JP6234376B2 - 抗アンドロゲン特性を有する新規なヘテロアリールアミド誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新規なヘテロアリールアミド誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物並びに、良性前立腺肥大症及びガン、特に前立腺ガン及び／又は去勢抵抗性前立腺ガンなどの、アンドロゲン受容体関連疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

アンドロゲンは睾丸及び副腎により産生され、それらは正常な前立腺の発達と生理機能において重要な役割を担う。腺ガンを進行させ得る良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）及び前立腺腫瘍の病因は、アンドロゲン依存性である。ＢＰＨ及び前立腺がん（ＰＣａ）に対する第一の治療は、前立腺におけるアンドロゲン作用の低減である。実際、４０−９０歳男性のほぼ９０％が、ＢＰＨ又はＰＣａのいずれかを発症する。ＰＣａはガンに関連した死亡原因の第二位であり、且つ、男性において最も高い頻度で診断される悪性腫瘍である。ＰＣａは転移環境（ｍｅｔａｔａｔｉｃ ｓｅｔｔｉｎｇ）では治療不能のままである。ＰＣａの発症率が年齢とともに増加するにつれて、人口の平均余命の長期化が原因で、新たな診断事例が増加し続けている。

従来のＰＣａの初期治療は、ホルモン又はアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）である。１９４１年には既に実験的ＡＤＴが最初に記載されていた。去勢手術を介するか或いは黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬を用いた化学的去勢によるＡＤＴが、進行性ＰＣａにおける一次治療として広く認められている。パールマッター（Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ）Ｍ、レポー（Ｌｅｐｏｒ）Ｈの“進行性前立腺ガンの治療におけるアンドロゲン遮断療法”Ｒｅｖ Ｕｒｏｌ．２００７；９（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ３−Ｓ８及び同書に記載の文献を参照のこと。

最大のアンドロゲン遮断がＡＤＴを抗アンドロゲン治療と組合せることによって達成される。抗アンドロゲン剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド結合ポケットにおける結合に関して、内因性アンドロゲン、テストステロン及びジヒドロテストステロンと競合する。ＡＲは核ホルモン受容体のスーパーファミリーに属しており、主に生殖組織及び筋肉に発現する。ＡＲに対するリガンド結合は、熱ショックタンパク質と他のシャペロンからその分離を促進し、受容体の二量化、リン酸化反応及びこれに続く核内への転座を導くが、ここでＡＲは、前立腺細胞の成長、生存及び分化に含まれる同義遺伝子の調節領域に存在するアンドロゲン応答配列に結合する。

最初の非ステロイド系抗アンドロゲン剤であるフルタミドは１９８９年にＰＣａに関して承認され、そして構造的に関連する化合物であるビカルタミドとニルタミドがそれぞれ１９９５年と１９９６年に発売された。非ステロイド系化合物は、他のステロイド受容体との交差反応が無く、改善された経口生体利用効率のために、臨床応用においてステロイド系抗アンドロゲン剤と比べより好ましい。このプロパンアミド抗アンドロゲン剤の構造分類のうち、ビカルタミドは最も効能を有し、最も耐性が高く、そして市場においてトップの抗アンドロゲン剤である。ビカルタミドは例えば欧州特許第０１００１７２号明細書等の特許文献に記載される。選択的アンドロゲン受容体調節薬として、幾つかのヘテロアリールアミド誘導体もまた国際公開第２００８／０１１０７２号パンフレット、国際公開第２０１０／１１６３４２号パンフレット及び国際公開第２０１０／０９２５４６号パンフレットに記載されている。

残念ながら、ＡＤＴ及び抗アンドロゲン治療は概して初期の有益な反応をもたらすが、ＰＣａはその後、最小量のテストステロンレベルであるにもかかわらず、アンドロゲン遮断が悪性腫瘍を制御できない状態に進行する。この状態は去勢抵抗性前立腺ガン（ＣＲＰＣ）（又はホルモン不応性前立腺ガン、ＨＲＰＣ）と称され、致死型の病気である。ＣＲＰＣは前立腺ガンの遺伝的及び／又は後成的変化の後に出現すると考えられ、前立腺におけるホルモン欠乏環境に適合したガン細胞の成長の再活性化により特徴づけられる。

ＣＲＰＣにおけるガン細胞の成長は、ＡＲの作用に依存しており、過去十年の間の研究では、ＣＲＰＣ細胞がＡＲを再活性化する多数のメカニズムを使用することを実証している。チェン（Ｃｈｅｎ）ＣＤ、ウェスルビー（Ｗｅｌｓｂｉｅ）ＤＳ、トラン（Ｔｒａｎ）Ｃ、バク（Ｂａｅｋ）ＳＨ、チェン（Ｃｈｅｎ）Ｒ、ヴェッセラ（Ｖｅｓｓｅｌｌａ）Ｒ、ローゼンフェルト（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ）ＭＧ、ソーヤ（Ｓａｗｙｅｒｓ）ＣＬ、抗アンドロゲン治療への耐性に関する分子決定因子、Ｎａｔ ＭＥＤ ２００４ ＪＡＮ；１０（１）：３３−３９及び同書の引用文献を参照のこと。主要なメカニズムとしてはＡＲ遺伝子増幅、又はＡＲのｍＲＮＡ又はタンパク質の上方調節が挙げられ、非アンドロゲンリガンドによって或いは抗アンドロゲン剤によってさえも、ＡＲの活性化を可能するＡＲにおける点突然変異は、ＡＲ転写の共活性体及び共抑制体の発現量を変化させ、代わりに接合され且つ構造的に活性なＡＲ変異体の発現に変化させる。よって、薬剤標的ＡＲシグナル伝達は、ＣＲＰＣの予防と治療にいまだ効果的であり得る。

