JP2015504892A - 抗アンドロゲン特性を有する新規なヘテロアリールアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I);
R´及びR´´は、それぞれ独立して、H及びアルキル基からなる群より選択され;
zは0ないし3の整数を表し;
XはO、S、S(O)、SO2、NR12{式中、R12は、H、アルキル基、COCH3及びCOR(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す。)からなる群より選択される。};CH2及びCOからなる群より選択されるか;又は
zが0を表す場合、XはNであり得且つR11と一緒になって、モルホリン、1,2,4−トリアゾール、イミダゾール及びN−置換イミダゾールからなる群より選択されるヘテロ環を形成することができ;及び
上記で規定されるようにXで環を形成しない場合、R11は、アルキル基、アルケニル基、(ペル)ハロアルキル基、ハロアルケニル基、アルキル−CN、並びに、
アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、SR、SOR及びSO2R(式中、Rは上記で定義したとおりである。)からなる群より選択される1ないし5個の置換基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、脂肪族又はヘテロ脂肪族の3ないし7員環、
からなる群より選択され;
RBは、環員の1又は2個がN原子であり、それ以外の環員が炭素原子である、6個の環員を有し且つ1個以上の環炭素原子が任意に置換されたヘテロ芳香族環を表すか、又は
RBは、任意に置換されたフェニル基を表し、
RBにおける置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR(式中、Rは上記と同様に定義される。);NHCSCH3、SR、SOR及びSO2R(式中、Rは上記で定義したとおりである。)からなる群より選択されるか、又は
RBが任意に置換されたフェニル基を表す場合、2個の隣接する置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環も形成することができ;及び
RAは、環員の1ないし4個がN原子であり、それ以外の環員が炭素原子である、6ないし10個の環員を有し且つ1個以上の環炭素原子が任意に置換された、単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系を表し、それにより、RBが任意に置換されたフェニル基を表す場合、NH基に結合された該環は、環員として少なくとも1個のN原子を含むか、又は
RBが任意に置換されたヘテロ芳香族環を表す場合、RAはまた、任意に置換されたフェニル基も表し得、
RAにおける置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、ヒドロキシ基、(CH2)nCHO(式中、nは0ないし6の整数を表す。);C
N、NO2、COR、COOR及びCONHR(式中、Rは上記と同様に定義される。)からなる群より選択されるか、又は
RAが任意に置換されたフェニル基を表す場合、2個の隣接する置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環も形成することができる。)で表されるヘテロアリールアミド誘導体及びそのN−オキシド、立体異性体及び医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の式(I)で表されるヘテロアリールアミドは、少なくとも1つの不斉炭素原子、すなわち、ヒドロキシ基が結合した炭素原子を有する。よって、該化合物はラセミ体及び光学活性体で存在する。これら全ての形態は、本発明によって包含される。
ないし7員環”は、それらの0乃至3個が、O、S及びNから選択されるヘテロ原子であり、それ以外の環員が炭素原子である、5乃至7個の環員を有する飽和又は不飽和環を意味する。上述に定義された環としてR11の典型例は、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル及びテトラヒドロフリルである。該環は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、SR、SOR及びSO2R(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す)からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換され得、該置換基は好ましくはCN、CF3、F又はClである。
R6´ないしR10´は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す。);NHCSCH3、SR、SOR及びSO2R(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す。)からなる群より選択されるか、又は、2個の隣接する置換基が、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環を形成することもできる。)で表される任意に置換されたフェニル基も表し得る。
R1ないしR5及びR1´ないしR4´は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、(CH2)nCHO(式中、nは0ないし6の整数を表す。);CN、NO2、COR、COOR及びCONHR(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す。)から選択される。)で表されるものである。
