TW201332974A - 具抗雄激素性質新雜芳醯胺衍生物 - Google Patents
具抗雄激素性質新雜芳醯胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201332974A TW201332974A TW102101023A TW102101023A TW201332974A TW 201332974 A TW201332974 A TW 201332974A TW 102101023 A TW102101023 A TW 102101023A TW 102101023 A TW102101023 A TW 102101023A TW 201332974 A TW201332974 A TW 201332974A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- trifluoromethyl
- hydroxy
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明係相關於具有分子式(I)之雜芳醯胺衍生物□以及其N-氧化物、立體異構物與藥學上可接受之鹽類，其中RA、RB、R11、R'、R”、z與X係如同申請專利範圍中所定義的。分子式(I)之芳醯胺衍生物具有抗雄激素性質。本發明亦相關於作為藥物用途的分子式(I)之化合物與相關於包含它們的藥學組成物以及相關於其製備。
Description
本發明係相關於新雜芳醯胺衍生物，其製備、包含它們的藥學組成物以及它們在雄激素受體相關失調治療的用途，該失調例如為良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia）與癌症，特別是前列腺癌及/或閹割抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer）。
雄激素係由睪丸與腎上腺製造，並且它們在正常前列腺的發生與生理學中扮演關鍵的角色。可發展為腺癌（adenocarcinoma）的良性前列腺增生（BPH）以及前列腺瘤（prostatic neoplasia）的致病原理為雄激素依賴性的。BPH與前列腺癌（PCa）的治療選擇為減少前列腺中的雄激素作用。事實上，年齡介於40-90歲的男性中幾乎90%會演變成BPH或PCa。PCa是男性癌症相關死亡的第二大原因以及最常診斷出的惡性腫瘤。PCa在轉移性處置下仍是無法治癒的。因為前列腺癌的發病率隨著年齡而增加，新診斷出的病例數目由於人口的預期壽命的增加而持續地上升。
PCa的傳統初始治療為激素或雄激素剝奪療法（ADT）。實驗性的ADT已於1941年被首度描述。藉由外科手術去勢或經由使用釋放激素促效劑的促黃體激素為全世界公認的晚期PCa第一線治療。見Perlmutter M, Lepor H. Androgen deprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer Rev Urol. 2007; 9(Suppl 1): S3-S8以及其中的參考文獻。
經由結合ADT與抗雄激素治療達到最大雄激素封鎖。抗雄激素針對在雄激素受體（AR）的配體結合口袋的結合而與內生性雄激素、睪固酮（testosterone）與二氫睪固酮（dihydrotestosterone）競爭。AR屬於核激素受體的超族(superfamily)並且主要表現於生殖組織與肌肉。配體結合至AR促使其由熱休克蛋白以及其他帶位子上解離，造成受體的二聚合作用，磷酸化作用與隨後的至細胞核中的移位，在細胞核中AR結合至存在於涉及前列腺細胞生長、存活與分化的多個基因調節區域的雄激素反應元素（androgen responsive element）。
第一個非類固醇型抗雄激素氟他胺（flutamide）於1989年被核准用於PCa，以及結構上相關的化合物比卡魯胺（bicalutamide）與尼魯米特（nilutamide）分別與1995與1996年推出。非類固醇型化合物因不會與其他類固醇受體交互反應以及改進的口服生體可用率，在臨床應用上比類固醇型抗雄激素有利。在丙醯胺抗雄激素這種結構分類中，比卡魯胺為最強力的、最具耐受性且為市場上最重要的抗雄激素。比卡魯胺被描述在專利文獻中，例如歐洲專利EP0100172。某些芳醯胺衍生物亦已在文件WO 2008/011072 A2、WO 2010/116342 A2與WO 2010/092546 A1中被描述為選擇性雄激素受體調節劑（selective androgen receptor modulator）。
不幸地，雖然ADT與抗雄激素治療典型地引起早期的有利反應，PCa接著發展為儘管在最小量的睪固酮的情況下雄激素剝奪無法控制其惡性的狀態。此狀態稱為閹割抗性前列腺癌（CRPC）（或激素抗性前列腺癌，HRPC）並且是這疾病的致命形式。CRPC被相信是在前列腺癌細胞中的遺傳及/或後生性的改變之後發生的，並且以在已適應前列腺的激素剝奪環境之癌細胞生長的再活化為特徵。
CRPC的癌細胞生長仍然依賴AR的功能，並且在過去十年的研究證實CRPC細胞採用多種機制以再活化AR。見Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan; 10(1): 33-39以及其中的參考文獻。主要的機制包括AR基因的擴增或AR mRNA或蛋白質的向上調控、容許AR經由非雄激素配體或甚至抗雄激素活化的AR點突變、AR轉錄的共同活化子與共同抑制子表現量之改變，以及AR選擇性剪接與持續性活化變異體之表現。因此，標耙AR訊息傳遞的藥物仍可在CRPC的預防與治療上是有效的。
目前可得的抗雄激素之有限效果最可能是在某些環境下與不完全的AR抑制作用相關（Taplin ME. Drug insight: role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2007 Apr; 4(4): 236-244）。多個分子機制可對標準抗雄激素治療有貢獻。標耙AR配體結合區域的抗雄激素例如比卡魯胺的使用，可導致在配體結合區域帶有點突變的前列腺癌細胞的選擇。在一些情況下這些突變可造成前列腺癌細胞將拮抗劑轉變為促效劑。於轉移性腫瘤中的10-40%發現AR突變。已在AR中發現多於70個突變，其造成受體增加的基礎活性或擴大的配體專一性。
舉例來說，在胺基酸877由蘇胺酸至丙胺酸的突變是最常發現於PCa病人的突變，並且於AR氟他胺、cyprotenone（類固醇型抗雄激素）、黃體酮（progesterone）與雌激素（oestrogens）轉變為促效的。在胺基酸741的由色胺酸至白胺酸或半胱胺酸的突變造成比卡魯胺從抗雄激素轉變成促效劑（Hara T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki N, Kusaka M, Miyamoto M. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome. Cancer Res. 2003 Jan 1; 63(1): 149-153）。
除了AR點突變，增加的受體量可造成抗雄激素作用為促效劑（Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan; 10(1): 33-39）。拮抗劑-促效劑的轉換具有顯著的臨床意義。大約30%帶有進展性PCa的男性在抗雄激素治療中斷後，經歷了反常的血清前列腺特異性抗原量下降。
至目前為止，一直令人失望的是CRPC的治療預期存活估計為7至16個月。儘管最近增加了兩個新的CRPC治療選擇，治療性前列腺癌疫苗西普魯塞T（sipuleucel-T）以及新的睪固酮合成抑制子乙酸阿比特龍（abiraterone acetate），仍需要專一地標耙AR的有效新藥劑。
更具體地說，對於對抗在AR上的內生性雄激素活性上，存在比卡魯胺更有效的新抗雄激素化合物的需求。對於在AR中表現最小促效作用的新抗雄激素化合物也有需求。重要的是，對於在CRPC相關突變AR中或AR以高量存在的CRPC相關處置下不會獲得促效活性的新抗雄激素有需求。此外，對於帶有可用於BPH、PCa與CRPC的治療與預防的類藥物性質之非類固醇型、無毒性分子有需求。
現在已令人驚訝地發現根據本發明之芳醯胺衍生物克服與比卡魯胺以及其他本領域已知的芳醯胺衍生物相關的一或更多缺點。
PCa的傳統初始治療為激素或雄激素剝奪療法（ADT）。實驗性的ADT已於1941年被首度描述。藉由外科手術去勢或經由使用釋放激素促效劑的促黃體激素為全世界公認的晚期PCa第一線治療。見Perlmutter M, Lepor H. Androgen deprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer Rev Urol. 2007; 9(Suppl 1): S3-S8以及其中的參考文獻。
經由結合ADT與抗雄激素治療達到最大雄激素封鎖。抗雄激素針對在雄激素受體（AR）的配體結合口袋的結合而與內生性雄激素、睪固酮（testosterone）與二氫睪固酮（dihydrotestosterone）競爭。AR屬於核激素受體的超族(superfamily)並且主要表現於生殖組織與肌肉。配體結合至AR促使其由熱休克蛋白以及其他帶位子上解離，造成受體的二聚合作用，磷酸化作用與隨後的至細胞核中的移位，在細胞核中AR結合至存在於涉及前列腺細胞生長、存活與分化的多個基因調節區域的雄激素反應元素（androgen responsive element）。
第一個非類固醇型抗雄激素氟他胺（flutamide）於1989年被核准用於PCa，以及結構上相關的化合物比卡魯胺（bicalutamide）與尼魯米特（nilutamide）分別與1995與1996年推出。非類固醇型化合物因不會與其他類固醇受體交互反應以及改進的口服生體可用率，在臨床應用上比類固醇型抗雄激素有利。在丙醯胺抗雄激素這種結構分類中，比卡魯胺為最強力的、最具耐受性且為市場上最重要的抗雄激素。比卡魯胺被描述在專利文獻中，例如歐洲專利EP0100172。某些芳醯胺衍生物亦已在文件WO 2008/011072 A2、WO 2010/116342 A2與WO 2010/092546 A1中被描述為選擇性雄激素受體調節劑（selective androgen receptor modulator）。
不幸地，雖然ADT與抗雄激素治療典型地引起早期的有利反應，PCa接著發展為儘管在最小量的睪固酮的情況下雄激素剝奪無法控制其惡性的狀態。此狀態稱為閹割抗性前列腺癌（CRPC）（或激素抗性前列腺癌，HRPC）並且是這疾病的致命形式。CRPC被相信是在前列腺癌細胞中的遺傳及/或後生性的改變之後發生的，並且以在已適應前列腺的激素剝奪環境之癌細胞生長的再活化為特徵。
CRPC的癌細胞生長仍然依賴AR的功能，並且在過去十年的研究證實CRPC細胞採用多種機制以再活化AR。見Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan; 10(1): 33-39以及其中的參考文獻。主要的機制包括AR基因的擴增或AR mRNA或蛋白質的向上調控、容許AR經由非雄激素配體或甚至抗雄激素活化的AR點突變、AR轉錄的共同活化子與共同抑制子表現量之改變，以及AR選擇性剪接與持續性活化變異體之表現。因此，標耙AR訊息傳遞的藥物仍可在CRPC的預防與治療上是有效的。
目前可得的抗雄激素之有限效果最可能是在某些環境下與不完全的AR抑制作用相關（Taplin ME. Drug insight: role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2007 Apr; 4(4): 236-244）。多個分子機制可對標準抗雄激素治療有貢獻。標耙AR配體結合區域的抗雄激素例如比卡魯胺的使用，可導致在配體結合區域帶有點突變的前列腺癌細胞的選擇。在一些情況下這些突變可造成前列腺癌細胞將拮抗劑轉變為促效劑。於轉移性腫瘤中的10-40%發現AR突變。已在AR中發現多於70個突變，其造成受體增加的基礎活性或擴大的配體專一性。