現在入手可能な抗アンドロゲン剤の限られた有用性は、ある特定の状況下での不完全なＡＲ阻害とおそらく関連し得る（タプリン（Ｔａｐｌｉｎ）ＭＥ、ドラッグインサイト：前立腺ガンの成長及び進行におけるアンドロゲン受容体の役割：Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ．２００７ Ａｐｒ；，４（４）：２３６−２４４）。多数の分子機構が、標準的な抗アンドロゲン治療の不成功に寄与し得る。ビカルタミドのような、ＡＲのリガンド結合ドメインをターゲットとする抗アンドロゲン剤の使用は、リガンド結合ドメインに点突然変異を抱える前立腺がん細胞の選択につながり得る。幾つかのケースにおいて、これら突然変異は、アンタゴニスト（拮抗物質）をアゴニスト（作動物質）に転換するために、前立腺ガン細胞を引き起こす可能性がある。ＡＲ突然変異は、転移性腫瘍の１０−４０％に見出される。ＡＲにおいて７０を超える変異が見出されてきたが、それらは結果として受容体の増加された定常活性又は拡大されたリガンド特異性を生じる。

例えば、アミノ酸８７７におけるスレオニンからアラニンへの変異がＰＣａ患者において最も頻繁に見られる変異であり、ＡＲにおいて、フルタミド、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｎｏｎｅ）（ステロイド系抗アンドロゲン剤）、プロゲステロン及びエストロゲンをアゴニスト性に変換する。アミノ酸７４１におけるトリプトファンからロイシン又はシステインのいずれかへの変異は、ビカルタミドの抗アンドロゲン剤からアゴニストへの転換の主な要因である（ハラ Ｔ、ミヤザキ Ｊ、アラキ Ｈ、ヤマオカ Ｍ、カンザキ Ｎ、クサカ Ｍ、ミヤモト Ｍ、アンドロゲン受容体の新たな変異：ビカルタミド禁断症候群の可能なメカニズム、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００３ Ｊａｎ １；６３（１）：１４９−１５３．）。

ＡＲにおける点突然変異に加え、受容体レベルの増加は、抗アンドロゲン剤にアゴニストとしての機能を引き起こす（チェン（Ｃｈｅｎ）ＣＤ、ウェスルビー（Ｗｅｌｓｂｉｅ）ＤＳ、トラン（Ｔｒａｎ）Ｃ、バク（Ｂａｅｋ）ＳＨ、チェン（Ｃｈｅｎ）Ｒ、ヴェッセラ（Ｖｅｓｓｅｌｌａ）Ｒ、ローゼンフェルト（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ）ＭＧ、ソーヤ（Ｓａｗｙｅｒｓ）ＣＬ、抗アンドロゲン治療への耐性に関する分子決定因子、Ｎａｔ ＭＥＤ ２００４ ＪＡＮ；１０（１）：３３−３９）。アンタゴニスト−アゴニスト転換は重要な臨床的関連を有する。進行性ＰＣａを有するおよそ３０％の男性が、抗アンドロゲン治療の中断後に、血清前立腺特異抗原レベルにおける奇異な降下を示す。

これまで、ＣＲＰＣ治療は、７−１６ヶ月と推定される予想生存率に失望されてきた。ＣＲＰＣのための２種の新規な治療オプション、前立腺ガン治療ワクチンであるシプリューセル−Ｔ及び新規なテストステロン合成阻害剤であるアビラテロン酢酸エステルの最近の追加にも拘らず、ＡＲを特異的に標的とする効果的で新たな薬剤が未だ求められている。

より具体的には、ＡＲにおける内因性アンドロゲンの活性を拮抗させる点においてビカルタミドよりもより活性が高い新規な抗アンドロゲン化合物が求められている。また、ＡＲにおいて最小のアゴニスト性を示す新規な抗アンドロゲン化合物も求められている。重要なことは、ＣＲＰＣ関連突然変異ＡＲｓにおいて、或いは、ＡＲが大量に存在するＣＲＰＣ関連環境において、アゴニスト活性を引き起こさない新規な抗アンドロゲン剤が求められていることである。加えて、ＢＰＨ、ＰＣａ及びＣＲＰＣの治療及び予防に使用可能である、薬剤様の特性を有する非ステロイド系、非毒性分子が求められている。

今や驚くべきことに、本発明のアリールアミド誘導体が、ビカルタミド及び本技術分野において既知の他のアリールアミド誘導体に関連する欠点を克服することが見出された。

欧州特許第０１００１７２号明細書 国際公開第２００８／０１１０７２号パンフレット 国際公開第２０１０／１１６３４２号パンフレット 国際公開第２０１０／０９２５４６号パンフレット

パールマッター（Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ）Ｍ、レポー（Ｌｅｐｏｒ）Ｈの"進行性前立腺ガンの治療におけるアンドロゲン遮断療法"Ｒｅｖ Ｕｒｏｌ．２００７；９（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ３−Ｓ８ チェン（Ｃｈｅｎ）ＣＤ、ウェスルビー（Ｗｅｌｓｂｉｅ）ＤＳ、トラン（Ｔｒａｎ）Ｃ、バク（Ｂａｅｋ）ＳＨ、チェン（Ｃｈｅｎ）Ｒ、ヴェッセラ（Ｖｅｓｓｅｌｌａ）Ｒ、ローゼンフェルト（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ）ＭＧ、ソーヤ（Ｓａｗｙｅｒｓ）ＣＬ、抗アンドロゲン治療への耐性に関する分子決定因子、Ｎａｔ ＭＥＤ ２００４ ＪＡＮ；１０（１）：３３−３９ タプリン（Ｔａｐｌｉｎ）ＭＥ、ドラッグインサイト：前立腺ガンの成長及び進行におけるアンドロゲン受容体の役割：Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ．２００７ Ａｐｒ，４（４）：２３６−２４４ ハラ Ｔ、ミヤザキ Ｊ、アラキ Ｈ、ヤマオカ Ｍ、カンザキ Ｎ、クサカ Ｍ、ミヤモト Ｍ、アンドロゲン受容体の新たな変異：ビカルタミド禁断症候群の可能なメカニズム、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００３ Ｊａｎ １；６３（１）：１４９−１５３．