R1´´ないしR5´´は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、ヒドロキシ基、(CH2)nCHO(式中、nは0ないし6の整数を表す。);、CN、NO2、COR、COOR及びCONHR(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す。)からなる群より選択されるか、又は、2個の隣接する置換基が、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環を形成することもできる。)で表される任意に置換されたフェニル基も表し得る。
好ましいものはまた、R11がアルキル基、特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソペンチル基又は第三ブチル基、より好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基、最も好ましくは、メチル基又はエチル基であるもの、或いは、ハロ、特に、クロロで任意に置換されたフェニル基であるものである。更に好ましいものは、R11がシクロプロピル基である式(I)で表される化合物である。
更に好ましい本発明のヘテロアリールアミドは、RAが任意に置換されたフェニル基であり且つRBが任意に置換されたピリジル基である式(I)で表されるものである。
RA及びRBにおける好ましい置換基は、シアノ基、ハロ、特に、クロロ及びフルオロ並びにハロアルキル基、特に、トリフルオロメチル基である。
(I−b)
(I−c)
で表されるもの及びそれらの医薬的に許容される塩である。
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トルフルオロメチル)フェニル]−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
2−シアノ−5−[3−(エチルスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1−オキシド;
N−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
5−[2−(4−クロロフェニル)−3−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド]−2−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1−オキシド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トルフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−3−[(3−メチルブタン)スルホニル]プロパンアミド;
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−{[(4−クロロフェニル)メタン]スルホニル}−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
3−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]プロパンアミド;
2−(4−クロロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]プロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−3−(プロパン−2−スルホニル)プロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−3−(プロパン−2−スルホニル)プロパンアミド;
2−クロロ−5−{1−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル}ピリジン 1−オキシド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−3−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)プロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(シクロプロパンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−3−メタンスルホニルプロパンアミド;
5−{3−(第三ブチルスルホニル)−1−[(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル}−2−クロロピリジン 1−オキシド;
及びこれらの医薬的に許容される塩である。
本発明の化合物は、出発物質として市販で入手可能な、アミン、(ヘテロ)アリール酢酸及びフェノール及びチオールを用いて合成された。5−アミノ−3−(トリフルオロメ
チル)ピリジン−2−カルボニトリルは、国際公開第2008/119015号パンフレットに記載された方法に従って調製された。3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンは、国際公開第2011/103202号パンフレットに記載された方法に従って調製された。
方法3A:対応するフェニル酢酸(2)(0.58mmol)及びアニリン(1)(0.58mmol)をDMF(1mL)中に溶解した。1.16mmolのHATU(2当量)を添加し、混合物を5分間攪拌した。1.75mmolのTEA(3当量)を室温(RT)で添加し、結果として生じた混合物を16時間攪拌した。TLCにより反応の完了を確認した後、水(5mL)を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を希HCl(3×15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗中間体(3)を得た。中間体(3)はフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。
