KR102058886B1 - 항안드로겐 특성을 갖는 신규한 헤테로아릴아미드 유도체 - Google Patents

항안드로겐 특성을 갖는 신규한 헤테로아릴아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 신규한 헤테로아릴아미드 유도체 및 이의 N-옥사이드, 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112014076196075-pct00035

상기 식에서, RA, RB, R11, R', R", z 및 X는 청구항에서 정의된 바와 같다. 화학식 (I)의 아릴아미드 유도체는 항안드로겐 특성을 갖는다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조에 관한 것이다.

Description

항안드로겐 특성을 갖는 신규한 헤테로아릴아미드 유도체{NOVEL HETEROARYLAMIDE DERIVATIVES HAVING ANTIANDROGENIC PROPERTIES}
발명의 분야
본 발명은 신규한 헤테로아릴아미드 유도체, 이의 제조, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 안드로겐 수용체 관련 장애, 예를 들어, 전립선 비대증(benign prostate hyperplasia) 및 암, 특히, 전립선암 및/또는 거세-저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer)의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
안드로겐은 정소 및 부신(adrenal gland)에 의해 생성되고, 이는 정상 전립선의 발달 및 생리에 중요한 역할을 수행한다. 샘암종으로 발전할 수 있는 전립선 비대증(BPH) 및 전립선 신생물의 병인은 안드로겐-의존성이다. BPH 및 전립선암(PCa)에 대한 선택 치료는 전립선에서 안드로겐 작용을 감소시키는 것이다. 실제로, 40세에서 90세 사이의 남성 중 거의 90%는 BPH 또는 PCa가 발생한다. PCa는 남성에게서 암-관련 사망의 두 번째 주요 원인이며, 가장 흔하게 진단되는 악성 종양이다. PCa는 전이 상황에서는 치료가 불가능하다. PCa의 발병률이 연령에 따라 증가하기 때문에, 새롭게 진단되는 환자의 수는 인구의 증가된 기대 수명으로 인해 지속적으로 증가하고 있다.
PCa에 대한 통상적인 초기 치료는 호르몬 또는 안드로겐 차단 요법(ADT)이다. 1941년에 이미 실험적 ADT가 처음 보고되었다. 외과적 거세를 통한, 또는 황체형성 호르몬 방출 호르몬 효능제를 사용하는 화학적 거세에 의한 ADT는 진행된 PCa에서 보편적으로 수용되는 제1차 치료법이다[참조예: Perlmutter M, Lepor H. Androgen deprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer Rev Urol. 2007; 9(Suppl 1): S3-S8 및 이의 참조문헌].
최대 안드로겐 차단은 ADT를 항안드로겐 치료와 병용함으로써 달성된다. 항안드로겐은 안드로겐 수용체(AR)의 리간드-결합 포켓에서의 결합에 대하여, 내생성 안드로겐, 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론과 경쟁한다. AR은 핵 호르몬 수용체의 상과에 속하고, 주로 생식 조직 및 근육에서 발현된다. AR에 결합하는 리간드는 열 충격 단백질(heat shock protein) 및 다른 샤페론(chaperone)으로부터 이의 해리를 촉진하여, 수용체의 이합체화, 인산화(phosphorylation) 및 핵으로의 후속 전좌를 초래하고, 여기서 AR은 전립선 세포의 성장, 생존 및 분화와 연관된 다중 유전자의 조절 부위에 존재하는 안드로겐 반응성 구성요소에 결합한다.
첫 번째 비-스테로이드성 항안드로겐인 플루타미드는 1989년에 PCa용으로 승인되었고, 구조적으로 연관된 화합물인 바이칼루타미드(bicalutamide) 및 닐루타미드(nilutamide)는 각각 1995년 및 1996년에 출시되었다. 비스테로이드성 화합물은 다른 스테로이드 수용체와의 상호반응성 결핍 및 개선된 경구 생체이용률 때문에 임상적 용도로 스테로이드성 항안드로겐보다 더 유리하다. 이러한 구조적 프로판아미드 항안드로겐의 부류 중에서, 바이칼루타미드가 가장 효능이 있고, 내성이 가장 우수하며, 시중에서 선두적인 항안드로겐이다. 바이칼루타미드는 특허 문헌, 예를 들어, 유럽 특허 EP　0100172호에 기재되어 있다. 특정 아릴아미드 유도체가 또한 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서 문헌 WO 2008/011072 A2호, WO 2010/116342호 및 WO 2010/092546 A1호에 기재되어 있다.
Figure 112014076196075-pct00001
불행히도, ADT와 항안드로겐 치료는 전형적으로 초기에 이로운 반응을 발생시키지만, 이후에 PCa는 안드로겐 박탈이 최소의 테스토스테론 수준에도 불구하고 악성 종양을 제어하는데 실패하는 상태로 진행된다. 이러한 상태는 거세-저항성 전립선암(CRPC)(또는, 호르몬 불응성 전립선암(hormone-refractory prostate cancer: HRPC))으로 일컬어지며, 치명적인 형태의 질병이다. CRPC는 전립선 암 세포에서 유전적 및/또는 후생유전적 변화 후에 나타나는 것으로 여겨지고, 전립선에서 호르몬-박탈된 환경에 적응된 암 세포의 성장의 재활성화가 특징이다.