本発明の概要
本発明は、式（Ｉ）；

（式中、
Ｒ´及びＲ´´は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキル基からなる群より選択され；
ｚは０ないし３の整数を表し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＮＲ１２｛式中、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル基、ＣＯＣＨ_３及びＣＯＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）からなる群より選択される。｝；ＣＨ_２及びＣＯからなる群より選択されるか；又は
ｚが０を表す場合、ＸはＮであり得且つＲ１１と一緒になって、モルホリン、１，２，４−トリアゾール、イミダゾール及びＮ−置換イミダゾールからなる群より選択されるヘテロ環を形成することができ；及び
上記で規定されるようにＸで環を形成しない場合、Ｒ１１は、アルキル基、アルケニル基、（ペル）ハロアルキル基、ハロアルケニル基、アルキル−ＣＮ、並びに、
アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＳＲ、ＳＯＲ及びＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは上記で定義したとおりである。）からなる群より選択される１ないし５個の置換基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、脂肪族又はヘテロ脂肪族の３ないし７員環、
からなる群より選択され；
Ｒ_Ｂは、環員の１又は２個がＮ原子であり、それ以外の環員が炭素原子である、６個の環員を有し且つ１個以上の環炭素原子が任意に置換されたヘテロ芳香族環を表すか、又は
Ｒ_Ｂは、任意に置換されたフェニル基を表し、
Ｒ_Ｂにおける置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは上記と同様に定義される。）；ＮＨＣＳＣＨ_３、ＳＲ、ＳＯＲ及びＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは上記で定義したとおりである。）からなる群より選択されるか、又は
Ｒ_Ｂが任意に置換されたフェニル基を表す場合、２個の隣接する置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環も形成することができ；及び
Ｒ_Ａは、環員の１ないし４個がＮ原子であり、それ以外の環員が炭素原子である、６ないし１０個の環員を有し且つ１個以上の環炭素原子が任意に置換された、単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系を表し、それにより、Ｒ_Ｂが任意に置換されたフェニル基を表す場合、ＮＨ基に結合された該環は、環員として少なくとも１個のＮ原子を含むか、又は
Ｒ_Ｂが任意に置換されたヘテロ芳香族環を表す場合、Ｒ_Ａはまた、任意に置換されたフェニル基も表し得、
Ｒ_Ａにおける置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ヒドロキシ基、（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯ（式中、ｎは０ないし６の整数を表す。）；Ｃ
Ｎ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは上記と同様に定義される。）からなる群より選択されるか、又は
Ｒ_Ａが任意に置換されたフェニル基を表す場合、２個の隣接する置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環も形成することができる。）で表されるヘテロアリールアミド誘導体及びそのＮ−オキシド、立体異性体及び医薬的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）で表されるヘテロアリールアミド誘導体又はそれらの医薬的に許容される塩の１種以上の有効量を、適切なキャリア及び慣用の賦形剤とともに含む医薬組成物にも関する。

さらに本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）で表されるヘテロアリールアミド誘導体又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。

本発明はまた、アンドロゲン受容体関連疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）で表されるヘテロアリールアミド誘導体又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。

そして本発明は、式（Ｉ）で表されるヘテロアリールアミド誘導体を製造する方法を提供する。

本発明の詳細な説明
本発明の式（Ｉ）で表されるヘテロアリールアミドは、少なくとも１つの不斉炭素原子、すなわち、ヒドロキシ基が結合した炭素原子を有する。よって、該化合物はラセミ体及び光学活性体で存在する。これら全ての形態は、本発明によって包含される。

式（Ｉ）で表される化合物群の定義において、用語“アルキル基”は、１乃至６個の炭素原子を含む線状又は分枝状、飽和炭化水素鎖を意味する。接頭字である“ハロ”は、前記アルキル基が、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで部分的に又は完全に（（ペル）ハロ）ハロゲン化されていることを意味する。

用語“アルコキシ基”は、１個の炭素原子が単結合を介して酸素原子に結合されている、１乃至６個の炭素原子を含む線状又は分枝状、飽和炭化水素鎖を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基である。

用語“アルケニル基”は、１つ以上の二重結合を有し、且つ、２乃至６個の炭素原子を含む不飽和炭化水素鎖を意味する。

用語“脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環”は、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって１ないし２個の炭素原子が置換され得る、４ないし７員環を意味する。そのような環は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す）、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＳＲ、ＳＯＲ及びＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換され得、該置換基は、好ましくはＣＮ、ＣＦ_３、Ｆ又はＣｌである。用語“脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環”に該当する環とベンゼン環とが縮合することにより形成される基の典型例は、テトラヒドロナフタレン及びベンゾフランである。

Ｒ１１の定義における用語“アリール、ヘテロアリール、脂肪族又はヘテロ脂肪族の３
ないし７員環”は、それらの０乃至３個が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、それ以外の環員が炭素原子である、５乃至７個の環員を有する飽和又は不飽和環を意味する。上述に定義された環としてＲ１１の典型例は、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル及びテトラヒドロフリルである。該環は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＳＲ、ＳＯＲ及びＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す）からなる群から選択される１ないし５個の置換基で置換され得、該置換基は好ましくはＣＮ、ＣＦ_３、Ｆ又はＣｌである。

Ｒ_Ｂの意味の例は、以下の式：

（式中、Ｒ６ないしＲ１０は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）；ＮＨＣＳＣＨ_３、ＳＲ、ＳＯＲ及びＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）からなる群より選択される。）で表されるものである。

Ｒ_Ｂはまた、下式

（式中、
Ｒ６´ないしＲ１０´は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）；ＮＨＣＳＣＨ_３、ＳＲ、ＳＯＲ及びＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）からなる群より選択されるか、又は、２個の隣接する置換基が、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環を形成することもできる。）で表される任意に置換されたフェニル基も表し得る。

６ないし１０個の環員を有する単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系であるＲ_Ａの例は、以下の式：

（式中、
Ｒ１ないしＲ５及びＲ１´ないしＲ４´は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯ（式中、ｎは０ないし６の整数を表す。）；ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）から選択される。）で表されるものである。

Ｒ_Ｂが６個の環員を有するヘテロ芳香環を表す場合、Ｒ_Ａはまた、下式

（式中、
Ｒ１´´ないしＲ５´´は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ヒドロキシ基、（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯ（式中、ｎは０ないし６の整数を表す。）；、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）からなる群より選択されるか、又は、２個の隣接する置換基が、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環を形成することもできる。）で表される任意に置換されたフェニル基も表し得る。