舉例來說，在胺基酸877由蘇胺酸至丙胺酸的突變是最常發現於PCa病人的突變，並且於AR氟他胺、cyprotenone（類固醇型抗雄激素）、黃體酮（progesterone）與雌激素（oestrogens）轉變為促效的。在胺基酸741的由色胺酸至白胺酸或半胱胺酸的突變造成比卡魯胺從抗雄激素轉變成促效劑（Hara T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki N, Kusaka M, Miyamoto M. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome. Cancer Res. 2003 Jan 1; 63(1): 149-153）。
除了AR點突變，增加的受體量可造成抗雄激素作用為促效劑（Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan; 10(1): 33-39）。拮抗劑-促效劑的轉換具有顯著的臨床意義。大約30%帶有進展性PCa的男性在抗雄激素治療中斷後，經歷了反常的血清前列腺特異性抗原量下降。
至目前為止，一直令人失望的是CRPC的治療預期存活估計為7至16個月。儘管最近增加了兩個新的CRPC治療選擇，治療性前列腺癌疫苗西普魯塞T（sipuleucel-T）以及新的睪固酮合成抑制子乙酸阿比特龍（abiraterone acetate），仍需要專一地標耙AR的有效新藥劑。
更具體地說，對於對抗在AR上的內生性雄激素活性上，存在比卡魯胺更有效的新抗雄激素化合物的需求。對於在AR中表現最小促效作用的新抗雄激素化合物也有需求。重要的是，對於在CRPC相關突變AR中或AR以高量存在的CRPC相關處置下不會獲得促效活性的新抗雄激素有需求。此外，對於帶有可用於BPH、PCa與CRPC的治療與預防的類藥物性質之非類固醇型、無毒性分子有需求。
現在已令人驚訝地發現根據本發明之芳醯胺衍生物克服與比卡魯胺以及其他本領域已知的芳醯胺衍生物相關的一或更多缺點。
本發明提供具有分子式(I)之新芳醯胺衍生物
以及其N-氧化物、立體異構物以及藥學上可接受之鹽類；
其中
每個R'與R''係獨立地選自由H與烷基所組成之群組；
z為0至3的整數；
X係選自由O、S、S(O) 、SO2、NR12所組成之群組，其中R12係選自由H、烷基、COCH3與COR，其中R為H或烷基；CH2與CO所組成之群組；或
當z為0，則X可為N並與R11一起生成雜環之環，該環係選自由嗎啉、1,2,4-三唑、咪唑以及N基被取代之咪唑所組成之群組；
R11，當不如上述所定義地與X生成一環時，係選自由烷基、烯基、（全）鹵烷基、鹵烯基、CN-烷基及芳基、雜芳基、脂肪族或雜脂肪族、隨選地被以1-5取代基所取代，該取代基係選自由烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、SR、SOR 與SO2R所組成之群組，其中R為如同上述所定義之3-7元環所組成之群組；
RB為具有6環成員的雜芳環，並且於一或更多環碳原子被隨選地取代，其中環成員1或2為N原子以及其他環成員為碳原子，或
RB為隨選地被取代之苯基基團，
RB之取代基係選自由烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R係如上述所定義的；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R所組成之群組，其中R係如上述所定義的；或，
當RB為隨選地被取代之苯基基團時，則兩相鄰的取代基亦可與它們連接的碳原子生成被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環；以及
RA為具有6至10環成員的單或雙環之雜芳香環系統，並且於一或更多環碳原子隨選地被取代，其環成員1至4為N原子並且其他環成員為碳原子，由此當RB為隨選地被取代之苯基基團時，則連接至NH基團的環包含至少一N原子為環成員，或
當RB為隨選地被取代之雜芳環時，則RA亦可為隨選地被取代之苯基基團，
RA之取代基係選自由由烷基、烷氧基、鹵素、（全）鹵烷基、羥基、(CH2)nCHO其中n為0-6的整數；CN、NO2、COR、COOH、CONHR所組成之群組，其中R係如上述所定義的，
或當RA為隨選地被取代之苯基基團時，則兩相鄰的取代基亦可與它們連接的碳原子生成被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環。
本發明亦相關於包含一有效量之一或更多分子式(I)的雜芳醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類，連同適合的載體與傳統賦形劑的藥學組成物。
進一步地本發明係相關於將分子式(I)的雜芳醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類使用作為藥劑。
本發明亦相關於分子式(I)之雜芳醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類用於雄激素受體相關疾病的治療。
最後本發明提供製備分子式(I)的雜芳醯胺衍生物的程序。
以及其N-氧化物、立體異構物以及藥學上可接受之鹽類；
其中
每個R'與R''係獨立地選自由H與烷基所組成之群組；
z為0至3的整數；
X係選自由O、S、S(O) 、SO2、NR12所組成之群組，其中R12係選自由H、烷基、COCH3與COR，其中R為H或烷基；CH2與CO所組成之群組；或
當z為0，則X可為N並與R11一起生成雜環之環，該環係選自由嗎啉、1,2,4-三唑、咪唑以及N基被取代之咪唑所組成之群組；
R11，當不如上述所定義地與X生成一環時，係選自由烷基、烯基、（全）鹵烷基、鹵烯基、CN-烷基及芳基、雜芳基、脂肪族或雜脂肪族、隨選地被以1-5取代基所取代，該取代基係選自由烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、SR、SOR 與SO2R所組成之群組，其中R為如同上述所定義之3-7元環所組成之群組；
RB為具有6環成員的雜芳環，並且於一或更多環碳原子被隨選地取代，其中環成員1或2為N原子以及其他環成員為碳原子，或
RB為隨選地被取代之苯基基團，
RB之取代基係選自由烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R係如上述所定義的；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R所組成之群組，其中R係如上述所定義的；或，
當RB為隨選地被取代之苯基基團時，則兩相鄰的取代基亦可與它們連接的碳原子生成被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環；以及
RA為具有6至10環成員的單或雙環之雜芳香環系統，並且於一或更多環碳原子隨選地被取代，其環成員1至4為N原子並且其他環成員為碳原子，由此當RB為隨選地被取代之苯基基團時，則連接至NH基團的環包含至少一N原子為環成員，或
當RB為隨選地被取代之雜芳環時，則RA亦可為隨選地被取代之苯基基團，
RA之取代基係選自由由烷基、烷氧基、鹵素、（全）鹵烷基、羥基、(CH2)nCHO其中n為0-6的整數；CN、NO2、COR、COOH、CONHR所組成之群組，其中R係如上述所定義的，
或當RA為隨選地被取代之苯基基團時，則兩相鄰的取代基亦可與它們連接的碳原子生成被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環。
本發明亦相關於包含一有效量之一或更多分子式(I)的雜芳醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類，連同適合的載體與傳統賦形劑的藥學組成物。
進一步地本發明係相關於將分子式(I)的雜芳醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類使用作為藥劑。
本發明亦相關於分子式(I)之雜芳醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類用於雄激素受體相關疾病的治療。
最後本發明提供製備分子式(I)的雜芳醯胺衍生物的程序。
無。
根據本發明之分子式(I)的雜芳醯胺擁有至少一不對稱碳原子，即被羥基連結到的碳原子。因此，化合物存在消旋的形式與具光學活性的形式。所有的這些形式係包含於本發明中。
根據用語「烷基」，在分子式(I)之化合物群組的定義中，係意指含有1至6碳原子之線性或分支的、飽和碳氫鏈。字首「halo」意指此類烷基基團係以氟、氯、溴或碘部分地或完全地（（全）鹵）鹵素化。
根據用語「烷氧基」係意指含有1至6碳原子之線性或分支的、飽和碳氫鏈，一碳原子經由單鍵與氧結合。烷氧基基團的範例為甲氧基、乙氧基、丙氧基與丁氧基。
根據用語「烯基」係意指具有一或更多雙鍵並且含有2至6碳原子之未飽和碳氫鏈。
根據用語「脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環」係意指4-7元環，其中1-2碳原子可被選自O與S的雜原子取代。此類環可以一或更多取代基取代，該取代基係選自由烷基、烷氧基、鹵素、羥基、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR，其中R為氫或烷基；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R為氫或烷基所組成之群組；取代基較佳地為CN、CF3、F或Cl。屬於該用語「脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環」以及它們所融合的苯環之環所生成之群組的典型範例為四氫萘與苯并呋喃。
根據用語「芳香族、雜芳族、脂肪族或雜脂肪族、3-7元環」在R11的定義中係意指具有5-7環成員，其中的0至3為選自O、S與N的雜原子，其他成員為碳原子之飽和或未飽和之環。如上述定義之環的R11之典型範例為苯基、吡啶基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呋喃基與四氫呋喃基。其環可以1-5取代基取代，該取代基係選自由烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R為氫或烷基所組成之群組；取代基較佳地為CN、CF3、F或Cl。
RB之意義的範例為下列分子式的那些者：
其中R6 - R10係選自由鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R為氫或烷基；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R為氫或烷基所組成之群組。
RB亦可為被隨選地取代之苯基基團，其分子式
其中R6'- R10' 係選自由鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R為氫或烷基；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R為氫或烷基所組成之群組，或兩相鄰之取代基亦可與它們連接之碳原子生成被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環。
為具有6至10環成員的單或雙環雜芳香環系統的RA之範例為下列分子式的那些者：
其中R1至R5以及R1'至R4'係選自由以下所組成之群組：氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、(CH2)nCHO，其中n為0–6的整數；CN、NO2、COR、COOR與CONHR，其中R為氫或烷基。
當 RB為具有6環成員之雜芳香環時，則RA亦可為隨選地被取代之苯基基團，其分子式
其中 R1"- R5"係選自由以下所組成之群組：氫、烷基、烷氧基、鹵素、（全）鹵烷基、羥基、(CH2)nCHO，其中n為0 – 6的整數；CN、NO2、COR、COOR與CONHR，其中R為氫或烷基；或兩相鄰之取代基亦可與它們連接之碳原子生成被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環。