(3)0.15mmol、パラホルムアルデヒド0.30mmol(2当量)及びK2CO3 0.041gをNMP(N−メチルピロリドン、1mL)中で混合した。混合物を90℃に加熱し、30分間撹拌した。室温に冷却後、水10mLを加え、混合物をジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。有機相を水(1×10mL)で洗浄し、蒸発させて(4)を得た。生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。
(4)0.057mmol、CH3CN 0.10mmol(1.8当量)及びKHCO3(0.01mmol、0.175当量)をMeOH(mL)中で混合した。H2O2(0.057mmol)を滴下添加した。添加後、結果として生じた混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加し、結果として生じた混合物をEtOAcで抽出した。有機相を濃縮してエポキシド(5)を得た。生成物はさらなる精製をすることなく、(6)の合成に使用された。
乾燥THF(7.5mL)中のK2CO3 0.9mmol(3当量)に、対応するチオフェノール又はチオール0.45mmol(1.5当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。乾燥THF(7.5mL)中のエポキシド(5)0.3mmo
lを0℃で添加した。結果として生じた混合物を室温で14時間撹拌した。TLCにより反応の完了を確認した後、水を添加した。結果として生じた混合物をEtOAcで抽出した。有機相を濃縮して、更なる精製をすることなく(7)の合成のために使用される粗物質を得た。揮発性のチオールの場合、10当量までの過剰量を使用した。
(6)0.047mmolをCH2Cl2(8mL)中に溶解した。70%MCPBA(0.14mmol、3当量)を添加し、混合物を室温で撹拌した。TLCにより反応の完了を確認した後、反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
本発明のスルフィニル化合物は、酸化剤として過ホウ酸ナトリウム三水和物を使用する、ビーズ(Bhise)らの、Synthetic communications,2009,39,1516−1526中に記載された手順に従って、対応する中間体(6)から製造され得る。
本発明の芳香族アミンは、ダルトン(dalton)らの米国特許公開第2006/0241180号明細書中に記載された手順に従って、対応する中間体(5)から製造され得る。
本発明の脂肪族アミンは、チオール及びフェノールの場合において記載されたものと類似の方法を使用し、但し反応においてNaHを塩基として使用して、対応する中間体(5)から製造され得る。
シクロプロピルチオールは、JACS 1992、114(9)、3492−3499中に記載される方法に従って、製造された。
本発明のアリールアミド誘導体は、ARにおいて高いアンタゴニスト活性を示す。ARにおけるアンタゴニスト活性は、ジヒドロテストステロン(DHT)及びテストステロンなどの天然のARリガンドの活性を競合及び/又は阻害する、化合物の効力を言及する。本発明は、薬物として使用される(但し有害な副作用を発揮し得る)合成アンドロゲン或いは抗アンドロゲン剤のような、非天然ARリガンドの活性を競合及び/又は阻害する、ARにおけるアンタゴニスト活性を有する化合物を提供する。
PC関連変異によって疾患の成長、進行又は重症性に影響を与える全ての変異が、言及される。CRPC関連変異は、アンドロゲン欠乏により誘発された、前記変異を伴う前立腺ガン細胞の富化からの結果として生じ得る。例えば、トリプトファン741のロイシン又はシステインへの変異及びまたスレオニン877のアラニンへの変異が言及される。
抗アンドロゲン剤として機能する本発明の化合物の効力を明らかにするために、本発明の化合物が既知の条件にてそれらのアンタゴニスト活性を保持することを実証するために、臨床用途における第一世代の抗アンドロゲン薬物(例えばフルタミド又はビカルタミド、BICなど)におけるアゴニスト活性を比較するために、一連の試験官内の研究を実施した。これらの研究は、AR研究において確立され、最も基準となるアッセイであるレポーター遺伝子アッセイを用いるARトランス活性化の測定に基づくものであった。テストステロンなどの天然ARリガンドの存在/非存在に依存して、このレポーター遺伝子アッセイは、該化合物のアンタゴニスト活性及びアゴニスト活性の双方を測定するために使用し得る。全ての研究において、現在利用可能な標準的抗アンドロゲン剤治療を代表する、参照化合物としてBICを使用した。
COS−1細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ATCC)を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン(6.25U/mL)及びストレプトマイシン(6.25μg/mL)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で培養し、トランスフェクションの前日に48ウェルプレート(50000細胞/ウェル)上に播種した。トランスフェクション(形質導入)の4時間前に、DMEM中の2.5%活性炭処理済み(charcoal−stripped)FBSを含むトランスフェクション培地を細胞に満たした。製造業者の指示書に従い、TransIT−LT1試薬(ミルスバイオコーポレーション)を用いて、ルシフェラーゼ(LUC)レポーター遺伝子プラスミド