式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、ｚが０又は１のものである。
好ましいものはまた、Ｒ１１がアルキル基、特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソペンチル基又は第三ブチル基、より好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基、最も好ましくは、メチル基又はエチル基であるもの、或いは、ハロ、特に、クロロで任意に置換されたフェニル基であるものである。更に好ましいものは、Ｒ１１がシクロプロピル基である式（Ｉ）で表される化合物である。
更に好ましい本発明のヘテロアリールアミドは、Ｒ_Ａが任意に置換されたフェニル基であり且つＲ_Ｂが任意に置換されたピリジル基である式（Ｉ）で表されるものである。

他の式（Ｉ）で表される化合物の好ましいグループは、Ｒ_Ａが任意に置換されたピリジル基又は任意に置換されたトリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル基であり且つＲ_Ｂが任意に置換されたフェニル基であるものを含む。
Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂにおける好ましい置換基は、シアノ基、ハロ、特に、クロロ及びフルオロ並びにハロアルキル基、特に、トリフルオロメチル基である。

好ましい化合物は、式（Ｉ−ａ）

（式中、Ｒ１´´ないしＲ５´´、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ´、Ｒ´´、Ｘ及びｚは、上記で定義したとおりである。）、
（Ｉ−ｂ）

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６´ないしＲ１０´、Ｒ１１、Ｒ´、Ｒ´´、Ｘ及びｚは、上記で定義したとおりである。）及び
（Ｉ−ｃ）

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ´、Ｒ´´、Ｘ及びｚは、上記で定義したとおりである。）
で表されるもの及びそれらの医薬的に許容される塩である。

好ましい式（Ｉ−ａ）で表される化合物は、Ｒ１´´、Ｒ４´´、Ｒ５´´、Ｒ６及びＲ１０は水素原子を表し；Ｒ２´´はトリフルオロメチル基又はハロ、特に、クロロを表し；Ｒ３´´はシアノ基を表し；Ｒ８はＣＦ_３又はハロ、特に、クロロ又はフルオロを表し；Ｒ９は水素原子又はハロ、特に、フルオロを表し；ｚは０又は１（Ｒ´＝Ｒ´´＝Ｈ）を表し；ＸはＳＯ_２を表し；及びＲ１１は、ｚが０である場合、アルキル基、特に、メチル基、エチル基、第三ブチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基又はイソペンチル基、好ましくは、エチル基又はメチル基、より好ましくは、エチル基、或いは、ハロ、特に、クロロで任意に置換されたフェニル基又はピリジル基、好ましくは、フェニル基を表すか、又はｚが１である場合、ハロ、特に、クロロで任意に置換されたフェニル基を表すものである。

好ましい式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６´及びＲ１０´は水素原子を表し；Ｒ２はトリフルオロメチル基又はハロ、特に、クロロを表し；Ｒ３はシアノ基を表し；Ｒ８´はハロ、特に、クロロ又はフルオロを表し；Ｒ９´は水素原子又はハロ、特に、フルオロを表し；ｚは０を表し；ＸはＳＯ_２を表し；及びＲ１１は、アルキル基、特に、メチル基、エチル基、第三ブチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基又はイソペンチル基、好ましくは、メチル基又はエチル基、好ましくは、エチル基を表すものである。

好ましい式（Ｉ−ｃ）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は水素原子を表し；Ｒ２はトリフルオロメチル基又はハロ、特に、クロロを表し；Ｒ３はシアノ基を表し；Ｒ８はハロ、特に、クロロ又はフルオロを表し；Ｒ９は水素原子又はハロ、特に、フルオロを表し；ｚは０を表し；ＸはＳＯ_２を表し；及びＲ１１は、アルキル基、特に、イソプロピル基を表すものである。

特に好ましい特定化合物の例としては：
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
２−シアノ−５−［３−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド；
Ｎ−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）−３−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド］−２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブタン）スルホニル］プロパンアミド；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−｛［（４−クロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
３−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］プロパンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］プロパンアミド；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−スルホニル）プロパンアミド；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−スルホニル）プロパンアミド；
２−クロロ−５−｛１−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル｝ピリジン １−オキシド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）プロパンアミド；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（シクロプロパンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルプロパンアミド；
５−｛３−（第三ブチルスルホニル）−１−［（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル｝−２−クロロピリジン １−オキシド；
及びこれらの医薬的に許容される塩である。

医薬的に許容される塩及びそれらの調製は、本技術分野において周知である。

本発明のアリールアミドは下記記載の方法により調製され得る。例えば、ＸがＯ、ＳＯ又はＳＯ_２である式（Ｉ）で表される化合物は、式（５）

（式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、上記で定義したとおりである。）で表されるエポキシ化合物を式（ＩＩ）

（式中、Ｒ１１、Ｒ´、Ｒ´´及びｚは上記で定義されたとおりであり、Ｘ´はＯ又はＳを表す。）で表される化合物と反応させて、ＸがＯ又はＳである式（Ｉ）で表される化合物を得、そして所望により、得られたＸがＯ又はＳである化合物を酸化して、ＸがＳＯ又はＳＯ_２である式（Ｉ）で表される化合物を得ることにより調製され得る。本方法は好ましくは、以下の反応工程を経て実施される。

一般的合成手順
本発明の化合物は、出発物質として市販で入手可能な、アミン、（ヘテロ）アリール酢酸及びフェノール及びチオールを用いて合成された。５−アミノ−３−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−カルボニトリルは、国際公開第２００８／１１９０１５号パンフレットに記載された方法に従って調製された。３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは、国際公開第２０１１／１０３２０２号パンフレットに記載された方法に従って調製された。

中間体（３）の合成のための一般的方法
方法３Ａ：対応するフェニル酢酸（２）（０．５８ｍｍｏｌ）及びアニリン（１）（０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。１．１６ｍｍｏｌのＨＡＴＵ（２当量）を添加し、混合物を５分間攪拌した。１．７５ｍｍｏｌのＴＥＡ（３当量）を室温（ＲＴ）で添加し、結果として生じた混合物を１６時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した後、水（５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を希ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗中間体（３）を得た。中間体（３）はフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。

方法−３Ｂ：対応するフェニル酢酸（２）（０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で＋５〜０度（℃）に冷却した。０．４２ｍｍｏｌ（３当量）の塩化チオニルを、＋５〜０℃の温度を保ちながらジクロロメタン中に滴下した。添加完了後、氷浴を外し、混合物を室温（ＲＴ）に温めた。４時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、そしてアニリン（１）（０．１３ｍｍｏｌ、０．９当量）をジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中に添加した。結果として生じた混合物を室温（ＲＴ）で撹拌し、ＴＬＣで観察した。反応完了後、混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー後に（３）を得た。

