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 7-[[5-메톡시-1-(카르복실산-4-클로로페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 7-[[5-히드록시-1-(카르복실산-4-클로로페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드 또는 7-[[5-아세톡시-1-(카르복실산-4-클로로페닐 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 7-[[5-메톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 7-[[5-히드록시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드 또는 7-[[5-아세톡시-1-(카르복실산 부틸 아미드)-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 7-[[5-메톡시-1-(4-부틸벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 7-[[5-히드록시-1-(4-부틸벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드 또는 7-[[5-아세톡시-1-(4-부틸벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]헵탄산 디에틸 아미드인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 8-[[5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 8-[[5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드 또는 8-[[5-아세톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세틸아미노]옥탄산 메틸 부틸 아미드인 화합물.
  59. 제약상 허용되는 담체와 임의 혼합하여 신생물 질환 상태 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  60. 제약상 허용되는 담체와 임의 혼합하여 유방, 난소, 자궁 또는 자궁 경관 신생물 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  61. 제75항에 있어서, 자가 면역 질환 억제 효과를 나타내는데 사용하기 위한 화합물.
  62. 제61항에 있어서, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 인슐린 의존성 당뇨병, 그레이브스 (Graves) 질환, 중증성 근무력증, 심상성 청포창 또는 전신 홍반성 낭창 치료용 화합물.
  63. 자가 면역 질환을 치료하기 위한 제61항의 화합물의 제약 조성물.
  64. 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 인슐린 의존성 당뇨병, 그레이브스 (Graves)질환, 중증성 근무력증, 심상성 청포창 또는 전신 홍반성 낭창을 치료하기 위한 제 62항의 화합물의 제약 조성물.
  65. 제약상 허용되는 담체와 임의 혼합하여 자가 면역 질환 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  66. 제약상 허용되는 담체와 임의 혼합하여 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 인슐린 의존성 당뇨병, 그레이브스 (Graves) 질환, 중증성 근무력증, 심상성 청포창 및 전신 홍반성 낭창 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  67. 예방학적으로 신생물 억제 효과를 나타내는데 사용하기 위한 화합물.
  68. 제67항에 있어서, 유방, 난소, 자궁 또는 자궁 경관 신생물의 예방학적 치료에 사용하기 위한 화합물.
  69. 신생물 질환 상태를 예방학적으로 치료하기 위한 제67항의 화합물의 제약 조성물.
  70. 유방, 난소, 자궁 또는 자궁 경관 신생물을 예방학적으로 치료하기 위한 제68항의 화합물의 제약 조성물.
  71. 제약상 허용되는 담체와 임의 혼합하여 신생물 질환 상태의 예방학적 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  72. 제약상 허용되는 담체와 임의 혼합하여 유방, 난소, 자궁 또는 자궁 경관 신생물의 예방학적 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  73. 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 임의로 탈보호 및(또는) 변성시키고, 임의로 허용되는 염기와 더 반응시켜 제약상 허용되는 염을 제조하는 것으로 이루어지는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    상기 식에서,
    n은 1 내지 12의 정수이고,
    p는 0 또는 1이고,
    X는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
    R1은 수소, C1-C4알킬 또는 하기 기들로 이루어지는 군 중에서 선택되는 기이고
    (여기에서,
    q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    Y는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -OC(O)R6으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
    G는 -NH- 또는 -(CH2)r- (여기에서, r은 1, 2 또는 3임)이고,
    R3은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R5는 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이거나, 또는
    R4및 R5는 인접 질소와 함께 -CH2-CH2-G1-CH2-CH2- 고리 (여기에서, G1은 직접결합, -NCH3-, -CH2- 또는 -O-임)를 형성하고,
    R6은 C1-C4알킬, 페닐, 및 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치긴체에 의해 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되는 기이고,
    A는 -OH, -Cl 또는 활성화 중간체이되,
    다만, n이 1일 경우, R1, R2, R3, R4및 R5중 1개 이상은 수소가 아니다.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5880137A (en) * 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
WO1998037235A1 (en) * 1997-02-24 1998-08-27 Cornell Research Foundation, Inc. Method of screening agents as candidates for drugs or sources of drugs
US6150395A (en) * 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
AU3894299A (en) * 1998-05-15 1999-12-06 American Home Products Corporation Compositions comprising 2-phenyl-indole compounds and estrogen formulations
US6207700B1 (en) * 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US6159959A (en) * 1999-05-06 2000-12-12 American Home Products Corporation Combined estrogen and antiestrogen therapy
EA005371B1 (ru) * 1999-09-13 2005-02-24 Уайт Глюкопиранозидные конъюгаты 2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-амин-1-илэтокси)бензил]-1h-индол-5-олов
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
CA2399791A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
US6326501B1 (en) * 2000-04-19 2001-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate
JP2004510762A (ja) * 2000-10-02 2004-04-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド プレニル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤
US20030130199A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
FR2842526B1 (fr) 2002-07-16 2007-07-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments
CA2519899A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1744747A4 (en) 2004-04-26 2009-12-02 Univ Vanderbilt INDIC ACID AND INDULECTIC ACID DERIVATIVES AS THERAPEUTIC ACTIVITIES WITH REDUCED GASTROINTESTINAL TOXICITY
WO2007013872A2 (en) * 2004-07-22 2007-02-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sensors employing single-walled carbon nanotubes
CN101360422B (zh) * 2005-11-23 2013-10-23 得克萨斯大学体系董事会 致癌Ras特异性细胞毒化合物及其使用方法
EP2488025A4 (en) 2009-10-15 2013-04-03 Childrens Medical Center SEPIAPTERIC INTREDUCTASE INHIBITION FOR PAIN TREATMENT
CA2845697C (en) 2010-08-30 2020-05-05 Arzeda Corp. Fermentation route for the production of levulinic acid, levulinate esters, valerolactone, and derivatives thereof
WO2013059245A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
CN107011229B (zh) 2012-01-06 2019-11-05 诺华股份有限公司 杂环化合物和它们的使用方法
JP5997288B2 (ja) * 2012-03-05 2016-09-28 大連理工大学 ナフタレンを基本骨格とする二光子蛍光プローブ、その製造方法及びその利用方法
TWI747873B (zh) 2016-02-01 2021-12-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
WO2018125992A1 (en) * 2016-12-28 2018-07-05 Promega Corporation Functionalized nanoluc inhibitors
IL308184A (en) * 2021-05-05 2024-01-01 Kare Chemical Tech Inc Processes for the preparation of catalytic tryptamines and starting materials

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH483421A (de) * 1964-12-31 1969-12-31 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-indolyl-Säuren
ATE118207T1 (de) * 1989-12-04 1995-02-15 Searle & Co Heterozyklische acylaminodiol-beta-aminosäure- derivate.
JPH05504968A (ja) * 1990-03-07 1993-07-29 ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム グリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品
US5312928A (en) * 1991-02-11 1994-05-17 Cambridge Neuroscience Calcium channel antagonists and methodology for their identification
EP0639567A1 (en) * 1992-05-08 1995-02-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
JPH0835029A (ja) * 1994-07-19 1996-02-06 Toyota Motor Corp 高強度高延性鋳造アルミニウム合金およびその製造方法

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JPH09509169A (ja) 1997-09-16
AU680740B2 (en) 1997-08-07

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