50ng(pPB−286/+32−LUC;PB、プロバシンプロモーター)、AR発現プラスミド 5ng(pSG5−hAR)、及びpCMVβ 5ng(トランスフェクション能力及び細胞成長のための内部ベータガラクトシダーゼ対照)で細胞に形質導入した。トランスフェクションの一日後、3連のウェルに、(i)ビヒクル(vehicle)(EtOH−DMSO)、(ii)テストステロン 50nM(参照アゴニスト、マコー(Makor)又はステラロイド(Steraloids)社)、(iii)濃度増加させたBIC(参照アンタゴニスト)、或いは、(iv)本発明の化合物単独(アゴニズムを試験するため)、又は(v)濃度増加させたBIC(参照アンタゴニスト)、又は(vi)競合環境における本発明の化合物と参照アゴニスト(50nM;テストステロン誘発AR転写のアンタゴニズムを試験するため)の何れかを入れた。18時間後、レポーター遺伝子活性(LUC及びベータ−ガラクトシダーゼ)を標準法に従って決定した。データは、参照試験種の活性(=100%)に対する与えられた化合物の相対LUC活性(トランスフェクション効率を制御するためのベータ−ガラクトシダーゼ A420nmにより割られたルシフェラーゼ光ユニット数)として表される。
eporter Assay Systemが利用された。このアッセイにおいて、非−ヒト哺乳動物細胞が、AR−応答性プロモーターに結合したLUCレポーター遺伝子と一緒になったヒトWT ARを発現するために操作された。400 pM 6−α−FI テストステロン、FITが、競合環境における参照アゴニストとして使用された。該2種のレポーター遺伝子系は、結果として比較可能なデータを生じた。
本発明化合物のWT ARにおけるアゴニズムは、上記したように、トランスフェクトした細胞を試験化合物単独に曝露することにより、COS−1細胞中のARトランス活性化アッセイにおいて測定された。テストステロンが参照アゴニストとして使用された。AR活性化のレベルを表す相対LUC活性が測定された。参照アゴニストにより得られた応答を100%とした。本発明の化合物はWT ARにおいてアゴニズムを示さなかった。
本発明化合物のWT ARにおけるアンタゴニズムは、上記したように、参照アゴニストとしてテストステロンを使用する競合環境で、COS−1細胞中のARトランス活性化アッセイにおいて測定された。さもなければ、インディゴ(INDIGO)バイオサイエンスのHuman AR Reporter Assay Systemが利用された。参照アンタゴニストとして既知の抗アンドロゲンBICが使用された。参照アゴニスト単独に曝露することにより得られたAR−依存性転写を表す相対LUC活性を100%に設定した。本発明の化合物はWT ARにおいて有効なアンタゴニストであった(表2)。
本発明化合物のW741L ARにおけるアゴニズムを、WT ARの代わりにW741L変異を含むAR発現ベクターを使用した以外は、上記したように、COS−1細胞におけるARトランス活性アッセイで測定した。トランスフェクト細胞を試験化合物単独に曝露した。BICを参照化合物として使用した。文献に報告されているように、BICはこの変異したAR変異においてアゴニストとして作用し、BICによって誘発されたAR−依存転写を示す相対LUC活性を100%に設定した。本発明の化合物はW741L ARにおいてアゴニズムを示さなかった(表3)。
本発明化合物のT877A ARにおけるアゴニズムを、T877A変異を含むAR発現ベクターを使用した以外は、上記したように、COS−1細胞におけるARトランス活性化アッセイで測定した。トランスフェクト細胞を試験化合物単独に曝露した。テストステロンを参照アゴニストとして使用し、AR依存性転写を示すその相対的LUC活性を100%に設定した。本発明の化合物はT877A ARにおいてアゴニズムを示さなかった(表3)。
定量的RT−PCRを本発明の化合物のAR標的遺伝子発現の阻害能を研究するために用いた。VCaP細胞を12ウェルプレート(3×105細胞/ウェル)上に播種し、3連のウェルを、(i)ビヒクル(EtOH−DMSO)、又は(ii)R1881 1nM(参照アゴニスト、パーキンエルマー社)、又は(iii)BICの濃度を増加させたもの(参照アンタゴニスト)、或いは、(iv)試験化合物と参照アゴニスト(1nM)、の何れかで処理した(全て最終濃度)。18時間後、全てのRNAをTRI−zol(登録商標)(インビトロゲン ライフ テクノロジーズ社)を用いて抽出し、製造業者の指示書に従って、トランスクリプターファーストストランドcDNA合成キット(ロシュ
ダイアグノスティックス GmbH)を用いてcDNAに変換した。RT−qPCRにおけるテンプレートとしてcDNAが使用されたが、それは、Mx3000P リアルタイムPCRシステム(ストラタジーン社)、ファストスタートSYBRグリーンマスターミックス(ロシュ社)及びAR標的遺伝子のための特異的プライマー、PSA、TMPRSS2及びFKBP51を用いて行われた。サンプル間で全RNA量を標準化するために分析されたGAPDH mRNAレベルを使用した。倍数変化(リガンド誘導)を式2−(ΔΔCt)(式中、ΔΔCtはΔCt(リガンド)−ΔCt(ETOH−DMSO)を示し、ΔCtはCt(細胞X)−Ct(GAPDH)を示し、Ctは閾値に交差した際のサイクルを表す)を使用して算出した。細胞発現データを与えられた化合物に対する各遺伝子の相対的mRNAレベル(興味ある遺伝子のmRNAレベルをGAPDHのmRNAレベルで割る)として表現した。本発明の化合物はVCaP細胞におけるAR標的遺伝子発現を効率的に封じた。
本発明化合物の前立腺ガン細胞成長阻害能が、アンドロゲン感受性ヒト前立腺腺ガン細胞株、LNCaPにおいて研究された。LNCaP細胞はまた、過剰発現ARに遺伝子操作され得、よってCRPCを模倣する。細胞を96ウェルプレート(5000細胞/ウェ