方法−３Ｃ：アニリン（０．０５３ｍｍｏｌ）及び酢酸（２）（０．０８０ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中に溶解した。Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）（０．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。結果として生じた混合物を攪拌し、０．１０６ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。添加後、混合物を室温（ＲＴ）で５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して（３）を得た。

中間体（４）の合成のための一般的方法
（３）０．１５ｍｍｏｌ、パラホルムアルデヒド０．３０ｍｍｏｌ（２当量）及びＫ_２ＣＯ_３ ０．０４１ｇをＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン、１ｍＬ）中で混合した。混合物を９０℃に加熱し、３０分間撹拌した。室温に冷却後、水１０ｍＬを加え、混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて（４）を得た。生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。

中間体（５）の合成のための一般的方法
（４）０．０５７ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ ０．１０ｍｍｏｌ（１．８当量）及びＫＨＣＯ３（０．０１ｍｍｏｌ、０．１７５当量）をＭｅＯＨ（ｍＬ）中で混合した。Ｈ_２Ｏ_２（０．０５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、結果として生じた混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加し、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮してエポキシド（５）を得た。生成物はさらなる精製をすることなく、（６）の合成に使用された。

（６）の合成のための一般的方法
乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３ ０．９ｍｍｏｌ（３当量）に、対応するチオフェノール又はチオール０．４５ｍｍｏｌ（１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のエポキシド（５）０．３ｍｍｏ
ｌを０℃で添加した。結果として生じた混合物を室温で１４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した後、水を添加した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して、更なる精製をすることなく（７）の合成のために使用される粗物質を得た。揮発性のチオールの場合、１０当量までの過剰量を使用した。

（７）の合成のための一般的方法
（６）０．０４７ｍｍｏｌをＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中に溶解した。７０％ＭＣＰＢＡ（０．１４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した後、反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

スルフィニル化合物の製造
本発明のスルフィニル化合物は、酸化剤として過ホウ酸ナトリウム三水和物を使用する、ビーズ（Ｂｈｉｓｅ）らの、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，３９，１５１６−１５２６中に記載された手順に従って、対応する中間体（６）から製造され得る。

エポキシド（５）からの芳香族アミンの製造
本発明の芳香族アミンは、ダルトン（ｄａｌｔｏｎ）らの米国特許公開第２００６／０２４１１８０号明細書中に記載された手順に従って、対応する中間体（５）から製造され得る。

エポキシド（５）からの脂肪族アミンの製造
本発明の脂肪族アミンは、チオール及びフェノールの場合において記載されたものと類似の方法を使用し、但し反応においてＮａＨを塩基として使用して、対応する中間体（５）から製造され得る。

シクロプロピルチオールの製造
シクロプロピルチオールは、ＪＡＣＳ １９９２、１１４（９）、３４９２−３４９９中に記載される方法に従って、製造された。

以下の表１に列挙された化合物は上述された合成手順を用いて製造され、そして本発明を説明する。

本発明の化合物の薬理特性に関する概要
本発明のアリールアミド誘導体は、ＡＲにおいて高いアンタゴニスト活性を示す。ＡＲにおけるアンタゴニスト活性は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）及びテストステロンなどの天然のＡＲリガンドの活性を競合及び／又は阻害する、化合物の効力を言及する。本発明は、薬物として使用される（但し有害な副作用を発揮し得る）合成アンドロゲン或いは抗アンドロゲン剤のような、非天然ＡＲリガンドの活性を競合及び／又は阻害する、ＡＲにおけるアンタゴニスト活性を有する化合物を提供する。

更に本発明は、用量依存的に強い抗アンドロゲン活性を示す化合物を提供する。ビカルタミドの主な欠点は、ＡＲアンタゴニズムが不十分であることである。ビカルタミドの場合、濃度増加は大幅な追加効果を提供しない（表２参照）。ビカルタミドよりも強力な抗アンドロゲン剤が、ＡＲレベルの上昇により特徴づけられる進行段階のＰＣａを治療するために必要とされ得、よって、容量依存的な様式で、上昇したＡＲレベルを相殺できる強力な抗アンドロゲン剤に対する要求が存在する。本発明は、ＡＲにおいて最小量のアゴニスト作用を及ぼす化合物を提供する。

本発明の化合物は、ＢＰＨ及びＰＣａのようなＡＲ関連疾患を治療するために使用し得る。該化合物はまた、ＣＲＰＣを治療するためにも使用し得る。さらに該化合物は、他の抗アンドロゲン剤治療と組合せて使用し得る。

本発明の化合物は、ＣＲＰＣ関連変異においてアゴニスト活性を引き起こさない。ＣＲ
ＰＣ関連変異によって疾患の成長、進行又は重症性に影響を与える全ての変異が、言及される。ＣＲＰＣ関連変異は、アンドロゲン欠乏により誘発された、前記変異を伴う前立腺ガン細胞の富化からの結果として生じ得る。例えば、トリプトファン７４１のロイシン又はシステインへの変異及びまたスレオニン８７７のアラニンへの変異が言及される。

本発明の化合物は、ＡＲレベルが上昇する際、それらのアンタゴニスト活性を維持する。

以下の試験及び結果は、本発明を実例的方法で実証するものとして提供されるが、発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。さらに、試験における化合物の濃度は例示であり、限定されるものとして捉えられるべきではない。当業者であれば、技術的に既知の方法で、医薬的に関連する濃度を規定し得る。

試験
抗アンドロゲン剤として機能する本発明の化合物の効力を明らかにするために、本発明の化合物が既知の条件にてそれらのアンタゴニスト活性を保持することを実証するために、臨床用途における第一世代の抗アンドロゲン薬物（例えばフルタミド又はビカルタミド、ＢＩＣなど）におけるアゴニスト活性を比較するために、一連の試験官内の研究を実施した。これらの研究は、ＡＲ研究において確立され、最も基準となるアッセイであるレポーター遺伝子アッセイを用いるＡＲトランス活性化の測定に基づくものであった。テストステロンなどの天然ＡＲリガンドの存在／非存在に依存して、このレポーター遺伝子アッセイは、該化合物のアンタゴニスト活性及びアゴニスト活性の双方を測定するために使用し得る。全ての研究において、現在利用可能な標準的抗アンドロゲン剤治療を代表する、参照化合物としてＢＩＣを使用した。