CRPC에서 암세포의 성장은 AR의 기능에 의존적인 채로 남아있으며, 지난 십 년에 걸친 연구로부터 CRPC 세포가 AR을 재활성화시키는 다중 메카니즘을 이용하는 것이 입증되었다[참조예: Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan;10(1):33-39 및 이의 참조문헌]. 주요 메카니즘은 AR 유전자의 증폭 또는 AR mRNA 또는 단백질의 상향 조절, 비안드로겐성 리간드 또는 심지어 항안드로겐에 의해 AR의 활성화를 가능하게 하는 AR 내 점 돌연변이(point mutation), AR 전사의 공동 활성자(co-activator) 및 공동 억제자(co-repressor)의 발현 수준의 변화, 및 AR의 선택적 스플라이싱된 구성적 활성 변이체의 발현을 포함한다. 따라서, AR 신호전달을 표적으로 하는 약물은 여전히 CRPC의 예방 및 치료에 효과적일 수 있다.
현재 구입가능한 항안드로겐의 제한된 이용성은 특정 환경하에 불완전한 AR 억제와 관련이 있을 가능성이 높다[참조예: Taplin ME. Drug insight: role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2007 Apr;4(4):236-244]. 다중 분자 메카니즘은 표준 항안드로겐 치료 실패의 원인이 될 수 있다. AR의 리간드-결합 도메인을 표적으로 하는 항안드로겐, 예컨대, 바이칼루타미드의 사용은 리간드-결합 도메인에서 점 돌연변이를 갖는 전립선 암세포의 선택을 초래할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 돌연변이는 전립선 암 세포를 길항제에서 효능제로 전환시킬 수 있다. 전이성 종양의 10 내지 40%가 AR 돌연변이인 것으로 밝혀졌다. AR에서 70개 이상의 돌연변이가 발견되었고, 이는 수용체의 증가된 기초 활성 또는 확장된 리간드 특이성을 초래한다.
예를 들어, 아미노산 877에서 트레오닌에서 알라닌으로의 돌연변이는 PCa 환자에게서 가장 흔하게 발견되는 돌연변이이고, AR에서 플루타미드, 사이프로테논(스테로이드성 항안드로겐), 프로게스테론 및 에스트로겐을 효능적으로 전환시킨다. 아미노산 741에서 트립토판에서 류신 또는 시스테인으로의 돌연변이는 바이칼루타미드가 항안드로겐에서 효능제로 변환되는 원인이 된다[참조예: Hara T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki N, Kusaka M, Miyamoto M. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome. Cancer Res. 2003 Jan 1;63(1):149-153].
AR에서의 점 돌연변이에 더하여, 증가된 수용체 수준은 항안드로겐이 효능제로서 작용하게 한다[참조예: Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan;10(1):33-39]. 길항제-효능제 전환은 중요한 임상적 적절성을 지닌다. PCa가 진행중인 남성의 거의 30%는 항안드로겐 치료의 중단 후에 혈청 전립선 특이적 항원 수준의 모순적인 저하를 겪는다.
지금까지, CRPC의 치료는 예상 수명이 7 내지 16개월로 추정되어 실망스럽다. CRPC에 대한 2개의 최근의 새로운 치료 옵션인 치료적 전립선암 백신 시풀류셀-T(sipuleucel-T) 및 신규한 테스토스테론 합성 억제제 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate)의 추가에도 불구하고, AR을 특히 표적으로 하는 효과적인 신규한 제제가 여전히 필요하다.
더욱 특히, AR에 대하여 내생성 안드로겐의 활성을 길항작용하는데 바이칼루타미드보다 강한 신규한 항안드로겐 화합물이 필요하다. 또한, AR에서 최소의 효능작용을 나타내는 신규한 항안드로겐 화합물이 필요하다. 중요하게는, CRPC 관련 돌연변이 AR에서, 또는 AR이 다량 존재하는 CRPC 관련 상황에서 효능작용적 활성을 지니지 않는 신규한 항안드로겐이 필요하다. 또한, BPH, PCa 및 CRPC의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 약물-유사 성질을 지니는, 비스테로이드성, 비독성 분자가 필요하다.
현재, 놀랍게도, 본 발명에 따른 아릴아미드 유도체가 바이칼루타미드 및 당 분야에 공지된 다른 아릴아미드 유도체와 관련된 결점을 극복하는 것으로 밝혀졌다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 신규한 아릴아미드 유도체, 및 이의 N-옥사이드, 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112014076196075-pct00002
상기 식에서,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
z는 정수 0 내지 3이고;
X는 O, S, S(O), SO2, NR12(여기서, R12는 H, 알킬, COCH3 및 COR로 구성된 군으로부터 선택되고, R은 수소 또는 알킬임), CH2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되거나;
z가 0인 경우, X는 N일 수 있고, R11과 함께 모르폴린, 1,2,4-트리아졸, 이미다졸 및 N-치환된 이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
상기 정의된 바와 같이 X와 함께 고리를 형성하지 않는 경우, R11은 알킬, 알케닐, (퍼)할로알킬, 할로알케닐, CN-알킬, 및 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, CONHR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHSO2R, NHCSCH3 , SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)로 구성된 군으로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 지방족 또는 헤테로지방족, 3-7원의 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
RB는 6개의 고리 일원을 갖고, 하나 이상의 고리 탄소 원자에서 임의로 치환된 헤테로방향족 고리이고, 이의 고리 일원 1 또는 2개는 N 원자이고, 나머지 고리 일원은 탄소 원자이거나,
RB는 임의로 치환된 페닐기이고,
RB 내의 치환기(들)는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, CONHR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같음), NHCSCH3 , SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)로 구성된 군으로부터 선택되거나,
RB가 임의로 치환된 페닐기인 경우, 2개의 인접한 치환기는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있고;
RA는 6 내지 10개의 고리 일원을 갖고, 하나 이상의 고리 탄소 원자에서 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 고리 시스템이고, 이의 고리 일원 1 내지 4개는 N 원자이고, 나머지 고리 일원은 탄소 원자이고, 이에 의해 RB가 임의로 치환된 페닐기인 경우, NH 기에 부착된 고리는 고리 일원으로서 적어도 하나의 N 원자를 함유하거나,
RB가 임의로 치환된 헤테로방향족 고리인 경우, RA는 또한 임의로 치환된 페닐기일 수 있고,
RA 내의 치환기(들)는 알킬, 알콕시, 할로겐, (퍼)할로알킬, 하이드록시, (CH2)nCHO(여기서, n은 정수 0-6임), CN, NO2, COR, COOR 및 CONHR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)로 구성된 군으로부터 선택되거나,
RA가 임의로 치환된 페닐기인 경우, 2개의 인접한 치환기는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 적합한 담체 및 통상적인 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체 관련 질병의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 화학식 (I)의 헤테로아릴아미드 유도체를 제조하기 위한 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따른 화학식 (I)의 헤테로아릴아미드는 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자, 즉, 하이드록실이 부착되는 탄소 원자를 갖는다. 따라서, 화합물은 라세미 형태 및 임의로 활성 형태로 존재한다. 모든 이러한 형태는 본 발명에 의해 포함된다.