分子式(I)之較佳化合物為z為0或1的那些者。
其中R11為烷基，特別是甲基、乙基、異丙基、異戊基或叔丁基的那些者亦為較佳的，更較佳地為甲基、乙基或異丙基，最較佳地為甲基乙基，或隨選地被以特別是氯的鹵素所取代之苯基。進一步較佳的為其中R11為環丙基的分子式(I)之化合物。
本發明之進一步較佳的雜芳醯胺為分子式(I)的那些者，其中RA為隨選地被取代之苯基以及RB為隨選地被取代之吡啶基。
分子式(I)之化合物的另一較佳群組包含其中RA為隨選地被取代之苯基或隨選地被取代之三唑[4,3-b] 噠嗪基以及RB為隨選地被取代之苯基的那些者。
在RA與RB的較佳取代基為氰基、鹵素，特別是氯與氟，以及鹵烷基，特別是三氟甲基。
較佳的化合物為分子式(I-a)、(I-b)與(I-c)的那些者
其中 R1" - R5"、R6、R8、R9、R10、R11、R'、R"、X與z為如同上述所定義者；
其中R1、R2、R3、R5、R6'- R10'、R11、R'、R"、X與z為如同上述所定義者；
其中 R1、R2、R3、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R'、R"、X與z為如同上述所定義者；
以及其藥學上可接受之鹽類。
分子式(I-a)之較佳化合物為那些其中R1"、R4"、R5"、R6 與 R10為氫；R2"為三氟甲基或鹵素，特別是氯；R3"為氰基；R8為CF3或鹵素，較佳地為鹵素，特別是氯或氟；R9為氫或鹵素，特別是氟；z為0或1（R'=R"=H）；X為SO2；以及R11為烷基，特別是甲基、乙基、叔丁基、環丙基、異丙基或異戊基，較佳地為乙基或甲基，更較佳地為乙基，或苯基或吡啶基，較佳地為苯基，當z為0時其隨選地被以鹵素特別是氯所取代，或當z為1時隨選地被以鹵素特別是氯所取代之苯基。
分子式(I- b)之較佳化合物為那些其中R1、R5、R6'與R10'為氫；R2為三氟甲基或鹵素，特別是氯；R3為氰基；R8'為鹵素，特別是氯或氟；R9' 為氫或鹵素，特別是氟；z為0；X為SO2；以及R11為烷基，特別是甲基、乙基、叔丁基、環丙基、異丙基或異戊基，較佳地為甲基或乙基，較佳地為乙基。
分子式(I-c)之較佳化合物為那些其中R1、R5、R6、R7 與 R10為氫；R2為三氟甲基或鹵素，特別是氯；R3為氰基；R8為鹵素，特別是氯或氟；R9 為氫或鹵素，特別是氟；z為0；X為SO2；以及R11為烷基，特別是異丙基。
特別較佳的特定化合物之範例為：
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-羥丙醯胺；
2-氰基-5-[3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基丙醯胺基]-3-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物；
N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥丙醯胺；
5-[2-(4-氯苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基丙醯胺基]-2-氰基-3-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物；
2-(4-氯苯基)-N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙磺醯基)-2-羥丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-[(3-甲基丁烷)磺醯基]丙醯胺；
2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-基]丙醯胺；
N-(3-氯-4-氰苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羥丙醯胺；
N-(3-氯-4-氰苯基)-3-[(4-氯苯)磺醯基]-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羥丙醯胺；
3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-基]丙醯胺；
2-(4-氯苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-基]丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-(丙-2-磺醯基)丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-羥基-3-(丙-2-磺醯基)丙醯胺；
2-氯-5-{1-[(3-氯-4-氰苯基)胺基]-3-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-羥基-1-側氧基丙-2-基}吡啶 1-氧化物；
N-(3-氯-4-氰苯基)-3-(4-氟苯磺醯基)-2-羥基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯胺；
N-(3-氯-4-氰苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(6-氯吡啶-3-基)磺醯基]-2-羥丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-(2-甲基丙-2-磺醯基)丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(環丙磺醯基)-2-羥丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-甲磺醯基丙醯胺；
5-{3-(叔丁基磺醯基)-1-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基]-2-羥基-1-側氧基丙-2-基}-2-氯吡啶 1-氧化物；
以及其藥學上可接受之鹽類。
藥學上可接受之鹽類以及其製備係為本領域所熟知的。
本發明之芳醯胺可經由描述於下的方法製備。例如分子式(I)之化合物(其中X為O、SO或SO2)可經由將分子式(5)之環氧樹脂化合物，
其中RA與RB為如同上述所定義的，伴隨分子式(II)之化合物反應而製備，
R11-(CR'R")z-X'H (II)
其中R11、R'、R"與z為如同上述所定義的，並且X'為O或S，以獲得分子式(I)之化合物，其中X為O或S，並且若想要的話，將獲得的X為S之化合物氧化，以獲得X為SO或SO2之分子式(I)的化合物。較佳地經由下列反應步驟進行該程序：
一般合成程序
使用商業上可得之胺類、（雜）芳基乙酸與酚類以及硫醇作為起始材料以合成本發明之化合物。根據描述於WO 2008/119015中的方法製備5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈。根據描述於WO2011/103202的方法製備3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-胺。
中間產物(3)的一般合成方法
方法-3A：將相對應的苯乙酸(2)（0.58mmol）與苯胺(1)（0.58 mmol）溶解於DMF(1ml）。加入1.16mmol的HATU（2 當量數）並且將混合物攪拌5分鐘。於RT下加入1.75 mmol的TEA（3 當量數）並且將生成的混合物攪拌16小時。經由TLC確認反應完成後，加入水（5ml）。以EtOAc萃取混合物。以稀釋HCl3x15ml）清洗有機層，經由硫酸鈉乾燥並且濃縮，以得到粗製的中間產物(3)。經由快速層析法純化中間產物(3)。
方法-3B：將相對應的苯乙酸(2)（0.14mmol）溶解於二氯甲烷（5 ml）並且於冰浴冷卻至+5-0°C。當將溫度保持在+5 - 0°C時，將0.42 mmol（3 當量數）的亞硫醯氯滴入二氯甲烷。在加入完成之後，將冰浴移除並且讓混合物升溫至室溫（RT）。在攪拌4小時之後，將混合物冷卻至0°C，並且將苯胺 (1)（0.13 mmol, 0.9 當量數）加入至二甲基乙醯胺（2ml）。將生成的混合物於RT下攪拌並且由TLC監控。在反應完成之後，將混合物倒入冰水並以二氯甲烷萃取。以水清洗有機相並且經由Na2SO4乾燥並蒸發，於快速層析法之後提供(3)。
方法-3C：將苯胺（0.053 mmol）與乙酸（0.080 mmol, 1.5 當量數）溶解於THF（0.15ml）。加入T3P（丙膦酸酐）（0.13 mmol, 2.5 當量數）。將生成的混合物攪拌並且加入0.106 mmol的DIPEA（2當量數）。在加入之後於RT下攪拌混合物5h。在反應完成之後，以AcOEt稀釋混合物，並且以水清洗有機層。分離有機層，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮以提供(3)。
中間產物(4)的一般合成方法
將0.15 mmol的(3)、0.30 mmol（2當量數）的聚甲醛與0.041 g的K2CO3混合至NMP（N-甲基吡咯烷酮，1 ml）。將混合物加熱至90°C並且攪拌30分鐘。在冷卻至RT後，加入10 ml的水並且將混合物以二乙基醚（2x10ml）萃取。以水（1x10ml）清洗有機相並且蒸發，以提供(4)。將產物以快速層析法純化。
中間產物(5)的一般合成方法
將0.057 mmol的(4)、0.10 mmol的CH3CN（1.8 當量數）以及KHCO3 （0.01 mmol, 0.175 當量數）混合於MeOH（ml）。逐滴加入H2O2（0.057 mmol）。在加入後，將生成的混合物於RT下攪拌2h。加入水並將生成的混合物以EtOAc萃取。濃縮有機相以提供環氧樹脂(5)。使用產物於(6)之合成而無進一步的純化。
(6)的一般合成方法
將0.45mmol（1.5 當量數）之相對應的苯硫酚或硫醇於0oC下加至無水THF（7.5 ml）中之0.9mmol（3 當量數）K2CO3。於0oC下攪拌混合物30 min。於0oC下加入在無水THF（7.5 ml）中之0.3mmol環氧樹脂(5)。於RT下攪拌生成的混合物14h。在以TLC確認反應完成之後，加入水。以EtOAc萃取生成的混合物。濃縮有機相，以獲得粗製的材料，將其用於(7)的合成而無進一步的純化。在揮發性硫醇的情況中，使用過量高達10的當量數。
(7)的一般合成方法
將0.047 mmol的(6)溶解於CH2Cl2（8 ml）。加入70% MCPBA（0.14 mmol，3當量數）並且將混合物於RT下攪拌。在TLC監控下反應完成之後，以在水中之飽和亞硫酸鈉溶液平息反應，並且以二氯甲烷萃取。以飽和亞硫酸納溶液清洗有機層，經由Na2SO4乾燥並且蒸發。使用快速層析法純化產物。
亞硫醯基化合物之製備
本發明之亞硫醯基化合物可根據描述於Bhise et al. in Synthetic communications, 2009, 39, 1516-1526中的程序使用過硼酸鈉三水合物作為氧化劑而由相對應的中間產物(6)製造。
來自環氧樹脂(5)的芳香胺之製備
本發明之芳香胺可根據由US 2006/0241180中Dalton et al.描述之程序由相對應的中間產物(5)製造。
來自環氧樹脂(5)的脂肪胺之製備
本發明之脂肪胺可使用與硫醇與酚類的情況所描述之相似的方法由相對應的中間產物(5)製造，但在反應中使用NaH作為鹼類。
環丙基硫醇的製備
根據描述於JACS 1992, 114(9), 3492-3499的方法製備環丙基硫醇。
範例
使用上述的合成程序製備列舉於下列表格1的化合物並說明本發明。
表格 1
本發明之化合物的藥理學性質之一般性描述
本發明的芳醯胺衍生物於AR顯示高度拮抗活性。在AR的拮抗活性意指化合物競爭及/或抑制天然AR配體(例如二氫睪固酮（DHT）與睪固酮)的活性之強度。本發明提供於AR具有拮抗活性的化合物，以競爭及/或抑制非天然AR配體的活性，該非天然AR配體為例如作為藥物使用（但它可能產生有害的副作用）之合成雄激素或抗雄激素。