ＡＲトランス活性化アッセイ
ＣＯＳ−１細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（６．２５Ｕ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（６．２５μｇ／ｍＬ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養し、トランスフェクションの前日に４８ウェルプレート（５００００細胞／ウェル）上に播種した。トランスフェクション（形質導入）の４時間前に、ＤＭＥＭ中の２．５％活性炭処理済み（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＢＳを含むトランスフェクション培地を細胞に満たした。製造業者の指示書に従い、ＴｒａｎｓＩＴ−ＬＴ１試薬（ミルスバイオコーポレーション）を用いて、ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーター遺伝子プラスミド
５０ｎｇ（ｐＰＢ−２８６／＋３２−ＬＵＣ；ＰＢ、プロバシンプロモーター）、ＡＲ発現プラスミド ５ｎｇ（ｐＳＧ５−ｈＡＲ）、及びｐＣＭＶβ ５ｎｇ（トランスフェクション能力及び細胞成長のための内部ベータガラクトシダーゼ対照）で細胞に形質導入した。トランスフェクションの一日後、３連のウェルに、（ｉ）ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（ＥｔＯＨ−ＤＭＳＯ）、（ｉｉ）テストステロン ５０ｎＭ（参照アゴニスト、マコー（Ｍａｋｏｒ）又はステラロイド（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ）社）、（ｉｉｉ）濃度増加させたＢＩＣ（参照アンタゴニスト）、或いは、（ｉｖ）本発明の化合物単独（アゴニズムを試験するため）、又は（ｖ）濃度増加させたＢＩＣ（参照アンタゴニスト）、又は（ｖｉ）競合環境における本発明の化合物と参照アゴニスト（５０ｎＭ；テストステロン誘発ＡＲ転写のアンタゴニズムを試験するため）の何れかを入れた。１８時間後、レポーター遺伝子活性（ＬＵＣ及びベータ−ガラクトシダーゼ）を標準法に従って決定した。データは、参照試験種の活性（＝１００％）に対する与えられた化合物の相対ＬＵＣ活性（トランスフェクション効率を制御するためのベータ−ガラクトシダーゼ Ａ４２０_ｎｍにより割られたルシフェラーゼ光ユニット数）として表される。

さもなければ、インディゴ（ＩＮＤＩＧＯ）バイオサイエンスのＨｕｍａｎ ＡＲ Ｒ
ｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍが利用された。このアッセイにおいて、非−ヒト哺乳動物細胞が、ＡＲ−応答性プロモーターに結合したＬＵＣレポーター遺伝子と一緒になったヒトＷＴ ＡＲを発現するために操作された。４００ ｐＭ ６−α−ＦＩ テストステロン、ＦＩＴが、競合環境における参照アゴニストとして使用された。該２種のレポーター遺伝子系は、結果として比較可能なデータを生じた。

ＷＴ ＡＲにおけるアゴニズム
本発明化合物のＷＴ ＡＲにおけるアゴニズムは、上記したように、トランスフェクトした細胞を試験化合物単独に曝露することにより、ＣＯＳ−１細胞中のＡＲトランス活性化アッセイにおいて測定された。テストステロンが参照アゴニストとして使用された。ＡＲ活性化のレベルを表す相対ＬＵＣ活性が測定された。参照アゴニストにより得られた応答を１００％とした。本発明の化合物はＷＴ ＡＲにおいてアゴニズムを示さなかった。

野生型（ＷＴ）ＡＲにおけるアンタゴニズム
本発明化合物のＷＴ ＡＲにおけるアンタゴニズムは、上記したように、参照アゴニストとしてテストステロンを使用する競合環境で、ＣＯＳ−１細胞中のＡＲトランス活性化アッセイにおいて測定された。さもなければ、インディゴ（ＩＮＤＩＧＯ）バイオサイエンスのＨｕｍａｎ ＡＲ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍが利用された。参照アンタゴニストとして既知の抗アンドロゲンＢＩＣが使用された。参照アゴニスト単独に曝露することにより得られたＡＲ−依存性転写を表す相対ＬＵＣ活性を１００％に設定した。本発明の化合物はＷＴ ＡＲにおいて有効なアンタゴニストであった（表２）。

フルタミド及びＢＩＣのような現在市販の抗アンドロゲン剤の使用における主な制限の一つは、変異ＡＲにおいて観察されるアンタゴニスト−アゴニスト転換である。

Ｗ７４１Ｌ変異ＡＲにおけるアゴニズム
本発明化合物のＷ７４１Ｌ ＡＲにおけるアゴニズムを、ＷＴ ＡＲの代わりにＷ７４１Ｌ変異を含むＡＲ発現ベクターを使用した以外は、上記したように、ＣＯＳ−１細胞におけるＡＲトランス活性アッセイで測定した。トランスフェクト細胞を試験化合物単独に曝露した。ＢＩＣを参照化合物として使用した。文献に報告されているように、ＢＩＣはこの変異したＡＲ変異においてアゴニストとして作用し、ＢＩＣによって誘発されたＡＲ−依存転写を示す相対ＬＵＣ活性を１００％に設定した。本発明の化合物はＷ７４１Ｌ ＡＲにおいてアゴニズムを示さなかった（表３）。

Ｔ８７７Ａ変異ＡＲにおけるアゴニズム
本発明化合物のＴ８７７Ａ ＡＲにおけるアゴニズムを、Ｔ８７７Ａ変異を含むＡＲ発現ベクターを使用した以外は、上記したように、ＣＯＳ−１細胞におけるＡＲトランス活性化アッセイで測定した。トランスフェクト細胞を試験化合物単独に曝露した。テストステロンを参照アゴニストとして使用し、ＡＲ依存性転写を示すその相対的ＬＵＣ活性を１００％に設定した。本発明の化合物はＴ８７７Ａ ＡＲにおいてアゴニズムを示さなかった（表３）。