화학식 (I)의 화합물 그룹의 정의에서 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 접두사 "할로"는 상기 알킬기가, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도로 부분적으로 또는 완전히((퍼)할로) 할로겐화된 것을 의미한다.
용어 "알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 하나의 탄소 원자가 단일 결합을 통해 산소에 결합된 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시이다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 고리"는 1-2개의 탄소 원자가 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 4-7원의 고리를 의미한다. 이러한 고리는 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, CONHR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), NHCSCH3 , SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 수소 또는 알킬임)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 CN, CF3, F 또는 Cl이다. 용어 "지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 고리" 및 이들이 융합되는 벤젠 고리에 해당하는 고리에 의해 형성된 기의 통상적인 예는 테트라하이드로나프탈렌 및 벤조푸란이다.
R11의 정의에서 용어 "아릴, 헤테로아릴, 지방족 또는 헤테로지방족, 3-7원 고리"는 5 내지 7개의 고리 일원을 갖는 포화 또는 불포화 고리를 의미하며, 상기 고리 일원 중 0 내지 3개는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 일원은 탄소 원자이다. 상기 정의된 고리로서의 R11의 통상적인 예는 페닐, 피리딜, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 푸릴 및 테트라하이드로푸릴이다. 상기 고리는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, CONHR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHCSCH3, SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 수소 또는 알킬임)로 구성된 군으로부터 선택된 1-5개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 CN, CF3, F 또는 Cl이다.
RB에 대한 의미의 예는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112014076196075-pct00003
상기 식에서, R6-R10은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), NHCSCH3 , SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 수소 또는 알킬임)로 구성된 군으로부터 선택된다.
RB는 또한 하기 화학식의 임의로 치환된 페닐기일 수 있다:
Figure 112014076196075-pct00004
상기 식에서, R6'- R10'은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), NHCSCH3 , SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 수소 또는 알킬임)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 2개의 인접한 치환기는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있다.
6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 고리 시스템인 RA의 예는 하기 화학식의 것들이다:
Figure 112014076196075-pct00005
Figure 112014076196075-pct00006
Figure 112014076196075-pct00007
상기 식에서, R1 내지 R5 및 R1' 내지 R4'은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, (퍼)할로알킬, (CH2)nCHO(여기서, n은 정수 0-6임), CN, NO2, COR, COOR 및 CONHR(여기서, R은 수소 또는 알킬임)로부터 선택된다.
RB가 6개의 고리 일원을 갖는 헤테로방향족 고리인 경우, RA는 또한 하기 화학식의 임의로 치환된 페닐기일 수 있다:
Figure 112014076196075-pct00008
상기 식에서, R1"-R5"은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, (퍼)할로알킬, 하이드록시, (CH2)nCHO(여기서, n은 정수 0-6임), CN, NO2, COR, COOR 및 CONHR(여기서, R은 수소 또는 알킬임)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 2개의 인접한 치환기는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 z가 0 또는 1인 것들이다.
바람직한 화합물은 또한 R11이 알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소펜틸, 또는 3차-부틸, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 또는 할로, 특히 클로로로 임의로 치환된 페닐인 것들이다. 추가로 바람직한 화합물은 R11이 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 헤테로아릴아미드는 RA가 임의로 치환된 페닐이고, RB가 임의로 치환된 피리딜인 화학식 (I)의 것들이다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 바람직한 기는 RA가 임의로 치환된 피리딜 또는 임의로 치환된 트리아졸로[4,3-b]피리다지닐이고, RB가 임의로 치환된 페닐인 것들을 포함한다.
RA 및 RB에서의 바람직한 치환기는 시아노, 할로, 특히 클로로 및 플루오로, 및 할로알킬, 특히 트리플루오로메틸이다.
바람직한 화합물은 하기 화학식 (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112014076196075-pct00009
Figure 112014076196075-pct00010
Figure 112014076196075-pct00011
상기 화학식 (I-a)에서, R1"-R5", R6, R8, R9, R10, R11, R', R", X 및 z는 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식 (I-b)에서, R1, R2, R3, R5, R6'-R10', R11, R', R", X 및 z는 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식 (I-c)에서, R1, R2, R3, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R', R", X 및 z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I-a)의 바람직한 화합물은 R1", R4", R5", R6 및 R10이 수소이고; R2"이 트리플루오로메틸 또는 할로, 특히 클로로이고; R3"이 시아노이고; R8이 CF3 또는 할로, 바람직하게는 할로, 특히 클로로 또는 플루오로이고; R9이 수소 또는 할로, 특히 플루오로이고; z가 0 또는 1(R'=R"=H)이고; X가 SO2이고; R11이 알킬, 특히 메틸, 에틸, 3차-부틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 또는 이소펜틸, 바람직하게는 에틸 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 에틸, 또는 페닐 또는 피리디닐, 바람직하게는 z가 0인 경우 할로, 특히 클로로로 임의로 치환된 페닐, 또는 z가 1인 경우 할로, 특히 클로로로 임의로 치환된 페닐인 화합물이다.