進一步地，本發明提供以劑量依賴性（dose-dependent）方式表現強大抗雄激素活性的化合物。比卡魯胺的主要缺點為不完全的AR拮抗作用。在比卡魯胺的情況中，增加的濃度不提供顯著的額外好處。可能需要用較比卡魯胺更有效的抗雄激素來治療以上升AR量為特徵的晚期PCa，因此對於可以劑量依賴性的方式補償升高的AR量之有效抗雄激素有需求。本發明提供於AR中發揮最小促效效果的化合物。
可使用本發明之化合物以治療AR相關疾病，例如BPH與PCa。亦可使用該化合物以治療CRPC。進一步地，該化合物可與其他抗雄激素治療結合使用。
本發明之化合物在CRPC相關突變中不獲得促效活性。由CRPC相關突變，論及影響疾病的發展、演變或嚴重性的所有突變。CRPC相關突變可能已歸因於帶有所述突變之前列腺癌細胞的雄激素剝奪誘導之增強作用。舉例來說，提及色胺酸741至白胺酸或至半胱胺酸的突變以及蘇胺酸877至丙胺酸的突變。
當AR量升高時，本發明之化合物保持其拮抗活性。
以說明性的方式提供下列測試與結果證實本發明，並且不應被視為限制本發明的範圍。進一步地，在試驗中化合物的濃度為示範性的並且不應被當作限制。本領域之技術人員可以本領域所知的方法定義藥學上的相關濃度。
實驗
為了闡明本發明之化合物作為抗雄激素的效力並且證實本發明之化合物在已知授與臨床使用中的第一線抗雄激素藥物（例如氟他胺或比卡魯胺，BIC）促效活性的條件下保留其拮抗活性，而設計一系列的體外研究。這些研究係根據使用報導基因試驗測量AR轉活性（transactivation），其為AR研究中已良好建立的黃金標準試驗。視天然AR配體(例如睪固酮)的存在或缺乏而定，可使用此報導基因試驗測定化合物的拮抗與促效活性兩者。在所有研究中使用BIC作為參考化合物，其代表目前可得的標準抗雄激素治療。
AR轉活性試驗
將COS-1細胞（美國菌種保存中心，ATCC）培養於以10%胎牛血清（FBS）、青黴素（6.25 U/ml）與鏈黴素（6.25μg/ml）補充之Dulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）並且在轉染前一天接種到48孔盤（50000細胞/孔）。於轉染前4 h更換細胞的包含在DMEM中之2.5%木炭吸附之FBS的轉染培養液。根據製造商的說明使用TransIT-LT1試劑（Mirus Bio Corporation）以50 ng 冷光酵素（LUC）報導基因質體（pPB-286/+32-LUC；PB，probasin啟動子）、5 ng AR表現質體（pSG5-hAR）以及5 ng pCMVβ（針對轉染效率與細胞生長的一個內部β-半乳糖苷酶的控制組）轉染細胞。在轉染一天後，三重複之孔接受 (i) 媒劑（EtOH-DMSO），(ii) 50 nM睪固酮（參考促效劑，來自Makor或Steraloids Inc.），(iii)增加濃度的BIC（參考拮抗劑）或 (iv)僅有本發明之化合物（以測試促效作用）或(v)增加濃度的BIC（參考拮抗劑）或(vi) 在競爭環境下（50nM；以測試睪固酮誘導的AR轉錄拮抗作用）的本發明之化合物與參考促效劑。在18 h之後，根據標準方法測定報導基因活性（LUC與β-半乳糖苷酶）。將數據以所給化合物相關於參考測試項目活性(=100%）之相對LUC活性表示（冷光酵素光單位除以β-半乳糖苷酶A420nm對控制組作為轉染效率）。
替代性地，使用商業的人類AR報導試驗系統（INDIGO Biosciences）。在此試驗中，設計非人類哺乳動物細胞以表現人類WT AR連同連結至AR反應啟動子的LUC報導基因。在競爭環境使用400 pM 6-α-FI睪固酮、FIT作為參考促效劑。兩報導基因系統導致可相比的數據。
WT AR中的促效作用
經由將轉染的細胞如同上述暴露於僅有測試化合物的情況下而在COS-1細胞中之AR轉活性試驗測量本發明之化合物的WT AR促效作用。使用睪固酮作為參考促效劑。測量代表AR活化程度的相對LUC活性。將由參考促效劑獲得的反應設定為100%。本發明之化合物在WT AR中不顯示促效作用。
野生型（WT）AR中的拮抗作用
如同上述使用睪固酮作為參考促效劑，於競爭環境下之COS-1細胞的AR轉活性試驗中測量本發明之化合物的WT AR之拮抗作用。替代性地利用INDIGO Bioscience’s Human AR報導試驗系統。使用已知的抗雄激素BIC作為參考拮抗劑。將由暴露於僅有參考促效劑而獲得之代表AR依賴性轉錄的相對LUC活性設定為100%。本發明之化合物於WT AR為有效的拮抗劑（表格2）。
表格2. WT AR中的拮抗作用
在目前可得的抗雄激素例如氟他胺與BIC之使用的主要限制之一為在突變AR中觀察到的拮抗劑-促效劑轉變。
W741L突變AR的促效作用
除了使用帶有W741L突變的AR表現載體替代WT AR之外，如同上述於COS-1細胞之AR轉活性試驗中測量本發明之化合物的W741L AR的促效作用。將轉染的細胞單獨暴露於測試化合物。使用BIC作為參考化合物。如同文獻中所報導的，BIC在此突變AR變異體中作用為促效劑，並且將被BIC誘導的代表AR依賴性轉錄之相對LUC活性設定為100%。本發明之化合物在W741L AR中不顯示促效作用（表格3）。
T877A突變AR的促效作用
除了使用帶有T877A突變的AR表現載體之外，如同上述於COS-1細胞之AR轉活性試驗中測量本發明之化合物的T877A AR的促效作用。將轉染的細胞單獨暴露於測試化合物。使用睪固酮作為參考促效劑，以及將其代表AR依賴性轉錄的相對LUC活性設定為100%。本發明之化合物在T877A AR中不顯示促效作用（表格3）。
表格3.在W741L與T877A突變AR的促效作用
在VCaP細胞中的基因表現
使用定量RT-PCR研究本發明之化合物抑制AR標耙基因表現的能力。將VCaP細胞（ATCC）接種到12孔盤（3 x 105細胞/孔）並且以(i)媒劑（EtOH-DMSO），或(ii) 1 nM R1881（參考促效劑，Perkin-Elmer）或(iii)增加濃度之BIC（參考拮抗劑），或(iv)測試化合物連同參考促效劑（1 nM）（所有最終濃度）處理三重複之孔。在18 h之後，使用TRIzolR試劑（Invitrogen Life Technologies）萃取總RNA並將其按照製造商的說明使用Transcriptor First Strand cDNA合成套組（Roche Diagnostics GmbH）轉化為cDNA。使用cDNA作為RT-qPCR的模板(其使用Mx3000P Real-Time PCR系統（Stratagene）、FastStart SYBR Green Master Mix（Roche）以及AR標耙基因、PSA、TMPRSS2與FKBP51的特異性引子而被進行)。使用分析的GAPDH mRNA量將樣本間的總RNA量標準化。使用公式2-(ΔΔCt)計算倍數變化（配體誘導），其中ΔΔCt為ΔCt(配體)–ΔCt(EtOH-DMSO)，ΔCt為Ct( 基因 X)–Ct(GAPDH)並且Ct為跨越閾值的週期。將基因表現數據如所給化合物之每個基因的相對mRNA量表示（所關注基因的mRNA量除以GAPDH的mRNA量）。本發明之化合物有效率地使VCaP細胞的AR標耙基因表現靜默。
LNCaP增殖試驗
在雄激素感受性人類前列腺腺癌細胞株LNCaP中研究本發明之化合物抑制前列腺癌細胞生長的能力。亦可以基因修飾LNCaP細胞以過表現AR，因而模擬CRPC。將細胞接種於96孔盤（5000細胞/孔）並且培養24h。以(i)媒劑（DMSO），或(ii) 0.1 nM R1881（參考促效劑，Perkin-Elmer）或(iii)增加濃度之BIC（參考拮抗劑），或(iv)測試化合物連同參考促效劑（0.1 nM）（所有最終濃度）處理六重複之孔5天。於第0日、第1日、第3日及第5日根據製造商的說明使用AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay套組以測量LNCaP細胞增殖。將20μl的Cell Titer試劑加至每孔的100μl細胞培養基，並 且讓細胞於培養箱中生長一小時。將培養基轉移至測量盤之孔中，並且記錄於492 nm下的吸收值。本發明之化合物抑制LNCaP增殖。
本發明之化合物對雄激素受體表現極少或無促效活性。因為這些化合物為有效的AR拮抗劑，它們不僅可用於治療前列腺癌，還可以治療其他雄激素受體相關情況和疾病，例如良性前列腺增生、掉髮、痤瘡、多毛症、男性性慾亢進（hypersexuality）或多囊性卵巢症候群（polycystic ovarian syndrome）。
可單獨或結合使用本發明之化合物，即與其他活性藥劑同時地、分別地或連續地結合給藥。
由於它涉及癌症的治療，本發明之化合物最佳地為單獨或與抗雄激素癌症治療結合使用。亦可將此類化合物與抑制循環睪固酮的生成之藥劑(例如LHRH促效劑或拮抗劑)或與手術去勢結合。
本發明亦設想抗雌激素（antiestrogen）及/或芳香酶（aromatase）抑制劑結合本發明的化合物的使用，舉例來說，協助減輕與抗雄激素療法關聯的副作用，例如男性女乳症（gynecomastia）。
AR屬於核受體的超族，並且亦可使用本發明之化合物作為其他核激素受體(例如雌激素受體或過氧化物酶體增殖活化受體（peroxisome proliferator-activated receptor）)之藥物設計的支架。因此，本發明之化合物亦可進一步地被最佳化為用於治療其他症狀與疾病，例如核受體於其中扮演了角色的卵巢癌、乳房癌、糖尿病、心臟病、周圍與中樞神經系統的代謝相關疾病。
本發明之化合物可經由靜脈注射、經由注射至組織、腹腔注射、口服或鼻吸方式給藥。組成物可具有選自由溶液、分散液、懸浮液、粉末、膠囊、片劑、丸劑、控釋膠囊、控釋片以及控釋丸所組成之群組的形式。
根據用語「烷基」，在分子式(I)之化合物群組的定義中，係意指含有1至6碳原子之線性或分支的、飽和碳氫鏈。字首「halo」意指此類烷基基團係以氟、氯、溴或碘部分地或完全地（（全）鹵）鹵素化。
根據用語「烷氧基」係意指含有1至6碳原子之線性或分支的、飽和碳氫鏈，一碳原子經由單鍵與氧結合。烷氧基基團的範例為甲氧基、乙氧基、丙氧基與丁氧基。
根據用語「烯基」係意指具有一或更多雙鍵並且含有2至6碳原子之未飽和碳氫鏈。
根據用語「脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環」係意指4-7元環，其中1-2碳原子可被選自O與S的雜原子取代。此類環可以一或更多取代基取代，該取代基係選自由烷基、烷氧基、鹵素、羥基、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR，其中R為氫或烷基；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R為氫或烷基所組成之群組；取代基較佳地為CN、CF3、F或Cl。屬於該用語「脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環」以及它們所融合的苯環之環所生成之群組的典型範例為四氫萘與苯并呋喃。
根據用語「芳香族、雜芳族、脂肪族或雜脂肪族、3-7元環」在R11的定義中係意指具有5-7環成員，其中的0至3為選自O、S與N的雜原子，其他成員為碳原子之飽和或未飽和之環。如上述定義之環的R11之典型範例為苯基、吡啶基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呋喃基與四氫呋喃基。其環可以1-5取代基取代，該取代基係選自由烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R為氫或烷基所組成之群組；取代基較佳地為CN、CF3、F或Cl。
RB之意義的範例為下列分子式的那些者：
其中R6 - R10係選自由鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R為氫或烷基；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R為氫或烷基所組成之群組。
RB亦可為被隨選地取代之苯基基團，其分子式