ル)上に播種し、72時間培養した。6連のウェルを、(i)ビヒクル(DMSO)、又は(ii)R1881 0.1nM(参照アゴニスト、パーキンエルマー社)、又は(iii)BICの濃度を増加させたもの(参照アンタゴニスト)、或いは、(iv)試験化合物と参照アゴニスト(0.1nM)の何れかで5日間処理した(全て最終濃度)。LNCaP細胞増殖を、製造業者の指示書に従って、プロメガ社のセルタイター96(登録商標)AQueous One溶液細胞増殖アッセイキットを用いて、0日目、1日目、3日目及び5日目に測定した。セルタイター試薬20μLを各ウェルの細胞培地100μL中に加え、細胞を培養器で1時間成長させた。細胞培地を測定プレートのウェルに移動させ、492nmにおける吸収を記録した。本発明の化合物はLNCaP増殖を阻害した。
本発明の化合物は、単独で又は組み合わせ、即ち、他の活性薬剤との同時、別々又は連続の投与において使用され得る。
Claims (21)
- 式(I);
R´及びR´´は、それぞれ独立して、H及びアルキル基からなる群より選択され;
zは0ないし3の整数を表し;
XはO、S、S(O)、SO2、NR12{式中、R12は、H、アルキル基及びCOR(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す。)からなる群より選択される。};CH2及びCOからなる群より選択されるか;又は
zが0を表す場合、XはNであり得且つR11と一緒になって、モルホリン、1,2,4−トリアゾール、イミダゾール及びN−置換イミダゾールからなる群より選択されるヘテロ環を形成することができ;及び
上記で規定されるようにXで環を形成しない場合、R11は、アルキル基、アルケニル基、(ペル)ハロアルキル基、ハロアルケニル基、アルキル−CN、並びに、
アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、SR、SOR及びSO2R(式中、Rは上記で定義したとおりである。)からなる群より選択される1ないし5個の置換基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、脂肪族又はヘテロ脂肪族の3ないし7員環、
からなる群より選択され;
RBは、環員の1又は2個がN原子であり、それ以外の環員が炭素原子である、6個の環員を有し且つ1個以上の環炭素原子が任意に置換されたヘテロ芳香族環を表すか、又は
RBは、任意に置換されたフェニル基を表し、
RBにおける置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR(式中、Rは上記と同様に定義される。);NHCSCH3、SR、SOR及びSO2R(式中、Rは上記で定義したとおりである。)からなる群より選択されるか、又は
RBが任意に置換されたフェニル基を表す場合、2個の隣接する置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環も形成することができ;及び
RAは、環員の1ないし4個がN原子であり、それ以外の環員が炭素原子である、6ないし10個の環員を有し且つ1個以上の環炭素原子が任意に置換された、単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系を表し、それにより、RBが任意に置換されたフェニル基を表す場合、NH基に結合された該環は、環員として少なくとも1個のN原子を含むか、又は
RBが任意に置換されたヘテロ芳香族環を表す場合、RAはまた、任意に置換されたフェニル基も表し得、
RAにおける置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、ヒドロキシ基、(CH2)nCHO(式中、nは0ないし6の整数を表す。);C
N、NO2、COR、COOR及びCONHR(式中、Rは上記と同様に定義される。)からなる群より選択されるか、又は
RAが任意に置換されたフェニル基を表す場合、2個の隣接する置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環も形成することができる。)で表されるヘテロアリールアミド誘導体及びそのN−オキシド、立体異性体及び医薬的に許容される塩。 - RBが下式:
R6´ないしR10´は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す。);NHCSCH3、SR、SOR及びSO2R(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す。)からなる群より選択されるか、又は、2個の隣接する置換基が、それらが結合する炭素原子と共に、置換されたか又は未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ芳香族の環を形成することもできる。)で表される任意に置換されたフェニル基を表す請求項1記載のヘテロアリールアミド誘導体。 - R1´´、R4´´、R5´´、R6及びR10は水素原子を表し;R2´´はトリフルオロメチル基又はハロ、特に、クロロを表し;R3´´はシアノ基を表し;R8はCF3又はハロ、特に、クロロ又はフルオロを表し;R9は水素原子又はハロ、特に、フルオロを表し;zは0又は1(R´=R´´=H)を表し;XはSO2を表し;及びR11は、zが0である場合、アルキル基、特に、メチル基、エチル基、第三ブチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基又はイソペンチル基、或いは、ハロ、特に、クロロで任意に置換されたフェニル基又はピリジル基を表すか、又はzが1である場合、ハロ、特に、クロロで任意に置換されたフェニル基を表す、請求項6記載のヘテロアリールアミド誘導体。