화학식 (I-b)의 바람직한 화합물은 R1, R5, R6' 및 R10'이 수소이고; R2가 트리플루오로메틸 또는 할로, 특히 클로로이고; R3이 시아노이고; R8'이 할로, 특히 클로로 또는 플루오로이고; R9'이 수소 또는 할로, 특히 플루오로이고; z가 0이고; X가 SO2이고; R11이 알킬, 특히 메틸, 에틸, 3차-부틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 또는 이소펜틸, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 에틸인 화합물이다.
화학식 (I-c)의 바람직한 화합물은 R1, R5, R6, R7 및 R10이 수소이고; R2가 트리플루오로메틸 또는 할로, 특히 클로로이고; R3이 시아노이고; R8이 할로, 특히 클로로 또는 플루오로이고; R9이 수소 또는 할로, 특히 플루오로이고; z가 0이고; X가 SO2이고; R11이 알킬, 특히 이소프로필인 화합물이다.
특히 바람직한 특정 화합물의 예는 하기와 같다:
2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
2-시아노-5-[3-(에틸설포닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로판-아미도]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-1-옥사이드;
N-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3-(에탄설포닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
5-[2-(4-클로로페닐)-3-(에틸설포닐)-2-하이드록시프로판아미도]-2-시아노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-1-옥사이드;
2-(4-클로로페닐)-N-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-3-[(3-메틸부탄)설포닐]프로판아미드;
2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시-N-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(4-클로로벤젠)설포닐]-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시프로판아미드;
3-(에탄설포닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]프로판아미드;
2-(4-클로로페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시-N-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]프로판아미드;
2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-3-(프로판-2-설포닐)프로판아미드;
2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2-하이드록시-3-(프로판-2-설포닐)프로판아미드;
2-클로로-5-{1-[(3-클로로-4-시아노페닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-하이드록시-1-옥소프로판-2-일}피리딘 1-옥사이드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-플루오로벤젠설포닐)-2-하이드록시-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-3-[(6-클로로피리딘-3-일)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드;
2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-3-(2-메틸프로판-2-설포닐)프로판아미드;
2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(사이클로프로판설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-3-메탄설포닐프로판아미드;
5-{3-(3차-부틸설포닐)-1-[(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]-2-하이드록시-1-옥소프로판-2-일}-2-클로로피리딘 1-옥사이드;
및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
약학적으로 허용되는 염 및 이의 제조는 당 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 아릴아미드는 하기 기재되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, X가 O, SO 또는 SO2인 화학식 (I)의 화합물은, RA 및 RB가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 (5)의 에폭시 화합물과 R11, R', R" 및 z가 상기 정의된 바와 같고 X'이 O 또는 S인 하기 화학식 (II)의 화합물을 반응시켜, X가 O 또는 S인 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 요망시, X가 S인 수득된 화합물을 산화시켜 X가 SO 또는 SO2인 화학식 (I)의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112014076196075-pct00012
Figure 112014076196075-pct00013
.
상기 방법은 바람직하게는 하기 반응 단계를 통해 수행된다:
Figure 112014076196075-pct00014
일반적 합성 절차
본 발명의 화합물을 시작 물질로서 상업적으로 이용가능한 아민, (헤트)아릴아세트산 및 페놀, 및 티올을 이용하여 합성하였다. 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴을 WO 2008/119015호에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 WO　2011/103202호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
중간체(3)의 합성을 위한 일반적 방법
방법-3A: 해당 페닐 아세트산(2)(0.58 mmol) 및 아닐린(1)(0.58 mmol)을 DMF(1 ml)에 용해시켰다. 1.16 mmol의 HATU(2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 1.75 mmol의 TEA(3 당량)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 물(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 희석된 HCl(3 x 15ml)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜, 미정제 중간체(3)를 수득하였다. 중간체(3)를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
방법-3B: 해당 페닐 아세트산(2)(0.14 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고, 얼음 배쓰(bath)에서 +5-0℃로 냉각시켰다. 0.42 mmol(3 당량)의 티오닐클로라이드를 +5-0℃로 온도를 유지시키면서 디클로로메탄에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온(RT)으로 가온시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아닐린(1)(0.13 mmol, 0.9 당량)을 디메틸아세트아미드(2 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC에 의해 모니터하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 플래시 크로마토그래피 후에 중간체(3)를 생성시켰다.
방법-3C: 아닐린(0.053 mmol) 및 아세트산(0.080 mmol, 1.5 당량)을 THF(0.15ml)에 용해시켰다. T3P(프로필포스폰산 무수물)를 첨가(0.13 mmol, 2.5 당량)하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 0.106 mmol의 DIPEA(2 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 중간체(3)를 생성시켰다.