其中R6'- R10' 係選自由鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R為氫或烷基；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R為氫或烷基所組成之群組，或兩相鄰之取代基亦可與它們連接之碳原子生成被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環。
為具有6至10環成員的單或雙環雜芳香環系統的RA之範例為下列分子式的那些者：
其中R1至R5以及R1'至R4'係選自由以下所組成之群組：氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、(CH2)nCHO，其中n為0–6的整數；CN、NO2、COR、COOR與CONHR，其中R為氫或烷基。
當 RB為具有6環成員之雜芳香環時，則RA亦可為隨選地被取代之苯基基團，其分子式
其中 R1"- R5"係選自由以下所組成之群組：氫、烷基、烷氧基、鹵素、（全）鹵烷基、羥基、(CH2)nCHO，其中n為0 – 6的整數；CN、NO2、COR、COOR與CONHR，其中R為氫或烷基；或兩相鄰之取代基亦可與它們連接之碳原子生成被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環。
分子式(I)之較佳化合物為z為0或1的那些者。
其中R11為烷基，特別是甲基、乙基、異丙基、異戊基或叔丁基的那些者亦為較佳的，更較佳地為甲基、乙基或異丙基，最較佳地為甲基乙基，或隨選地被以特別是氯的鹵素所取代之苯基。進一步較佳的為其中R11為環丙基的分子式(I)之化合物。
本發明之進一步較佳的雜芳醯胺為分子式(I)的那些者，其中RA為隨選地被取代之苯基以及RB為隨選地被取代之吡啶基。
分子式(I)之化合物的另一較佳群組包含其中RA為隨選地被取代之苯基或隨選地被取代之三唑[4,3-b] 噠嗪基以及RB為隨選地被取代之苯基的那些者。
在RA與RB的較佳取代基為氰基、鹵素，特別是氯與氟，以及鹵烷基，特別是三氟甲基。
較佳的化合物為分子式(I-a)、(I-b)與(I-c)的那些者
其中 R1" - R5"、R6、R8、R9、R10、R11、R'、R"、X與z為如同上述所定義者；
其中R1、R2、R3、R5、R6'- R10'、R11、R'、R"、X與z為如同上述所定義者；
其中 R1、R2、R3、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R'、R"、X與z為如同上述所定義者；
以及其藥學上可接受之鹽類。
分子式(I-a)之較佳化合物為那些其中R1"、R4"、R5"、R6 與 R10為氫；R2"為三氟甲基或鹵素，特別是氯；R3"為氰基；R8為CF3或鹵素，較佳地為鹵素，特別是氯或氟；R9為氫或鹵素，特別是氟；z為0或1（R'=R"=H）；X為SO2；以及R11為烷基，特別是甲基、乙基、叔丁基、環丙基、異丙基或異戊基，較佳地為乙基或甲基，更較佳地為乙基，或苯基或吡啶基，較佳地為苯基，當z為0時其隨選地被以鹵素特別是氯所取代，或當z為1時隨選地被以鹵素特別是氯所取代之苯基。
分子式(I- b)之較佳化合物為那些其中R1、R5、R6'與R10'為氫；R2為三氟甲基或鹵素，特別是氯；R3為氰基；R8'為鹵素，特別是氯或氟；R9' 為氫或鹵素，特別是氟；z為0；X為SO2；以及R11為烷基，特別是甲基、乙基、叔丁基、環丙基、異丙基或異戊基，較佳地為甲基或乙基，較佳地為乙基。
分子式(I-c)之較佳化合物為那些其中R1、R5、R6、R7 與 R10為氫；R2為三氟甲基或鹵素，特別是氯；R3為氰基；R8為鹵素，特別是氯或氟；R9 為氫或鹵素，特別是氟；z為0；X為SO2；以及R11為烷基，特別是異丙基。
特別較佳的特定化合物之範例為：
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-羥丙醯胺；
2-氰基-5-[3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基丙醯胺基]-3-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物；
N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥丙醯胺；
5-[2-(4-氯苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基丙醯胺基]-2-氰基-3-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物；
2-(4-氯苯基)-N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙磺醯基)-2-羥丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-[(3-甲基丁烷)磺醯基]丙醯胺；
2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-基]丙醯胺；
N-(3-氯-4-氰苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羥丙醯胺；
N-(3-氯-4-氰苯基)-3-[(4-氯苯)磺醯基]-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羥丙醯胺；
3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-基]丙醯胺；
2-(4-氯苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-基]丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-(丙-2-磺醯基)丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-羥基-3-(丙-2-磺醯基)丙醯胺；
2-氯-5-{1-[(3-氯-4-氰苯基)胺基]-3-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-羥基-1-側氧基丙-2-基}吡啶 1-氧化物；
N-(3-氯-4-氰苯基)-3-(4-氟苯磺醯基)-2-羥基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯胺；
N-(3-氯-4-氰苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(6-氯吡啶-3-基)磺醯基]-2-羥丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-(2-甲基丙-2-磺醯基)丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(環丙磺醯基)-2-羥丙醯胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-甲磺醯基丙醯胺；
5-{3-(叔丁基磺醯基)-1-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基]-2-羥基-1-側氧基丙-2-基}-2-氯吡啶 1-氧化物；
以及其藥學上可接受之鹽類。
藥學上可接受之鹽類以及其製備係為本領域所熟知的。
本發明之芳醯胺可經由描述於下的方法製備。例如分子式(I)之化合物(其中X為O、SO或SO2)可經由將分子式(5)之環氧樹脂化合物，
其中RA與RB為如同上述所定義的，伴隨分子式(II)之化合物反應而製備，
R11-(CR'R")z-X'H (II)
其中R11、R'、R"與z為如同上述所定義的，並且X'為O或S，以獲得分子式(I)之化合物，其中X為O或S，並且若想要的話，將獲得的X為S之化合物氧化，以獲得X為SO或SO2之分子式(I)的化合物。較佳地經由下列反應步驟進行該程序：
一般合成程序
使用商業上可得之胺類、（雜）芳基乙酸與酚類以及硫醇作為起始材料以合成本發明之化合物。根據描述於WO 2008/119015中的方法製備5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈。根據描述於WO2011/103202的方法製備3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-胺。
中間產物(3)的一般合成方法
方法-3A：將相對應的苯乙酸(2)（0.58mmol）與苯胺(1)（0.58 mmol）溶解於DMF(1ml）。加入1.16mmol的HATU（2 當量數）並且將混合物攪拌5分鐘。於RT下加入1.75 mmol的TEA（3 當量數）並且將生成的混合物攪拌16小時。經由TLC確認反應完成後，加入水（5ml）。以EtOAc萃取混合物。以稀釋HCl3x15ml）清洗有機層，經由硫酸鈉乾燥並且濃縮，以得到粗製的中間產物(3)。經由快速層析法純化中間產物(3)。
方法-3B：將相對應的苯乙酸(2)（0.14mmol）溶解於二氯甲烷（5 ml）並且於冰浴冷卻至+5-0°C。當將溫度保持在+5 - 0°C時，將0.42 mmol（3 當量數）的亞硫醯氯滴入二氯甲烷。在加入完成之後，將冰浴移除並且讓混合物升溫至室溫（RT）。在攪拌4小時之後，將混合物冷卻至0°C，並且將苯胺 (1)（0.13 mmol, 0.9 當量數）加入至二甲基乙醯胺（2ml）。將生成的混合物於RT下攪拌並且由TLC監控。在反應完成之後，將混合物倒入冰水並以二氯甲烷萃取。以水清洗有機相並且經由Na2SO4乾燥並蒸發，於快速層析法之後提供(3)。
方法-3C：將苯胺（0.053 mmol）與乙酸（0.080 mmol, 1.5 當量數）溶解於THF（0.15ml）。加入T3P（丙膦酸酐）（0.13 mmol, 2.5 當量數）。將生成的混合物攪拌並且加入0.106 mmol的DIPEA（2當量數）。在加入之後於RT下攪拌混合物5h。在反應完成之後，以AcOEt稀釋混合物，並且以水清洗有機層。分離有機層，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下濃縮以提供(3)。
中間產物(4)的一般合成方法
將0.15 mmol的(3)、0.30 mmol（2當量數）的聚甲醛與0.041 g的K2CO3混合至NMP（N-甲基吡咯烷酮，1 ml）。將混合物加熱至90°C並且攪拌30分鐘。在冷卻至RT後，加入10 ml的水並且將混合物以二乙基醚（2x10ml）萃取。以水（1x10ml）清洗有機相並且蒸發，以提供(4)。將產物以快速層析法純化。
中間產物(5)的一般合成方法
將0.057 mmol的(4)、0.10 mmol的CH3CN（1.8 當量數）以及KHCO3 （0.01 mmol, 0.175 當量數）混合於MeOH（ml）。逐滴加入H2O2（0.057 mmol）。在加入後，將生成的混合物於RT下攪拌2h。加入水並將生成的混合物以EtOAc萃取。濃縮有機相以提供環氧樹脂(5)。使用產物於(6)之合成而無進一步的純化。
(6)的一般合成方法
將0.45mmol（1.5 當量數）之相對應的苯硫酚或硫醇於0oC下加至無水THF（7.5 ml）中之0.9mmol（3 當量數）K2CO3。於0oC下攪拌混合物30 min。於0oC下加入在無水THF（7.5 ml）中之0.3mmol環氧樹脂(5)。於RT下攪拌生成的混合物14h。在以TLC確認反應完成之後，加入水。以EtOAc萃取生成的混合物。濃縮有機相，以獲得粗製的材料，將其用於(7)的合成而無進一步的純化。在揮發性硫醇的情況中，使用過量高達10的當量數。
(7)的一般合成方法
將0.047 mmol的(6)溶解於CH2Cl2（8 ml）。加入70% MCPBA（0.14 mmol，3當量數）並且將混合物於RT下攪拌。在TLC監控下反應完成之後，以在水中之飽和亞硫酸鈉溶液平息反應，並且以二氯甲烷萃取。以飽和亞硫酸納溶液清洗有機層，經由Na2SO4乾燥並且蒸發。使用快速層析法純化產物。