- R1、R5、R6´、R7´及びR10´は水素原子を表し;R2はトリフルオロメチル基又はハロ、特に、クロロを表し;R3はシアノ基を表し;R8´はハロ、特に、クロロ又はフルオロを表し;R9´は水素原子又はハロ、特に、フルオロを表し;zは0を表し;XはSO2を表し;及びR11は、アルキル基、特に、メチル基、エチル基、第三ブチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基又はイソペンチル基を表す、請求項8記載のヘテロアリールアミド誘導体。
- R1、R5、R6、R7及びR10は水素原子を表し;R2はトリフルオロメチル基又はハロ、特に、クロロを表し;R3はシアノ基を表し;R8はハロ、特に、クロロ又はフルオロを表し;R9は水素原子又はハロ、特に、フルオロを表し;zは0を表し;XはSO2を表し;及びR11は、アルキル基、特に、イソプロピル基を表す、請求項10記載のヘテロアリールアミド誘導体。
- 前記ヘテロアリールアミド誘導体が、
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トルフルオロメチル)フェニル]−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
2−シアノ−5−[3−(エチルスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1−オキシド;
N−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
5−[2−(4−クロロフェニル)−3−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド]−2−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1−オキシド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トルフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−3−[(3−メチルブタン)スルホニル]プロパンアミド;
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−{[(4−クロロフェニル)メタン]スルホニル}−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
3−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]プロパンアミド;
2−(4−クロロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]プロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−3−(プロパン−2−スルホニル)プロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル
)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−3−(プロパン−2−スルホニル)プロパンアミド;
2−クロロ−5−(1−((3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ)−3−((4−クロロフェニル)スルホニル)−2−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン 1−オキシド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−3−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)プロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(シクロプロパンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−3−メタンスルホニルプロパンアミド;
5−{3−(第三ブチルスルホニル)−1−[(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル}−2−クロロピリジン 1−オキシド;
からなる群より選択される、請求項1記載のヘテロアリールアミド誘導体及びその医薬的に許容される塩。 - 請求項1ないし12の何れか1項に記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩の1種以上の有効量を、適切なキャリア及び慣用の賦形剤とともに含む医薬組成物。
- 薬物として使用するための、請求項1ないし12の何れか1項に記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
- アンドロゲン受容体関連疾患の治療に使用するための、請求項1ないし12の何れか1項に記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
- 前記疾患が、良性前立腺肥大症である請求項15記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
- 前記疾患がガンである請求項15記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
- 前記ガンは、前立腺ガン及び去勢抵抗性前立腺ガンからなる群より選択される請求項17記載のヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
- 前記化合物が、同時に、別々に又は連続的に、他の活性薬剤と投与される請求項14ないし18の何れか1項に記載の使用のためのヘテロアリールアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
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