중간체(4)의 합성을 위한 일반적 방법
0.15 mmol의 중간체(3), 0.30 mmol(2 당량)의 파라포름알데하이드 및 0.041 g의 K2CO3를 NMP(N-메틸 피롤리돈, 1 ml)에서 혼합하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 10 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 물(1 x 10 ml)로 세척하고, 증발시켜, 중간체(4)를 생성시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체(5)의 합성을 위한 일반적 방법
0.057 mmol의 중간체(4), 0.10 mmol의 CH3CN(1.8 당량), 및 KHCO3(0.01 mmol, 0.175 당량)를 MeOH(ml)에서 혼합하였다. H2O2(0.057 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축시켜, 에폭사이드(5)를 생성시켰다. 생성물을 중간체(6)의 합성을 위해 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체(6)의 합성을 위한 일반적 방법
건성 THF(7.5 ml) 중 0.9 mmol(3 당량)의 K2CO3에 0.45 mmol(1.5 당량)의 해당 티오페놀 또는 티올을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 건성 THF(7.5 ml) 중 0.3 mmol의 에폭사이드(5)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 중간체(7)의 합성에 사용하였다. 휘발성 티올의 경우, 10 당량까지의 과량을 사용하였다.
중간체(7)의 합성을 위한 일반적 방법
0.047 mmol의 중간체(6)을 CH2Cl2(8 ml)에 용해시켰다. 70% MCPBA(0.14 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 모니터된 반응의 완료 후, 반응을 물 중 포화 소듐 설파이트 용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 설파이트 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
설피닐 화합물의 제조
본 발명의 설피닐 화합물은 산화제로서 소듐 퍼보레이트 트리하이드레이트를 이용하여 문헌[Bhise et al. in Synthetic communications, 2009, 39, 1516-1526]에 기재된 절차에 따라 해당 중간체(6)으로부터 제조될 수 있다.
에폭사이드(5)로부터의 방향족 아민의 제조
본 발명의 방향족 아민은 US 2006/0241180호(Dalton et al.)에 기재된 절차에 따라 해당 중간체(5)로부터 제조될 수 있다.
에폭사이드(5)로부터의 지방족 아민의 제조
본 발명의 지방족 아민은 티올 및 페놀의 경우에 기재된 바와 같은 유사한 방법을 이용하여 해당 중간체(5)로부터 제조될 수 있으나, NaH가 반응에서 염기로 사용되었다.
사이클로프로필티올의 제조
사이클로프로필티올을 문헌[JACS 1992, 114(9), 3492-3499]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
하기 표 1에 나열된 화합물을 상기 기재된 합성 절차를 이용하여 제조하였고, 이는 본 발명을 예시한다.
표 1
Figure 112014076196075-pct00015
Figure 112014076196075-pct00016
Figure 112014076196075-pct00017
Figure 112014076196075-pct00018
본 발명의 화합물의 약리학적 특성의 일반적 기재
본 발명의 아릴아미드 유도체는 AR에서 높은 길항 활성을 나타낸다. AR에서의 길항 활성은 자연 AR 리간드, 예를 들어, 디하이드로테스토스테론(DHT) 및 테스토스테론의 활성과 경쟁하고/하거나 상기 활성을 억제하는 화합물의 효능을 나타낸다. 본 발명은 비-자연 AR 리간드, 예를 들어, 약제(그러나, 유해한 부작용을 발휘할 수 있음)로서 사용되는 합성 안드로겐 또는 항-안드로겐의 활성과 경쟁하고/하거나 상기 활성을 억제하는 AR에서의 길항 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 용량-의존 방식으로 효능있는 항-안드로겐 활성을 나타내는 화합물을 제공한다. 바이칼루타미드의 주요 단점은 불완전한 AR 길항작용이다. 바이칼루타미드의 경우, 농도를 증가시키는 것이 유의한 추가 이점을 제공하지 않는다(표 2 참조). 바이칼루타미드보다 효능있는 항-안드로겐이 AR 수준의 상승을 특징으로 하는 진행된 단계의 PCa를 치료하는데 필요할 수 있고, 이에 따라 용량-의존 방식으로 상승된 AR 수준을 상쇄시킬 수 있는 효능있는 항-안드로겐이 필요하다. 본 발명은 AR에서 최소의 효능작용 효과를 발휘하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 AR-관련 질병, 예를 들어, BPH 및 PCa를 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 CRPC를 치료하는데 사용될 수 있다. 추가로, 상기 화합물은 다른 항-안드로겐 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 CRPC 관련 돌연변이에서 효능작용 활성을 획득하지 않는다. CRPC 관련 돌연변이에 대해서는, 질병의 발생, 진행 또는 중증도에 영향을 미치는 모든 돌연변이가 주목된다. CRPC 관련 돌연변이는 상기 돌연변이를 갖는 전립선 암세포의 안드로겐 결핍-유도 풍부화로부터 발생할 수 있다. 예를 들어, 트립토판 741의 류신 또는 시스테인으로의 돌연변이 및 또한 트레오닌 877의 알라닌으로의 돌연변이가 주목된다.
본 발명의 화합물은 AR 수준이 상승되는 경우 이들의 길항작용 활성을 보유한다.
하기 시험 및 결과는 예시적인 방식으로 본 발명을 입증하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어선 안 된다. 추가로, 상기 검정에서의 화합물의 농도는 예시적인 것으로, 이로 제한되는 것으로 받아들여져서는 안 된다. 당업자는 당 분야에 공지된 방법으로 약학적으로 적절한 농도를 규정할 수 있다.
실험
항-안드로겐으로서 작용하는 본 발명의 화합물의 효능을 설명하고, 본 발명의 화합물이 임상적으로 사용 중인 제1차 항-안드로겐 약제(예를 들어, 플루타미드 또는 바이칼루타미드, BIC)에서 효능작용 활성을 부여하는 것으로 공지된 질환에서 이들의 길항작용 활성을 보유하는 것을 입증하기 위해, 일련의 시험관내 연구를 설계하였다. 이들 연구는 AR 연구에서 절대 표준 검정인 잘 확립된 리포터 유전자 검정을 이용하여 AR 전사활성화(transactivation)를 측정하는 것을 기초로 하였다. 테스토스테론과 같은 자연 AR 리간드의 존재 또는 부재에 따라, 상기 리포터 유전자 검정은 화합물의 길항작용 및 효능작용 활성 둘 모두를 결정하기 위해 이용될 수 있다. BIC를 현재 이용가능한 표준 항-안드로겐 치료를 나타내는 모든 연구에서 참조 화합물로 사용하였다.