亞硫醯基化合物之製備
本發明之亞硫醯基化合物可根據描述於Bhise et al. in Synthetic communications, 2009, 39, 1516-1526中的程序使用過硼酸鈉三水合物作為氧化劑而由相對應的中間產物(6)製造。
來自環氧樹脂(5)的芳香胺之製備
本發明之芳香胺可根據由US 2006/0241180中Dalton et al.描述之程序由相對應的中間產物(5)製造。
來自環氧樹脂(5)的脂肪胺之製備
本發明之脂肪胺可使用與硫醇與酚類的情況所描述之相似的方法由相對應的中間產物(5)製造，但在反應中使用NaH作為鹼類。
環丙基硫醇的製備
根據描述於JACS 1992, 114(9), 3492-3499的方法製備環丙基硫醇。
範例
使用上述的合成程序製備列舉於下列表格1的化合物並說明本發明。
表格 1
本發明之化合物的藥理學性質之一般性描述
本發明的芳醯胺衍生物於AR顯示高度拮抗活性。在AR的拮抗活性意指化合物競爭及/或抑制天然AR配體(例如二氫睪固酮（DHT）與睪固酮)的活性之強度。本發明提供於AR具有拮抗活性的化合物，以競爭及/或抑制非天然AR配體的活性，該非天然AR配體為例如作為藥物使用（但它可能產生有害的副作用）之合成雄激素或抗雄激素。
進一步地，本發明提供以劑量依賴性（dose-dependent）方式表現強大抗雄激素活性的化合物。比卡魯胺的主要缺點為不完全的AR拮抗作用。在比卡魯胺的情況中，增加的濃度不提供顯著的額外好處。可能需要用較比卡魯胺更有效的抗雄激素來治療以上升AR量為特徵的晚期PCa，因此對於可以劑量依賴性的方式補償升高的AR量之有效抗雄激素有需求。本發明提供於AR中發揮最小促效效果的化合物。
可使用本發明之化合物以治療AR相關疾病，例如BPH與PCa。亦可使用該化合物以治療CRPC。進一步地，該化合物可與其他抗雄激素治療結合使用。
本發明之化合物在CRPC相關突變中不獲得促效活性。由CRPC相關突變，論及影響疾病的發展、演變或嚴重性的所有突變。CRPC相關突變可能已歸因於帶有所述突變之前列腺癌細胞的雄激素剝奪誘導之增強作用。舉例來說，提及色胺酸741至白胺酸或至半胱胺酸的突變以及蘇胺酸877至丙胺酸的突變。
當AR量升高時，本發明之化合物保持其拮抗活性。
以說明性的方式提供下列測試與結果證實本發明，並且不應被視為限制本發明的範圍。進一步地，在試驗中化合物的濃度為示範性的並且不應被當作限制。本領域之技術人員可以本領域所知的方法定義藥學上的相關濃度。
實驗
為了闡明本發明之化合物作為抗雄激素的效力並且證實本發明之化合物在已知授與臨床使用中的第一線抗雄激素藥物（例如氟他胺或比卡魯胺，BIC）促效活性的條件下保留其拮抗活性，而設計一系列的體外研究。這些研究係根據使用報導基因試驗測量AR轉活性（transactivation），其為AR研究中已良好建立的黃金標準試驗。視天然AR配體(例如睪固酮)的存在或缺乏而定，可使用此報導基因試驗測定化合物的拮抗與促效活性兩者。在所有研究中使用BIC作為參考化合物，其代表目前可得的標準抗雄激素治療。
AR轉活性試驗
將COS-1細胞（美國菌種保存中心，ATCC）培養於以10%胎牛血清（FBS）、青黴素（6.25 U/ml）與鏈黴素（6.25μg/ml）補充之Dulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）並且在轉染前一天接種到48孔盤（50000細胞/孔）。於轉染前4 h更換細胞的包含在DMEM中之2.5%木炭吸附之FBS的轉染培養液。根據製造商的說明使用TransIT-LT1試劑（Mirus Bio Corporation）以50 ng 冷光酵素（LUC）報導基因質體（pPB-286/+32-LUC；PB，probasin啟動子）、5 ng AR表現質體（pSG5-hAR）以及5 ng pCMVβ（針對轉染效率與細胞生長的一個內部β-半乳糖苷酶的控制組）轉染細胞。在轉染一天後，三重複之孔接受 (i) 媒劑（EtOH-DMSO），(ii) 50 nM睪固酮（參考促效劑，來自Makor或Steraloids Inc.），(iii)增加濃度的BIC（參考拮抗劑）或 (iv)僅有本發明之化合物（以測試促效作用）或(v)增加濃度的BIC（參考拮抗劑）或(vi) 在競爭環境下（50nM；以測試睪固酮誘導的AR轉錄拮抗作用）的本發明之化合物與參考促效劑。在18 h之後，根據標準方法測定報導基因活性（LUC與β-半乳糖苷酶）。將數據以所給化合物相關於參考測試項目活性(=100%）之相對LUC活性表示（冷光酵素光單位除以β-半乳糖苷酶A420nm對控制組作為轉染效率）。
替代性地，使用商業的人類AR報導試驗系統（INDIGO Biosciences）。在此試驗中，設計非人類哺乳動物細胞以表現人類WT AR連同連結至AR反應啟動子的LUC報導基因。在競爭環境使用400 pM 6-α-FI睪固酮、FIT作為參考促效劑。兩報導基因系統導致可相比的數據。
WT AR中的促效作用
經由將轉染的細胞如同上述暴露於僅有測試化合物的情況下而在COS-1細胞中之AR轉活性試驗測量本發明之化合物的WT AR促效作用。使用睪固酮作為參考促效劑。測量代表AR活化程度的相對LUC活性。將由參考促效劑獲得的反應設定為100%。本發明之化合物在WT AR中不顯示促效作用。
野生型（WT）AR中的拮抗作用
如同上述使用睪固酮作為參考促效劑，於競爭環境下之COS-1細胞的AR轉活性試驗中測量本發明之化合物的WT AR之拮抗作用。替代性地利用INDIGO Bioscience’s Human AR報導試驗系統。使用已知的抗雄激素BIC作為參考拮抗劑。將由暴露於僅有參考促效劑而獲得之代表AR依賴性轉錄的相對LUC活性設定為100%。本發明之化合物於WT AR為有效的拮抗劑（表格2）。
表格2. WT AR中的拮抗作用
在目前可得的抗雄激素例如氟他胺與BIC之使用的主要限制之一為在突變AR中觀察到的拮抗劑-促效劑轉變。
W741L突變AR的促效作用
除了使用帶有W741L突變的AR表現載體替代WT AR之外，如同上述於COS-1細胞之AR轉活性試驗中測量本發明之化合物的W741L AR的促效作用。將轉染的細胞單獨暴露於測試化合物。使用BIC作為參考化合物。如同文獻中所報導的，BIC在此突變AR變異體中作用為促效劑，並且將被BIC誘導的代表AR依賴性轉錄之相對LUC活性設定為100%。本發明之化合物在W741L AR中不顯示促效作用（表格3）。
T877A突變AR的促效作用
除了使用帶有T877A突變的AR表現載體之外，如同上述於COS-1細胞之AR轉活性試驗中測量本發明之化合物的T877A AR的促效作用。將轉染的細胞單獨暴露於測試化合物。使用睪固酮作為參考促效劑，以及將其代表AR依賴性轉錄的相對LUC活性設定為100%。本發明之化合物在T877A AR中不顯示促效作用（表格3）。
表格3.在W741L與T877A突變AR的促效作用
在VCaP細胞中的基因表現
使用定量RT-PCR研究本發明之化合物抑制AR標耙基因表現的能力。將VCaP細胞（ATCC）接種到12孔盤（3 x 105細胞/孔）並且以(i)媒劑（EtOH-DMSO），或(ii) 1 nM R1881（參考促效劑，Perkin-Elmer）或(iii)增加濃度之BIC（參考拮抗劑），或(iv)測試化合物連同參考促效劑（1 nM）（所有最終濃度）處理三重複之孔。在18 h之後，使用TRIzolR試劑（Invitrogen Life Technologies）萃取總RNA並將其按照製造商的說明使用Transcriptor First Strand cDNA合成套組（Roche Diagnostics GmbH）轉化為cDNA。使用cDNA作為RT-qPCR的模板(其使用Mx3000P Real-Time PCR系統（Stratagene）、FastStart SYBR Green Master Mix（Roche）以及AR標耙基因、PSA、TMPRSS2與FKBP51的特異性引子而被進行)。使用分析的GAPDH mRNA量將樣本間的總RNA量標準化。使用公式2-(ΔΔCt)計算倍數變化（配體誘導），其中ΔΔCt為ΔCt(配體)–ΔCt(EtOH-DMSO)，ΔCt為Ct( 基因 X)–Ct(GAPDH)並且Ct為跨越閾值的週期。將基因表現數據如所給化合物之每個基因的相對mRNA量表示（所關注基因的mRNA量除以GAPDH的mRNA量）。本發明之化合物有效率地使VCaP細胞的AR標耙基因表現靜默。
LNCaP增殖試驗
在雄激素感受性人類前列腺腺癌細胞株LNCaP中研究本發明之化合物抑制前列腺癌細胞生長的能力。亦可以基因修飾LNCaP細胞以過表現AR，因而模擬CRPC。將細胞接種於96孔盤（5000細胞/孔）並且培養24h。以(i)媒劑（DMSO），或(ii) 0.1 nM R1881（參考促效劑，Perkin-Elmer）或(iii)增加濃度之BIC（參考拮抗劑），或(iv)測試化合物連同參考促效劑（0.1 nM）（所有最終濃度）處理六重複之孔5天。於第0日、第1日、第3日及第5日根據製造商的說明使用AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay套組以測量LNCaP細胞增殖。將20μl的Cell Titer試劑加至每孔的100μl細胞培養基，並 且讓細胞於培養箱中生長一小時。將培養基轉移至測量盤之孔中，並且記錄於492 nm下的吸收值。本發明之化合物抑制LNCaP增殖。
本發明之化合物對雄激素受體表現極少或無促效活性。因為這些化合物為有效的AR拮抗劑，它們不僅可用於治療前列腺癌，還可以治療其他雄激素受體相關情況和疾病，例如良性前列腺增生、掉髮、痤瘡、多毛症、男性性慾亢進（hypersexuality）或多囊性卵巢症候群（polycystic ovarian syndrome）。
可單獨或結合使用本發明之化合物，即與其他活性藥劑同時地、分別地或連續地結合給藥。
由於它涉及癌症的治療，本發明之化合物最佳地為單獨或與抗雄激素癌症治療結合使用。亦可將此類化合物與抑制循環睪固酮的生成之藥劑(例如LHRH促效劑或拮抗劑)或與手術去勢結合。
本發明亦設想抗雌激素（antiestrogen）及/或芳香酶（aromatase）抑制劑結合本發明的化合物的使用，舉例來說，協助減輕與抗雄激素療法關聯的副作用，例如男性女乳症（gynecomastia）。
AR屬於核受體的超族，並且亦可使用本發明之化合物作為其他核激素受體(例如雌激素受體或過氧化物酶體增殖活化受體（peroxisome proliferator-activated receptor）)之藥物設計的支架。因此，本發明之化合物亦可進一步地被最佳化為用於治療其他症狀與疾病，例如核受體於其中扮演了角色的卵巢癌、乳房癌、糖尿病、心臟病、周圍與中樞神經系統的代謝相關疾病。
本發明之化合物可經由靜脈注射、經由注射至組織、腹腔注射、口服或鼻吸方式給藥。組成物可具有選自由溶液、分散液、懸浮液、粉末、膠囊、片劑、丸劑、控釋膠囊、控釋片以及控釋丸所組成之群組的形式。
無。
Claims (21)
- 一種雜芳醯胺衍生物，其具有分子式(I)
或其N-氧化物、立體異構物或藥學上可接受之鹽類；
其中
每個R'與R"係獨立地選自由H與烷基所組成之該群組；
z為0至3的一整數；
X係選自由O、S、S(O) 、SO2、NR12所組成之該群組，其中R12係選自由H、烷基與COR，其中R為H或烷基；CH2與CO所組成之該群組；或
當z為0，則X可為N並與R11一起生成一雜環之環，該雜環之環係選自由嗎啉、1,2,4-三唑、咪唑以及N基被取代之咪唑所組成之群組；以及
R11，當不如上述所定義地與X生成一環時，係選自由烷基、烯基、（全）鹵烷基、鹵烯基、烷基-CN以及一芳基、雜芳基、脂肪族或雜脂肪族、隨選地被以1-5取代基所取代之3-7元環所組成之該群組，該1-5取代基係選自由烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、SR、SOR 與SO2R所組成之該群組，其中R為如同上述所定義；