ＶＣａＰ細胞における遺伝子発現
定量的ＲＴ−ＰＣＲを本発明の化合物のＡＲ標的遺伝子発現の阻害能を研究するために用いた。ＶＣａＰ細胞を１２ウェルプレート（３×１０^５細胞／ウェル）上に播種し、３連のウェルを、（ｉ）ビヒクル（ＥｔＯＨ−ＤＭＳＯ）、又は（ｉｉ）Ｒ１８８１ １ｎＭ（参照アゴニスト、パーキンエルマー社）、又は（ｉｉｉ）ＢＩＣの濃度を増加させたもの（参照アンタゴニスト）、或いは、（ｉｖ）試験化合物と参照アゴニスト（１ｎＭ）、の何れかで処理した（全て最終濃度）。１８時間後、全てのＲＮＡをＴＲＩ−ｚｏｌ（登録商標）（インビトロゲン ライフ テクノロジーズ社）を用いて抽出し、製造業者の指示書に従って、トランスクリプターファーストストランドｃＤＮＡ合成キット（ロシュ
ダイアグノスティックス ＧｍｂＨ）を用いてｃＤＮＡに変換した。ＲＴ−ｑＰＣＲにおけるテンプレートとしてｃＤＮＡが使用されたが、それは、Ｍｘ３０００Ｐ リアルタイムＰＣＲシステム（ストラタジーン社）、ファストスタートＳＹＢＲグリーンマスターミックス（ロシュ社）及びＡＲ標的遺伝子のための特異的プライマー、ＰＳＡ、ＴＭＰＲＳＳ２及びＦＫＢＰ５１を用いて行われた。サンプル間で全ＲＮＡ量を標準化するために分析されたＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡレベルを使用した。倍数変化（リガンド誘導）を式２^{−（ΔΔＣｔ）}（式中、ΔΔＣｔはΔＣｔ_{（リガンド）}−ΔＣｔ_{（ＥＴＯＨ−ＤＭＳＯ）}を示し、ΔＣｔはＣｔ_{（細胞Ｘ）}−Ｃｔ_{（ＧＡＰＤＨ）}を示し、Ｃｔは閾値に交差した際のサイクルを表す）を使用して算出した。細胞発現データを与えられた化合物に対する各遺伝子の相対的ｍＲＮＡレベル（興味ある遺伝子のｍＲＮＡレベルをＧＡＰＤＨのｍＲＮＡレベルで割る）として表現した。本発明の化合物はＶＣａＰ細胞におけるＡＲ標的遺伝子発現を効率的に封じた。

ＬＮＣａＰ増殖アッセイ
本発明化合物の前立腺ガン細胞成長阻害能が、アンドロゲン感受性ヒト前立腺腺ガン細胞株、ＬＮＣａＰにおいて研究された。ＬＮＣａＰ細胞はまた、過剰発現ＡＲに遺伝子操作され得、よってＣＲＰＣを模倣する。細胞を９６ウェルプレート（５０００細胞／ウェ
ル）上に播種し、７２時間培養した。６連のウェルを、（ｉ）ビヒクル（ＤＭＳＯ）、又は（ｉｉ）Ｒ１８８１ ０．１ｎＭ（参照アゴニスト、パーキンエルマー社）、又は（ｉｉｉ）ＢＩＣの濃度を増加させたもの（参照アンタゴニスト）、或いは、（ｉｖ）試験化合物と参照アゴニスト（０．１ｎＭ）の何れかで５日間処理した（全て最終濃度）。ＬＮＣａＰ細胞増殖を、製造業者の指示書に従って、プロメガ社のセルタイター９６（登録商標）ＡＱ_{ｕｅｏｕｓ} Ｏｎｅ溶液細胞増殖アッセイキットを用いて、０日目、１日目、３日目及び５日目に測定した。セルタイター試薬２０μＬを各ウェルの細胞培地１００μＬ中に加え、細胞を培養器で１時間成長させた。細胞培地を測定プレートのウェルに移動させ、４９２ｎｍにおける吸収を記録した。本発明の化合物はＬＮＣａＰ増殖を阻害した。

本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に対してアゴニスト活性を殆ど或いは全く示さなかった。これら化合物は強力なＡＲアンタゴニストであるため、それらは前立腺ガンだけでなく、良性前立腺肥大症、脱毛症、にきび、多毛症、男性性欲亢進症及び多嚢胞性卵巣症候群のような他のアンドロゲン受容体関連症状及び疾患に使用し得る。
本発明の化合物は、単独で又は組み合わせ、即ち、他の活性薬剤との同時、別々又は連続の投与において使用され得る。

ガンの治療に関して、本発明の化合物は、最も好ましくは単独で、又は抗アンドロゲンガン治療との組み合わせにおいて使用される。そのような化合物はまた、ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストのような循環テストステロンの産生を抑制する薬剤と、或いは去勢手術とも組み合わせられ得る。

本発明はまた、例えば、女性化乳房などの抗アンドロゲン剤治療に付随する副作用の軽減に役に立つため、本発明の化合物との組み合わせにおける抗エストロゲン剤及び／又はアロマターゼ阻害剤の使用も考慮する。

ＡＲは核受容体のスーパーファミリーに属し、本発明の化合物はまた、エストロゲン受容体又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のような他の核ホルモン受容体の薬物設計のための骨格としても使用され得る。よって、本発明の化合物はまた、卵巣ガン、乳ガン、糖尿病、心疾患、核受容体が役割を果たしている末梢及び中枢神経系の代謝関連疾患のような他の症状及び疾患の治療に使用するのに更に最適化され得る。

本発明の化合物は、静脈注射によって、組織内注射、腹腔内、経口又は経鼻によって投与され得る。該組成物は、溶液、分散液、懸濁液、粉末、カプセル、錠剤、ピル、放出制御カプセル、放出制御錠剤及び放出制御ピルからなる群より選択される剤型を有し得る。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）；
   

   