AR 전사활성화 검정
COS-1 세포(American Type Culture Collection, ATCC)를 10% 소 태아 혈청(FBS), 페니실린(6.25 U/ml) 및 스트렙토마이신(6.25　㎍/ml)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 배양하고, 트랜스펙션 하루전에 48-웰 플레이트(50,000 세포/웰)에 시딩하였다. DMEM 중 2.5% 챠콜-스트립핑(stripping)된 FBS를 함유하는 트랜스펙션 배지를 트랜스펙션 4시간 전에 세포 상에서 변경시켰다. 세포를 제조업체의 설명서에 따라 TransIT-LT1 시약(Mirus Bio Corporation)을 이용하여 50 ng의 루시퍼라제(LUC) 리포터 유전자 플라스미드(pPB-286/+32-LUC; PB, 프로바신(probasin) 프로모터), 5 ng의 AR 발현 플라스미드(pSG5-hAR), 및 5 ng의 pCMVβ(트랜스펙션 효율 및 세포 성장에 대한 내부 베타-갈락토시다제 대조군)로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 하루 후, 3중 웰에 (i) 비히클(EtOH-DMSO), (ii) 50 nM 테스토스테론(참조 효능제, Makor 또는 Steraloids Inc.), (iii) 증가하는 농도의 BIC(참조 길항제) 또는 (iv) 본 발명의 화합물 단독(효능작용에 대한 시험) 또는 (v) 증가하는 농도의 BIC(참조 길항제) 또는 (vi) 경쟁 환경에서 참조 효능제와 함께 본 발명의 화합물(50 nM; 테스토스테론 유도된 AR 전사의 길항작용을 시험하기 위함)을 수용시켰다. 18시간 후, 리포터 유전자 활성(LUC 및 베타-갈락토시다제)을 표준 방법에 따라 결정하였다. 데이터를 참조 시험 항목의 활성(=100%)과 관련한 제공된 화합물의 상대 LUC 활성(트랜스펙션 효율을 조절하기 위해 베타-갈락토시다제 A420nm에 의해 나누어진 루시퍼라제 광 단위)으로 표현하였다.
대안적으로, 상업적 Human AR Reporter Assay System(INDIGO Biosciences)을 사용하였다. 이러한 검정에서, 비-인간 포유동물 세포를 AR-반응성 프로모터에 연결된 LUC 리포터 유전자와 함께 인간 WT AR을 발현하도록 조작하였다. 400 pM 6-알파-FI 테스토스테론, FIT를 경쟁 환경에서 참조 효능제로 사용하였다. 2개의 리포터 유전자 시스템은 동등한 데이터를 발생시켰다.
WT AR 에서의 효능작용
본 발명의 화합물의 WT AR에서의 효능작용을 트랜스펙션된 세포를 상기 기재된 바와 같은 시험 화합물 단독에 노출시킴으로써 COS-1 세포에서의 AR 전사활성화 검정에서 측정하였다. 테스토스테론을 참조 효능제로 사용하였다. AR 활성화의 수준을 나타내는 상대 LUC 활성을 측정하였다. 참조 효능제에 의해 수득된 반응을 100%로 설정하였다. 본 발명의 화합물은 WT AR에서 효능작용을 나타내지 않았다.
야생형 ( WT ) AR 에서의 길항작용
본 발명의 화합물의 WT AR에서의 길항작용을 상기 기재된 바와 ?이 참조 효능제로서 테스토스테론을 이용한 경쟁 환경에서 COS-1 세포에서 AR 전사활성화 검정으로 측정하였다. 대안적으로, INDIGO Bioscience의 Human AR Reporter Assay System을 이용하였다. 공지된 항-안드로겐 BIC를 참조 길항제로 사용하였다. 참조 효능제 단독으로의 노출에 의해 수득된 AR-의존성 전사를 나타내는 상대 LUC 활성을 100%로 설정하였다. 본 발명의 화합물은 WT AR에서 효과적인 길항제였다(표 2).
표 2. WT AR 에서의 길항작용
Figure 112014076196075-pct00019
현재 이용가능한 항-안드로겐, 예를 들어, 플루타미드 및 BIC의 사용에서의 주요 제한 중 하나는 돌연변이된 AR에서 관찰된 길항제-효능제 전환이다.
W741L 돌연변이 AR 에서의 효능작용
W741L 돌연변이를 갖는 AR 발현 벡터를 WT AR 대신 사용한 것을 제외하고는, 상기 기재된 바와 같이 COS-1 세포에서 AR 전사활성화 검정에서 본 발명의 화합물의 W741L AR에서의 효능작용을 측정하였다. 트랜스펙션된 세포를 시험 화합물 단독에 노출시켰다. BIC를 참조 화합물로 사용하였다. 문헌에 보고된 바와 같이, BIC는 상기 돌연변이 AR 변이체에서 효능제로서 작용하며, BIC에 의해 유도된 AR-의존성 전사를 나타내는 상대 LUC 활성을 100%로 설정하였다. 본 발명의 화합물은 W741L AR에서 효능작용을 나타내지 않았다(표 3).