RB為具有6環成員的一雜芳環，並且於一或更多環碳原子被隨選地取代，其中環成員1或2為N原子以及其他環成員為碳原子，或
RB為一隨選地被取代之苯基基團，
RB之取代基係選自由以下所組成之該群組：烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R係如上述所定義的；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R係如上述所定義的，或，
當RB為一隨選地被取代之苯基基團時，則兩相鄰的取代基亦可與它們連接的該碳原子生成一被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環；以及
RA為一具有6至10環成員的單或雙環之雜芳香環系統，並且於一或更多環碳原子隨選地被取代，其環成員1至4為N原子並且其他環成員為碳原子，由 此當RB為一隨選地被取代之苯基基團時，則連接至該NH基團的該環包含至少一N原子為一環成員，或
當RB為一隨選地被取代之雜芳環時，則RA亦可為一隨選地被取代之苯基基團，
RA之該取代基係選自由以下所組成之該群組：烷基、烷氧基、鹵素、（全）鹵烷基、羥基、(CH2)nCHO，其中n為0-6的一整數；CN、NO2、COR、COOR與CONHR，其中R係如上述所定義的，
或當RA為一隨選地被取代之苯基基團時，則兩相鄰的取代基亦可與它們連接的該碳原子生成一被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環。
- 如申請專利範圍第1項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中RB係選自該下列者：
其中R6 - R10係選自由以下所組成之該群組：氫、烷氧基、烷基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R為氫或烷基；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R。 - 如申請專利範圍第1項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中RB為一隨選的被取代之苯基基團，其分子式
其中R6'- R10' 係選自由以下所組成之該群組：氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R為氫或烷基；NHCSCH3、SR、SOR與SO2R，其中R為氫或烷基，或兩相鄰之取代基亦可與它們連接之該碳原子生成一被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環。 - 如申請專利範圍第2項中所述之雜芳醯胺衍生物雜芳醯胺，其中RA係選自下列者：
其中R1至R5以及R1’至R4’係選自由以下所組成之群組：氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、(CH2)nCHO，其中n為0 – 6的一整數；CN、NO2、COR、COOR與CONHR，其中R為氫或烷基。 - 如申請專利範圍第2項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中RA為一隨選地被取代之苯基基團，其分子式
中 R1"- R5"係選自由以下所組成之群組：氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、（全）鹵烷基、羥基、(CH2)nCHO，其中n為0–6的一整數；CN、NO2、COR、COOR與CONHR，其中R為氫或烷基；或兩相鄰之取代基亦可與它們連接之該碳原子生成一被取代的或未被取代的脂肪族、雜脂肪族或雜芳香環。 - 如申請專利範圍第1項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中該雜芳醯胺衍生物具有該分子式
其中 R1"-R5" 為如同申請專利範圍第5項中所定義者，R6、R8、R9與R10為如同申請專利範圍第2項中所定義者，以及R11、R'、R"、X與z為如同申請專利範圍第1項中所定義者；
以及其藥學上可接受之鹽類。 - 如申請專利範圍第6項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中R1"、R4"、R5"、R6 與 R10為氫；R2"為三氟甲基或鹵素，特別是氯；R3"為氰基；R8為CF3或鹵素，特別是氯或氟；R9為氫或鹵素，特別是氟；z為0或1（R'=R"=H）；X為SO2；以及R11在z為0時為烷基，特別是隨選地被以鹵素特別是氯所取代之甲基、乙基、叔丁基、環丙基、異丙基或異戊基，或苯基或吡啶基，或當z為1時是隨選地被以鹵素特別是氯所取代之苯基。
- 如申請專利範圍第1項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中該雜芳醯胺衍生物具有該分子式
其中R1、R2、R3與R5為如同申請專利範圍第4項中所定義者，R6'-R10'為如同申請專利範圍第3項中所定義者，以及R11、R'、R"、X與z為如同申請專利範圍第1項中所定義者；
以及其藥學上可接受之鹽類。 - 如申請專利範圍第8項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中R1、R5、R6'、 R7'與 R10'為氫；R2為三氟甲基或鹵素，特別是氯；R3為氰基；R8'為鹵素，特別是氯或氟；R9'為氫或鹵素，特別是氟；z為0；X為SO2；以及R11為烷基，特別是甲基、乙基、叔丁基、環丙基、異丙基或異戊基。
- 如申請專利範圍第1項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中該雜芳醯胺衍生物具有該分子式
其中R1、R2、R3與R5為如同申請專利範圍第4項中所定義者，R6、R8、R9與R10為如同申請專利範圍第2項中所定義者，以及R11、R'、R"、X與z為如同申請專利範圍第1項中所定義者；
以及其藥學上可接受之鹽類。 - 如申請專利範圍第10項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中R1、R5、R6、R7 與 R10為氫；R2為三氟甲基或鹵素，特別是氯；R3為氰基；R8為鹵素，特別是氯或氟；R9 為氫或鹵素，特別是氟；z為0；X為SO2；以及R11為烷基，特別是異丙基。
- 如申請專利範圍第1項中所述之雜芳醯胺衍生物，其中該雜芳醯胺衍生物係選自由以下所組成之群組：
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-羥丙醯胺;
2-氰基-5-[3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基丙醯胺基]-3-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物;
N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥丙醯胺;
5-[2-(4-氯苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基丙醯胺基]-2-氰基-3-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物;
2-(4-氯苯基)-N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙磺醯基)-2-羥丙醯胺;
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-[(3-甲基丁烷)磺醯基]丙醯胺;
2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-基]丙醯胺;
N-(3-氯-4-氰苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羥丙醯胺;
N-(3-氯-4-氰苯基)-3-[(4-氯苯)磺醯基]-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羥丙醯胺;
3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-基]丙醯胺;
2-(4-氯苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪-6-基]丙醯胺;
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-(丙-2-磺醯基)丙醯胺;
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-羥基-3-(丙-2-磺醯基)丙醯胺;
2-氯-5-(1-((3-氯-4-氰苯基)胺基)-3-((4-氯苯基)磺醯基)-2-羥基-1-側氧基丙-2-基)吡啶 1-氧化物;
N-(3-氯-4-氰苯基)-3-(4-氟苯磺醯基)-2-羥基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙醯胺;
N-(3-氯-4-氰苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(6-氯吡啶-3-基)磺醯基]-2-羥丙醯胺;
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-(2-甲基丙-2-磺醯基)丙醯胺;
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(環丙磺醯基)-2-羥丙醯胺;
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-3-甲磺醯基丙醯胺;
5-{3-(叔丁基磺醯基)-1-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基]-2-羥基-1-側氧基丙-2-基}-2-氯吡啶 1-氧化物;
以及其藥學上可接受之鹽類所組成之該群組。 - 一種藥學組成物，其包含連同一適合的載體與傳統賦形劑之一有效量之一或更多如申請專利範圍第1至12項中的任一項所述之雜芳醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類。
- 用作藥劑之用途之如申請專利範圍第1至12項中的任一項所述之雜芳醯胺衍生物或其一藥學上可接受之鹽類。
- 用於雄激素受體相關疾病的治療之用途之如申請專利範圍第1至12項中的任一項所述之雜芳醯胺衍生物或其一藥學上可接受之鹽類。
- 用於如申請專利範圍第15項之用途之雜芳醯胺衍生物或其一藥學上可接受之鹽類，其中該疾病為良性前列腺增生。
- 用於如申請專利範圍第15項之用途之雜芳醯胺衍生物或其一藥學上可接受之鹽類，其中該失調為癌症。
- 用於如申請專利範圍第17項之用途之雜芳醯胺衍生物或其一藥學上可接受之鹽類，其中該癌症係選自由前列腺癌與閹割抗性前列腺癌所組成之該群組。
- 用於根據申請專利範圍第14至18項中的任一項之用途之雜芳醯胺衍生物或其一藥學上可接受之鹽類，其中該化合物係伴隨另一具活性藥劑同時地、分別地或連續地給藥。
- 一種製備如同申請專利範圍第1項中所定義之分子式(I)的一雜芳醯胺衍生物的程序，其中X為O、SO或SO2，其包含以分子式(5)的一環氧樹脂化合物，
其中RA與RB為如同上述所定義的，伴隨分子式(II)之一化合物
R11-(CR'R")z-X'H (II)
其中R11、R'、R"與z為如同上述所定義的，並且X'為O或S，以獲得分子式(I)之一化合物，其中X為O或S，並且如果想要的話，將該獲得的X為S之化合物氧化，以獲得一X為SO或SO2之分子式(I)的化合物。 - 如申請專利範圍第20項中所述之程序，其中該程序係經由該下列反應步驟而進行：
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ??20125039 | 2012-01-13 | ||