   （式中、
   Ｒ´及びＲ´´は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキル基からなる群より選択され；
   ｚは０ないし３の整数を表し；
   ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、ＮＲ１２｛式中、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル基及びＣＯＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）からなる群より選択される。｝；ＣＨ₂及びＣＯからなる群より選択されるか；又は
   ｚが０を表す場合、ＸはＮであり得且つＲ１１と一緒になって、モルホリン、１，２，４−トリアゾール、イミダゾール及びＮ−置換イミダゾールからなる群より選択されるヘテロ環を形成することができ；及び
   上記で規定されるようにＸで環を形成しない場合、Ｒ１１は、アルキル基、アルケニル基、（ペル）ハロアルキル基、ハロアルケニル基、アルキル−ＣＮ、並びに、
   アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ₂、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＮＨＳＯ₂Ｒ、ＮＨＣＳＣＨ₃、ＳＲ、ＳＯＲ及びＳＯ₂Ｒ（式中、Ｒは上記で定義したとおりである。）からなる群より選択される１ないし５個の置換基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、脂肪族又はヘテロ脂肪族の３ないし７員環、
   からなる群より選択され；
   Ｒ_Bは、環員の１又は２個がＮ原子であり、それ以外の環員が炭素原子である、６個の環員を有し且つ１個以上の環炭素原子が任意に置換されたヘテロ脂肪族環を表し、
   Ｒ_Bにおける置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲ₂、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは上記と同様に定義される。）；ＮＨＣＳＣＨ₃、ＳＲ、ＳＯＲ及びＳＯ₂Ｒ（式中、Ｒは上記で定義したとおりである。）からなる群より選択され；及び
   Ｒ _A は、任意に置換されたフェニル基を表し、
   Ｒ_Aにおける置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ヒドロキシ基、（ＣＨ₂）_nＣＨＯ（式中、ｎは０ないし６の整数を表す。）；ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは上記と同様に定義される。）からなる群より選択されるか、又は
   ２個の隣接する置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ脂肪族の環も形成することができる。）で表されるヘテロアリールアミド誘導体及びそのＮ−オキシド、立体異性体及び医薬的に許容される塩。
2. Ｒ_Bが以下：
   

   

   （式中、
   Ｒ６ないしＲ１０は、水素原子、アルコキシ基、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
   子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲ₂、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）；ＮＨＣＳＣＨ₃、ＳＲ、ＳＯＲ及びＳＯ₂Ｒからなる群より選択される。）から選択される請求項１記載のヘテロアリールアミド誘導体。
3. Ｒ_Aが下式：
   

   

   （式中、
   Ｒ１´´ないしＲ５´´は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ヒドロキシ基、（ＣＨ₂）_nＣＨＯ（式中、ｎは０ないし６の整数を表す。）；、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す。）からなる群より選択されるか、又は、２個の隣接する置換基が、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ脂肪族の環を形成することもできる。）で表される任意に置換されたフェニル基を表す請求項２記載のヘテロアリールアミド誘導体。
4. 前記ヘテロアリールアミド誘導体が、下式：
   

   

   （式中、
   Ｒ１´´ないしＲ５´´は、請求項３で定義したとおりであり、
   Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項２で定義したとおりであり、及び
   Ｒ１１、Ｒ´、Ｒ´´、Ｘ及びｚは、請求項１で定義したとおりである。）を表す請求項１記載のヘテロアリールアミド誘導体及びその医薬的に許容される塩。
5. Ｒ１´´、Ｒ４´´、Ｒ５´´、Ｒ６及びＲ１０は水素原子を表し；Ｒ２´´はトリフルオロメチル基又はハロ、特に、クロロを表し；Ｒ３´´はシアノ基を表し；Ｒ８はＣＦ₃又はハロ、特に、クロロ又はフルオロを表し；Ｒ９は水素原子又はハロ、特に、フルオロを表し；ｚは０又は１（Ｒ´＝Ｒ´´＝Ｈ）を表し；ＸはＳＯ₂を表し；及びＲ１１は、ｚが０である場合、アルキル基、特に、メチル基、エチル基、第三ブチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基又はイソペンチル基、或いは、ハロ、特に、クロロで任意に置換されたフェニル基又はピリジル基を表すか、又はｚが１である場合、ハロ、特に、クロロで任意に置換されたフェニル基を表す、請求項４記載のヘテロアリールアミド誘導体。
6. 前記ヘテロアリールアミド誘導体が、
   ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
   ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブタン）スルホニル］プロパンアミド；
   Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−｛［（４−クロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
   ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−スルホニル）プロパンアミド；
   ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−スルホニル）プロパンアミド；
   ２−クロロ−５−（１−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン １−オキシド；
   Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパンアミド；
   Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）プロパンアミド；
   ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（シクロプロパンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
   ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルプロパンアミド；
   ５−｛３−（第三ブチルスルホニル）−１−［（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル｝−２−クロロピリジン １−オキシド；
   からなる群より選択される、請求項１記載のヘテロアリールアミド誘導体及びその医薬的に許容される塩。
7. 請求項１ないし６の何れか１項に記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩の１種以上の有効量を、適切なキャリア及び慣用の賦形剤とともに含む医薬組成物。
8. 薬物として使用するための、請求項１ないし６の何れか１項に記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
9. アンドロゲン受容体関連疾患の治療に使用するための、請求項１ないし６の何れか１項に記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
10. 前記疾患が、良性前立腺肥大症である請求項９記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
11. 前記疾患がガンである請求項９記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
12. 前記ガンは、前立腺ガン及び去勢抵抗性前立腺ガンからなる群より選択される請求項１１記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
13. 前記化合物が、同時に、別々に又は連続的に、他の活性薬剤と投与される請求項８ないし１２の何れか１項に記載の使用のためのヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
14. Ｘが、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ₂である請求項１で定義された式（Ｉ）で
    表されるヘテロアリールアミド誘導体の製造方法であって、式（５）
    

    

    （式中、Ｒ_A及びＲ_Bは、上記で定義したとおりである。）で表される化合物を、式（ＩＩ）
    

    

    （式中、Ｒ１１、Ｒ´、Ｒ´´及びｚは上記で定義したとおりであり、Ｘ´はＯ又はＳを表す。）で表される化合物と共に含んで、ＸがＯ又はＳである式（Ｉ）で表される化合物を得、所望により、得られたＸがＳである化合物を酸化して、ＸがＳＯ又はＳＯ₂である式（Ｉ）で表される化合物を得る方法。
15. 前記方法が以下の反応工程を介して行われる請求項１４記載の方法。