T877A 돌연변이 AR 에서의 효능작용
T877A 돌연변이를 갖는 AR 발현 벡터를 사용한 것을 제외하고는 상기 기재된 바와 같이 COS-1 세포에서 AR 전사활성화 검정에서 본 발명의 화합물의 T877A AR에서의 효능작용을 측정하였다. 트랜스펙션된 세포를 시험 화합물 단독에 노출시켰다. 테스토스테론을 참조 효능제로 사용하였고, AR-의존성 전사를 나타내는 이의 상대 LUC 활성을 100%로 설정하였다. 본 발명의 화합물은 T877A AR에서 효능작용을 나타내지 않았다(표 3).
표 3. W741L 및 T877A 돌연변이 AR 에서의 효능작용
Figure 112014076196075-pct00020
VCaP 세포에서의 유전자 발현
AR 표적 유전자 발현을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 연구하기 위해 정량 RT-PCR을 사용하였다. VCaP 세포를 12-웰 플레이트에 시딩(3 x 105 세포/웰)하고, 3중 웰에 (i) 비히클(EtOH-DMSO), 또는 (ii) 1 nM R1881(참조 효능제, Perkin-Elmer), 또는 (iii) 증가하는 농도의 BIC(참조 길항제), 또는 (iv) 참조 효능제와 함께 시험 화합물(1 nM)(모두 최종 농도)을 처리하였다. 18시간 후, 전체 RNA를 TRIzol® 시약(Invitrogen Life Technologies)을 이용하여 추출하고, 제조업체의 설명서에 따라 Transcriptor First Strand cDNA 합성 키트(Roche Diagnostics GmbH)를 이용하여 cDNA로 전환시켰다. cDNA를 Mx3000P 실시간 PCR 시스템(Stratagene), FastStart SYBR Green Master Mix(Roche) 및 AR 표적 유전자인 PSA, TMPRSS2 및 FKBP51에 대한 특정 프라이머를 이용하여 수행되는 RT-qPCR에서 주형으로 사용하였다. 분석된 GAPDH mRNA 수준을 샘플 사이의 전체 RNA의 양을 표준화시키기 위해 사용하였다. 배수 변화(리간드 유도)를 식 2-(ΔΔ Ct )를 이용하여 계산하였고, 상기 식에서, ΔΔCt는 ΔCt( ligand )-ΔCt( EtOH - DMSO )이고, ΔCt는 Ct( gene X)-Ct(GAPDH)이고, Ct는 역치가 교차하는 주기이다. 유전자 발현 데이터를 제공된 화합물에 대한 각각의 유전자의 상대 mRNA 수준(GAPDH의 mRNA 수준에 의해 나누어진 관심 유전자의 mRNA 수준)으로 표현하였다. 본 발명의 화합물은 VCaP 세포에서 AR 표적 유전자 발현을 효과적으로 침묵시켰다.
LNCaP 증식 검정
전립선암 세포 성장을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 안드로겐 민감성 인간 전립선 샘암종 세포주 LNCaP에서 연구하였다. LNCaP 세포는 또한 AR을 과발현시켜 이에 따라 CRPC를 모방하기 위해 유전적으로 변형될 수 있다. 세포를 96-웰 플레이트에 시딩(5000 세포/웰)하고, 24시간 동안 배양하였다. 6개의 복제 웰에 5일 동안 (i) 비히클(DMSO) 또는 (ii) 0.1 nM R1881(참조 효능제, Perkin-Elmer), 또는 (iii) 증가하는 농도의 BIC(참조 길항제), 또는 (iv) 참조 효능제와 함께 시험 화합물(0.1 nM)(모두 최종 농도)을 처리하였다. LNCaP 세포 증식을 제조업체의 설명서에 따라 Promega의 Cell Titer 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay 키트를 이용하여 0일, 1일, 3일 및 5일에 측정하였다. 20 ㎕의 세포 역가 시약을 각각의 웰 내의 100 ㎕의 세포 배양 배지에 첨가하고, 세포를 인큐베이터에서 1시간 동안 성장시켰다. 배양 배지를 측정 플레이트의 웰로 옮기고, 492 nm에서의 흡광도를 기록하였다. 본 발명의 화합물은 LNCaP 증식을 억제하였다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체에 대해 효능작용 활성을 나타내지 않거나, 거의 나타내지 않았다. 상기 화합물은 효능있는 AR 길항제이므로, 이들은 전립선암을 치료할 뿐만 아니라, 다른 안드로겐 수용체 관련 질환 및 질병, 예를 들어, 양성 전립선 비대증, 탈모, 여드름, 다모증, 남성 성욕과다증 또는 다낭 난소 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 조합하여, 즉, 다른 활성제와 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
암의 치료에 적합함에 따라, 본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 단독으로 사용되거나, 항-안드로겐 암 치료제와 조합하여 사용된다. 이러한 화합물은 또한 순환 테스토스테론의 생성을 억제하는 작용제, 예를 들어, LHRH 효능제 또는 길항제, 또는 외과적 거세와 함께 조합될 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어, 항-안드로겐 요법과 관련된 부작용, 예를 들어, 여성형유방증을 경감시키는 것을 돕기 위한, 본 발명의 화합물과 조합된 항에스트로겐 및/또는 아로마타제 억제제의 사용을 고려한다.
AR은 핵 수용체의 상과에 속하고, 본 발명의 화합물은 또한 다른 핵 호르몬 수용체, 예를 들어, 에스트로겐 수용체 또는 퍼옥시좀 증식-활성화 수용체에 대한 약물 설계를 위한 스캐폴드로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 핵 수용체가 소정의 역할을 하는 다른 질환 및 질병, 예를 들어, 난소암, 유방암, 당뇨병, 심장병, 말초신경계 및 중추신경계의 대사 관련 질병을 치료하는데 사용되도록 추가로 최적화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정맥 주사, 조직으로의 주사, 복막내, 경구, 또는 비내 투여될 수 있다. 조성물은 용액, 분산액, 현탁액, 분말, 캡슐, 정제, 환약, 조절 방출 캡슐, 조절 방출 정제, 및 조절 방출 환약으로 구성된 군으로부터 선택된 형태를 가질 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 헤테로아릴아미드 유도체, 또는 이의 N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112019075171319-pct00021

    상기 식에서,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    z는 정수 0 내지 3이고;
    X는 O, S, S(O) 및 SO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6(퍼)할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알킬-CN, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록실, 할로겐, C1-C6(퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, CONHR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHSO2R, NHCSCH3, SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 수소 또는 C1-C6알킬임)로 구성된 군으로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 지방족 또는 헤테로지방족의 3-7원의 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    RB는 6개의 고리 일원을 갖고, 하나 이상의 고리 탄소 원자에서 임의로 치환된 헤테로방향족 고리이고, 이의 고리 일원 1 또는 2개는 N 원자이고, 나머지 고리 일원은 탄소 원자이고,
    RB 내의 치환기(들)는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 할로겐, C1-C6(퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    RA는 임의로 치환된 페닐기이고,
    RA 내의 치환기(들)는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6(퍼)할로알킬, 하이드록시, (CH2)nCHO(여기서, n은 정수 0-6임), CN, NO2, COR, COOR 및 CONHR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, RB가 하기로부터 선택되는 헤테로아릴아미드 유도체:
    Figure 112019075171319-pct00022

    상기 식에서, R6-R10은 수소, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C6(퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 수소 또는 C1-C6알킬임)로 구성된 군으로부터 선택된다.
  3. 제 2항에 있어서, RA가 하기 화학식의 임의로 치환된 페닐기인 헤테로아릴아미드 유도체:
    Figure 112019075171319-pct00027

    상기 식에서, R1"-R5"는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 할로겐, C1-C6(퍼)할로알킬, (CH2)nCHO(여기서, n은 정수 0-6임), CN, NO2, COR, COOR 및 CONHR(여기서, R은 수소 또는 C1-C6알킬임)로 구성된 군으로부터 선택된다.
  4. 제 1항에 있어서, 헤테로아릴아미드 유도체가 하기 화학식을 갖는 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112019075171319-pct00028

    상기 식에서, R1"-R5"는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 할로겐, C1-C6(퍼)할로알킬, (CH2)nCHO(여기서, n은 정수 0-6임), CN, NO2, COR, COOR 및 CONHR(여기서, R은 수소 또는 C1-C6알킬임)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6, R8, R9, 및 R10은 수소, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C6(퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, SR, SOR 및 SO2R(여기서, R은 수소 또는 C1-C6알킬임)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11, R', R", X 및 z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 4항에 있어서, R1", R4", R5", R6 및 R10이 수소이고; R2"이 트리플루오로메틸 또는 할로이고; R3"이 시아노이고; R8이 CF3 또는 할로이고; R9가 수소 또는 할로이고; z가 0 또는 1(R'=R"=H)이고; X가 SO2이고; R11이 C1-C6알킬, 또는 z가 0인 경우 할로로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 또는 z가 1인 경우 할로로 임의로 치환된 페닐인 헤테로아릴아미드 유도체.
  6. 제 1항에 있어서, 헤테로아릴아미드 유도체가,
    2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-3-[(3-메틸부탄)설포닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(4-클로로벤젠)설포닐]-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시프로판아미드;
    2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-3-(프로판-2-설포닐)프로판아미드;
    2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2-하이드록시-3-(프로판-2-설포닐)프로판아미드;
    2-클로로-5-(1-(3-클로로-4-시아노페닐)아미노)-3-((4-클로로페닐)설포닐)-2-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)피리딘 1-옥사이드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-플루오로벤젠설포닐)-2-하이드록시-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-3-[(6-클로로피리딘-3-일)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드;
    2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-3-(2-메틸프로판-2-설포닐)프로판아미드;
    2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(사이클로프로판설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-3-메탄설포닐프로판아미드;
    5-{3-(3차-부틸설포닐)-1-[(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]-2-하이드록시-1-옥소프로판-2-일}-2-클로로피리딘 1-옥사이드,
    및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴아미드 유도체.
  7. 유효량의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 적합한 담체 및 통상적인 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 양성 전립선 비대증(benign prostate hyperplasia), 전립선암, 거세-저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer), 탈모, 여드름 및 다모증으로 구성된 군으로부터 선택되는 안드로겐 수용체 관련 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물.
  8. 약제로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 안드로겐 수용체 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9항에 있어서, 장애가 양성 전립선 비대증인, 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 9항에 있어서, 장애가 암인, 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 11항에 있어서, 암이 전립선암 및 거세-저항성 전립선암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 8항에 있어서, 또 다른 활성제와 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여되는, 헤테로아릴아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. X가 O, SO 또는 SO2인 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 헤테로아릴아미드 유도체를 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (5)의 에폭시 화합물과 하기 화학식 (II)의 화합물을 반응시켜, X가 O 또는 S인 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 요망시 X가 S인 수득된 화합물을 산화시켜, X가 SO 또는 SO2인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112019075171319-pct00032

    R11-(CR'R'')z-X'H (II)
    여기서, RA 및 RB가 상기 정의된 바와 같고,
    R11, R', R" 및 z가 상기 정의된 바와 같고, X'이 O 또는 S이다.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 방법이 하기 반응 단계를 통해 수행되는 방법:
    Figure 112019075171319-pct00036
    .
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