| FI20125039 | 2012-01-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201332974A true TW201332974A (zh) | 2013-08-16 |
| TWI635080B TWI635080B (zh) | 2018-09-11 |
Family
ID=47683784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW102101023A TWI635080B (zh) | 2012-01-13 | 2013-01-11 | 具抗雄激素性質新雜芳醯胺衍生物及其用途 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9650382B2 (zh) |
| EP (1) | EP2802563B1 (zh) |
| JP (1) | JP6234376B2 (zh) |
| KR (1) | KR102058886B1 (zh) |
| CN (1) | CN104066717B (zh) |
| AR (1) | AR089702A1 (zh) |
| AU (1) | AU2013208847B2 (zh) |
| BR (1) | BR112014016896B1 (zh) |
| CA (1) | CA2861713C (zh) |
| DK (1) | DK2802563T3 (zh) |
| EA (1) | EA029007B1 (zh) |
| ES (1) | ES2640119T3 (zh) |
| HK (1) | HK1201838A1 (zh) |
| MX (1) | MX356499B (zh) |
| NZ (1) | NZ626715A (zh) |
| PL (1) | PL2802563T3 (zh) |
| SG (1) | SG11201404053RA (zh) |
| TW (1) | TWI635080B (zh) |
| WO (1) | WO2013104830A1 (zh) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE28864T1 (de) | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
| WO2003053920A1 (fr) | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Cristaux de bicalutamide et leur procede de production |
| US7741371B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-06-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| EP1581217A4 (en) * | 2002-11-01 | 2007-07-11 | Merck & Co Inc | CARBONYLAMINO-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE ANDROGEN RECEPTOR |
| JP2009543871A (ja) | 2006-07-19 | 2009-12-10 | ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション | 選択的アンドロゲン受容体調節薬、その類似体及び誘導体とそれらの使用 |
| US8461343B2 (en) | 2007-03-27 | 2013-06-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of thiohydantoins |
| DE102007058747A1 (de) * | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| ITBO20090078A1 (it) | 2009-02-13 | 2010-08-14 | Consiglio Nazionale Ricerche | Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi |
| US8741951B2 (en) * | 2009-04-10 | 2014-06-03 | CNR—Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation |
| WO2011103202A2 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulators and uses thereof |
| FR2982261B1 (fr) * | 2011-11-04 | 2014-06-13 | Galderma Res & Dev | Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
-
2013
- 2013-01-11 AR ARP130100090A patent/AR089702A1/es active IP Right Grant
- 2013-01-11 CN CN201380005365.7A patent/CN104066717B/zh active Active
- 2013-01-11 MX MX2014008524A patent/MX356499B/es active IP Right Grant
- 2013-01-11 TW TW102101023A patent/TWI635080B/zh active
- 2013-01-11 KR KR1020147022538A patent/KR102058886B1/ko active IP Right Grant
- 2013-01-11 SG SG11201404053RA patent/SG11201404053RA/en unknown
- 2013-01-11 CA CA2861713A patent/CA2861713C/en active Active
- 2013-01-11 EA EA201491364A patent/EA029007B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-01-11 WO PCT/FI2013/050027 patent/WO2013104830A1/en active Application Filing
- 2013-01-11 ES ES13703633.1T patent/ES2640119T3/es active Active
- 2013-01-11 US US14/371,927 patent/US9650382B2/en active Active
- 2013-01-11 BR BR112014016896-2A patent/BR112014016896B1/pt active IP Right Grant
- 2013-01-11 EP EP13703633.1A patent/EP2802563B1/en active Active
- 2013-01-11 DK DK13703633.1T patent/DK2802563T3/en active
- 2013-01-11 NZ NZ626715A patent/NZ626715A/en unknown
- 2013-01-11 AU AU2013208847A patent/AU2013208847B2/en active Active
- 2013-01-11 PL PL13703633T patent/PL2802563T3/pl unknown
- 2013-01-11 JP JP2014551659A patent/JP6234376B2/ja active Active
-
2015
- 2015-03-10 HK HK15102462.8A patent/HK1201838A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013104830A1 (en) | 2013-07-18 |
| CN104066717A (zh) | 2014-09-24 |
| CA2861713C (en) | 2021-08-31 |
| US20150005308A1 (en) | 2015-01-01 |
| EP2802563A1 (en) | 2014-11-19 |
| HK1201838A1 (zh) | 2015-09-11 |
| JP2015504892A (ja) | 2015-02-16 |
| KR102058886B1 (ko) | 2019-12-24 |
| NZ626715A (en) | 2016-07-29 |
| TWI635080B (zh) | 2018-09-11 |
| JP6234376B2 (ja) | 2017-11-22 |
| PL2802563T3 (pl) | 2017-11-30 |
| MX356499B (es) | 2018-05-30 |
| US9650382B2 (en) | 2017-05-16 |
| SG11201404053RA (en) | 2014-10-30 |
| MX2014008524A (es) | 2014-08-21 |
| BR112014016896A2 (pt) | 2017-06-13 |
| AU2013208847B2 (en) | 2017-08-31 |
| CN104066717B (zh) | 2019-07-30 |
| EA029007B1 (ru) | 2018-01-31 |
| ES2640119T3 (es) | 2017-10-31 |
| CA2861713A1 (en) | 2013-07-18 |
| AR089702A1 (es) | 2014-09-10 |
| EA201491364A1 (ru) | 2014-11-28 |
| EP2802563B1 (en) | 2017-06-07 |
| KR20140117531A (ko) | 2014-10-07 |
| DK2802563T3 (en) | 2017-09-18 |
| BR112014016896B1 (pt) | 2021-08-17 |
| AU2013208847A1 (en) | 2014-08-14 |
| BR112014016896A8 (pt) | 2017-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI542343B (zh) | 具抗雄性素性質新芳醯胺衍生物 | |
| TW200817393A (en) | Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators | |
| JP2011509260A (ja) | Ｔｒｐａ１アンタゴニスト | |
| JP2011508784A (ja) | Ｔｒｐａ１アンタゴニスト | |
| JP2022501442A (ja) | Ｎ−芳香族アミド系化合物及びその製造方法と用途 | |
| TWI635080B (zh) | 具抗雄激素性質新雜芳醯胺衍生物及其用途 | |
| AU2017380492A1 (en) | Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| TW201332953A (zh) | 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物 | |
| WO2013104829A1 (en) | Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties |