JP2009108081A - ビカルタミドの結晶およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、上記方法を大スケールにして工業的に実用化するとなると、溶媒としてハロゲン化有機溶媒を用い、酸化剤としてm−クロロ過安息香酸を用いているため、環境調和性の点だけでなく、安全性や経済性の点においても問題が生じる。
また、医薬製造の分野において、効率よく結晶を造粒するためには、結晶の形態が規定されていることが望ましい。しかし、ビカルタミド結晶は上記のいずれの文献においてもその結晶形態が規定されておらず、それ故、医薬製造の当業者は、形態が規定されたビカルタミド結晶の提供を強く望んでいる。
[2] さらに、メタンスルホニルクロリドを用いる上記[1]に記載の製造方法。
[3] 式(3):
[4] 無水フタル酸および過酸化水素からモノ過フタル酸を調製することを特徴とする上記[1]〜[3]のいずれかに記載の製造方法。
[5] 以下の工程(A)〜(C)を包含する、式(I):
(A) 式(1):
(B) 工程(A)で得られた式(2)で表される化合物と、4−フルオロチオフェノールとを反応させて、式(3):
(C) 工程(B)で得られた式(3)で表される化合物と、モノ過フタル酸とを反応させてビカルタミドを得る工程。
[6] 工程(A)において、さらに、メタンスルホニルクロリドを用いる上記[5]に記載の製造方法。
[7] 無水フタル酸および過酸化水素からモノ過フタル酸を調製する工程を含むことを特徴とする上記[5]または[6]に記載の製造方法。
[8] タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物、フェニルホスホン酸および相間移動触媒の存在下、酢酸エチル中、式(3):
[9] 過酸化水素の使用量が式(3)で表される化合物の3〜6倍モル量である上記[8]に記載の製造方法。
[10] タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物の使用量が式(3)で表される化合物の0.5〜5モル%量である上記[8]または[9]に記載の製造方法。
[12] 相間移動触媒の使用量が式(3)で表される化合物の0.5〜5モル%量である上記[8]〜[11]のいずれかに記載の製造方法。
[13] タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物がタングステン酸ナトリウム2水和物であり、かつ相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロミドである上記[8]〜[12]のいずれかに記載の製造方法。
[14] さらに、(I) ビカルタミドを含む溶液を調製する工程、
(II) 必要に応じて、工程(I)で得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程、
(III) 工程(I)または(II)で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程を包含することを特徴とする、上記[1]〜[13]のいずれかに記載の製造方法。
[15] 工程(I)において、溶液を濃縮することを特徴とする上記[14]に記載の製造方法。
[17] 工程(II)で得られる溶液が、酢酸エチルとヘプタンとの混合溶媒中のビカルタミド溶液であることを特徴とする、上記[14]に記載の製造方法。
[18] 工程(I)〜(III)が、それぞれ、以下の工程(i)〜(iii)であることを特徴とする、上記[14]に記載の製造方法:
(i)ビカルタミドに酢酸エチルを添加する工程、
(ii)必要に応じて、工程(i)で得られる溶液に、ヘキサン、ヘプタンから選ばれる炭化水素溶媒を添加する工程、
(iii)工程(i)または(ii)で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
[19] 工程(i)において、ビカルタミド1gに対して酢酸エチルを1.0ml〜10ml添加し、工程(ii)において、ビカルタミド1gに対して炭化水素溶媒を1.5ml〜5ml添加することを特徴とする上記[18]に記載の製造方法。
[20] 工程(i)において、ビカルタミド1gに対して酢酸エチルを2ml〜6ml添加し、工程(ii)において、ビカルタミド1gに対して炭化水素溶媒を1.5ml〜3.5ml添加することを特徴とする上記[18]に記載の製造方法。
[22] 工程(ii)において、ビカルタミド1gに対して炭化水素溶媒を1.0ml/分〜4.0ml/分の速度で添加することを特徴とする上記[18]〜[21]のいずれかに記載の製造方法。
[23] 工程(iii)において、工程(i)または(ii)で得られる溶液を0℃〜30℃に冷却することを特徴とする上記[18]〜[22]のいずれかに記載の製造方法。
[24] 以下の工程(I)〜(III)を包含することを特徴とするビカルタミド結晶の製造方法:
(I) ビカルタミドを含む溶液を調製する工程、
(II) 必要に応じて、工程(I)で得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程、
(III) 工程(I)または(II)で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
[25] 工程(I)において、溶液を濃縮することを特徴とする上記[24]に記載の製造方法。
[27] 工程(II)で得られる溶液が、酢酸エチルとヘプタンとの混合溶媒中のビカルタミド溶液であることを特徴とする、上記[24]に記載の製造方法。
[28] 工程(I)〜(III)が、それぞれ、以下の工程(i)〜(iii)であることを特徴とする、上記[24]に記載の製造方法:
(i)ビカルタミドに酢酸エチルを添加する工程、
(ii)必要に応じて、工程(i)で得られる溶液に、ヘキサン、ヘプタンから選ばれる炭化水素溶媒を添加する工程、
(iii)工程(i)または(ii)で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
[29] 工程(i)において、ビカルタミド1gに対して酢酸エチルを1.0ml〜10ml添加し、工程(ii)において、ビカルタミド1gに対して炭化水素溶媒を1.5ml〜5ml添加することを特徴とする上記[28]に記載の製造方法。
[30] 工程(i)において、ビカルタミド1gに対して酢酸エチルを2ml〜6ml添加し、工程(ii)において、ビカルタミド1gに対して炭化水素溶媒を1.5ml〜3.5ml添加することを特徴とする上記[28]に記載の製造方法。
[32] 工程(ii)において、ビカルタミド1gに対して炭化水素溶媒を1.0ml/分〜4.0ml/分の速度で添加することを特徴とする上記[28]〜[31]のいずれかに記載の製造方法。
[33] 工程(iii)において、工程(i)または(ii)で得られる溶液を0℃〜30℃に冷却することを特徴とする上記[28]〜[32]のいずれかに記載の製造方法。
[34] 13C−NMRにおいて、δが177.08、168.16、164.69、142.31、136.58、133.09、124.80、118.50、116.16、104.68、75.56、67.14および29.23ppmにピークを有するビカルタミドの結晶。
[35] 粒度分布がD109.5μm、D5030.3μm、D9065.9μmであるビカルタミドの結晶。
[37] X線回折において、2θが6.2、12.3、19.1、23.9、24.7および31.1にピークを有するビカルタミドの結晶。
[38] X線回折において、2θが12.18、16.8、18.9、23.72および24.64にピークを有するビカルタミドの結晶。
本願発明を以下のスキーム1を参照しながら詳細に説明する。
工程A(オレフィンからエポキシドへの酸化)および工程C(チオエーテルからスルホンへの酸化)において、工業的なスケールで安全かつ安価に製造を行う観点から、酸化剤としてモノ過フタル酸を使用することができる。
モノ過フタル酸は、無水フタル酸と過酸化水素とを反応させることによって容易に調製することができる。
モノ過フタル酸の合成原料として無水フタル酸を用いる理由は、無水フタル酸が安価であり、吸湿性がなく、また取り扱いが容易であるからである。
過酸化水素としては、取り扱いが容易であるという観点から、過酸化水素水を使用するのが好ましい。過酸化水素水は、通常、20%〜50%、好ましくは30%〜35%濃度のものを使用する。30%〜35%濃度の過酸化水素水は、爆発の危険性が少なく、一般に市販されており、しかも安価であることから好ましい。
塩基の使用量は、無水フタル酸1モルに対して、通常1.0モル〜1.3モル、好ましくは1.0モル〜1.2モルである。
溶媒の使用量は、無水フタル酸1gに対して、通常2ml〜5ml、好ましくは3ml〜4mlである。
反応時間は、用いる試薬、反応温度によって異なるが、通常0.5時間〜2.0時間、好ましくは0.5時間〜0.75時間である。
反応が完了した後、必要に応じて、反応系を硫酸(好ましくは、98%硫酸)等の酸で中和し、通常の後処理によって、単離・精製してもよい。
工程Aは、オレフィン化合物(1)を酸化することによって式(2)で表されるエポキシ化合物(以下、化合物(2)と呼ぶ場合もある)を誘導する工程である。
工程Aにおいて、酸化剤としてモノ過フタル酸を使用する場合、適切な反応溶媒中、酸化剤であるモノ過フタル酸を化合物(1)に添加する。
使用する反応溶媒の量は、化合物(1)1gに対して、通常、0.5ml〜10ml、好ましくは0.7ml〜5ml、より好ましくは1.0ml〜5ml、さらにより好ましくは2ml〜5mlであり、なおさらにより好ましくは2.5ml〜4mlである。
モノ過フタル酸の添加方法として、添加の容易性、安全性、操作性の観点から、モノ過フタル酸溶液の滴下が好ましい。モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、溶液を2回以上に分けて滴下してもよい。
反応に使用するモノ過フタル酸溶液の濃度は通常10wt%〜22wt%であり、好ましくは12wt%〜19wt%である。
モノ過フタル酸溶液の調製に使用する溶媒の量は、モノ過フタル酸1gに対して、通常3ml〜10mlであり、好ましくは、3.5ml〜7.5ml、より好ましくは3.5ml〜7mlである。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その滴下溶液の温度は、通常0℃〜35℃、好ましくは10℃〜30℃である。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その被滴下溶液の温度は、通常20℃〜60℃、好ましくは40℃〜55℃、より好ましくは50℃〜55℃である。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常5時間〜15時間、好ましくは6時間〜9時間である。
反応の進行の程度はLC(液体クロマトグラフィー)によって確認することができる。
また、反応混合物を単離精製することなく、反応混合物を次の工程に使用してもよい。
塩基の非存在下にモノ過フタル酸を調製する場合には、工程Aの反応系中、過酸化水素と過剰量の無水フタル酸からモノ過フタル酸を上記反応温度で調製してもよい。
使用する溶媒の量は、化合物(1)1gに対して、通常1.5ml〜10mlであり、好ましくは1.5ml〜7mlである。
塩基の使用量は、化合物(1)1モルに対して、通常0.1モル〜0.6モル、好ましくは0.15モル〜0.6モルである。
塩基およびメタンスルホニルクロリドを順次添加することが好ましい。塩基およびメタンスルホニルクロリドは、それぞれ、2回以上に分けて添加してもよい。
塩基およびメタンスルホニルクロリドを添加する際、滴下溶液の温度は、それぞれ、通常0℃〜30℃、好ましくは0℃〜25℃である。
塩基およびメタンスルホニルクロリドを添加する際、被滴下溶液の温度は、それぞれ、通常0℃〜15℃、好ましくは0℃〜10℃である。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常0.25時間〜0.75時間、好ましくは0.30時間〜0.70時間である。
副生成物(A)から化合物(2)への変換によって、ビカルタミド全合成の品質および収率を向上させることができる。
反応の進行はLCによって追跡され得る。
また、反応混合物を単離精製することなく、反応混合物を次の工程に使用してもよい。
工程Bは、塩基の存在下または非存在下、上記工程Aで得られる式(2)の化合物と、4−フルオロチオフェノールとを反応させて化合物(3)を得る工程である。
工程Bにおいて、反応系中に塩基が存在すると、4−フルオロフェノールの求核性が高くなり、得られる化合物(3)の純度および収率が向上する。
工程Bにおいて、操作性の観点から、適切な反応溶媒中の4−フルオロチオフェノール溶液に、塩基を予め添加(より好ましくは、塩基を含む溶液の滴下)し、その混合物に、化合物(2)を添加(より好ましくは化合物(2)を含む溶液の滴下)することが好ましい。
反応溶媒の使用量は、化合物(2)1gに対して通常1ml〜40ml、好ましくは2ml〜20mlである。
4−フルオロチオフェノールは、使用する4−フルオロチオフェノールの0.5〜1.5容量倍の溶媒(例えば、トルエン等の炭化水素溶媒等)で希釈して滴下してもよい。
塩基の添加温度は、通常0℃〜30℃、好ましくは0℃〜20℃である。
化合物(2)を溶液として滴下する場合、溶媒としては、THF等の非プロトン性溶媒が挙げられ、なかでも、化合物(2)に対する溶解性の観点から、THFが好ましい。上記反応溶媒と同一の溶媒が望ましい。溶媒の使用量は、化合物(2)1gに対して通常1ml〜10ml、好ましくは2ml〜6mlである。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常1時間〜20時間、好ましくは2時間〜15時間である。
塩基の使用量は、化合物(1)または化合物(2)1モルに対して、通常0.3モル〜1.0モル、好ましくは0.3モル〜0.8モルである。
4−フルオロチオフェノールの使用量は、化合物(1)または化合物(2)1モルに対して、通常1.0モル〜1.7モル、好ましくは1.0モル〜1.5モルである。
4−フルオロチオフェノールの添加温度は、通常0℃〜20℃、好ましくは0℃〜15℃である。
塩基の添加温度は、通常0℃〜35℃、好ましくは0℃〜30℃である。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常9時間〜48時間、好ましくは10時間〜24時間である。
反応混合物を単離精製することなく、次の工程に付してもよい。
また、反応が完了した後、通常の後処理を行い、必要に応じて、単離・精製してもよい。
工程Cは、スルフィド化合物(3)を酸化することによってビカルタミド(I)を誘導する工程である。本発明の工程Cの酸化は、酸化剤としてモノ過フタル酸あるいは過酸化水素を用いた酸化が好ましい。
工程Cにおける酸化反応に適切な反応溶媒としては、操作性の観点から、酢酸エチルが好ましい。
使用する溶媒の量は、化合物(3)1gに対して、通常1ml〜20ml、好ましくは1.5ml〜10ml、好ましくは1ml〜3ml、より好ましくは1.5ml〜2.5mlである。
モノ過フタル酸の添加方法として、添加の容易性、安全性、操作性の観点から、モノ過フタル酸溶液の滴下が好ましい。モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、溶液を2回以上に分けて滴下してもよい。
モノ過フタル酸溶液を調製するのに適切な溶媒としては、例えば、酢酸エチル、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル等)等が挙げられ、なかでも安全性の観点から、酢酸エチルが好ましい。上記反応溶媒と同一の溶媒を使用することが望ましい。
反応に使用するモノ過フタル酸溶液の濃度は、通常10wt%〜22wt%であり、好ましくは12wt%〜19wt%である。
モノ過フタル酸溶液の調製に使用する溶媒の量は、モノ過フタル酸1gに対して、通常3ml〜10mlであり、好ましくは3.5ml〜7.5ml、より好ましくは3.5ml〜7mlである。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その滴下溶液の温度は、通常0℃〜30℃、好ましくは0℃〜25℃、より好ましくは10℃〜25℃である。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その被滴下溶液の温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは0℃〜55℃、より好ましくは0℃〜20℃、さらにより好ましくは0℃〜10℃である。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常0.5時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜15時間、より好ましくは0.5時間〜5時間、さらにより好ましくは1時間〜3時間である。
また、塩基の非存在下にモノ過フタル酸を調製する場合には、工程Cの反応系中、過酸化水素と過剰量の無水フタル酸からモノ過フタル酸を上記反応温度で調製してもよい。
反応が完了した後、必要に応じて、反応系を水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基で弱塩基性(例えば、pH=約8)とし、通常の後処理によって、単離・精製してもよい。
化合物(3)は、例えば、特公平4−32061号公報に記載の方法に従って得ることもできる。
ビカルタミドは定法で単離することができる。例えば、反応終了後、クエンチし、反応混合物に抽出溶媒(例えば、酢酸エチルなどの有機溶媒)を添加、撹拌し、静置する。静置後、分液して得られた抽出液(有機層)を洗浄、乾燥し、濃縮する。単離したビカルタミドは、定法によって精製することもできるが、特定の溶媒からビカルタミドの結晶を析出させることで、より高純度のビカルタミド結晶を高収率で得ることができる。以下にビカルタミド結晶の製造方法を詳細に説明する。
本願発明において、ビカルタミド結晶の製造方法は、以下の工程I〜IIIを包含することを特徴とする:
I. ビカルタミドを含む溶液を調製する工程、
II. 必要に応じて、工程Iで得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程、
III. 工程IまたはIIで得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
工程Iは、ビカルタミドを含む溶液を調製する工程である。
ビカルタミドを含む溶液を調製する手段としては、例えば、ビカルタミドへの溶媒の添加が挙げられる。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル等の有機溶媒が挙げられ、溶解性の観点から、酢酸エチルが好ましい。
溶媒の添加量は、ビカルタミド1gに対して通常1.0ml〜10ml、好ましくは1.2ml〜6ml、より好ましくは1.4ml〜6ml、好ましくは2ml〜10ml、より好ましくは2ml〜6mlである。特に、溶媒が酢酸エチルである場合、ビカルタミド1gに対して通常1.0ml〜10ml、好ましくは1.2ml〜6ml、より好ましくは1.4ml〜6ml、好ましくは2ml〜10ml、より好ましくは2ml〜6mlである。
ビカルタミドを含む溶液を通常40℃〜70℃、好ましくは50℃〜70℃に加温する。特に、溶媒が酢酸エチルである場合、40℃〜70℃、好ましくは50℃〜70℃に加温する。
また、ビカルタミドを含む溶液を調製する手段としては、ビカルタミド溶液の濃縮が挙げられる。濃縮されるビカルタミド溶液としては、例えば、ビカルタミドが過剰量の上記溶媒中に溶解した溶液、および上記単離のところで説明した抽出液(ビカルタミドを含む有機層、好ましくは酢酸エチル層)等が挙げられる。
工程IIは、必要に応じて、工程Iで得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程である。
工程IIで使用する炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等が挙げられるが、ヘキサン、ヘプタンが好ましい。なかでも、ヘプタンが好ましく、n−ヘプタンが特に好ましい。
添加する炭化水素溶媒の温度は、通常0℃〜50℃、好ましくは15℃〜30℃である。
炭化水素溶媒を添加するとき、上記工程Iで得られる溶液の温度は、通常40℃〜80℃、好ましくは50℃〜70℃、特に、溶媒が酢酸エチルである場合、40℃〜70℃、好ましくは50℃〜70℃である。
工程IIにおいて、炭化水素溶媒の添加速度は、ビカルタミド1gに対して、通常1.0ml/分〜5.0ml/分、好ましくは1.0ml/分〜4.0ml/分であり、特に炭化水素溶媒がヘプタンである場合、通常1.0ml/分〜15ml/分、好ましくは1.0ml/分〜10.0ml/分、より好ましくは1.0ml/分〜5.0ml/分、さらにより好ましくは1.0ml/分〜4.0ml/分である。
工程IIIは、工程IまたはIIで得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程である。
工程IIIにおいて、冷却温度は、0℃〜40℃、好ましくは0℃〜30℃、より好ましくは10℃〜30℃である。
工程IIIにおいて、冷却時間は、通常1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間、より好ましくは1時間〜5時間、さらにより好ましくは1.5時間〜3時間である。
工程IIIにおいて、冷却時にビカルタミド溶液を含む溶液を攪拌し、その後、必要に応じて、容器を静置することが好ましい。
モノ過フタル酸の調製
500mlの4つ口フラスコに脱イオン水(125ml)、Na2CO3(31.0g、0.25mol)、35% H2O2(29.15g、0.3mol)を順次加え、ドライアイス−メタノールバス中、−5℃〜0℃で攪拌した。これに無水フタル酸(37.0g、0.25mol)を加え、30分間攪拌した。バスを取り除き、酢酸エチル(100ml)を加え、98% H2SO4(15ml)を脱イオン水(50ml)で希釈した溶液中で中和した。分液後、水層を酢酸エチル(60ml)で抽出した。得られた有機層を0.64g取り、飽和NaI−IPA(イソプロピルアルコール)溶液(5ml)、10% 酢酸−IPA溶液(20ml)を加え、5分間煮沸した。これを0.1N チオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定した結果、モノ過フタル酸は33.5g存在し、収率は76.9%であった。
N−メタクリロイル−4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリンの合成
4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリンおよびメタクリル酸クロリドを原料として、J. Med. Chem., 1988, 954-959に記載の方法に従って標題化合物を調製する。
4−シアノ−N−(2,3−エポキシ−2−メチルプロピオニル)−3−トリフルオロメチルアニリンの合成
300mlの四つ口フラスコにN−メタクリロイル−4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリン(13.8g、54mmol)、酢酸エチル(40ml)を加え、50℃〜55℃で加熱した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(108.05g、純分19.82g、110mmol)を50℃〜55℃の範囲の温度で3.9時間かけて滴下した。上記温度で4.5時間攪拌した後、さらにモノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(10.36g、純分1.90g、10.4mmol)を10分かけて滴下した。その後1時間攪拌し、室温で終夜放置した。20% KOH水溶液でpH=8(万能試験紙)とし、分液した。有機層を、脱イオン水(20ml)にNa2S2O5(5.0g)を溶解させた液で洗浄後、MgSO4で乾燥し、活性炭(カルボラフィン 0.5g)で脱色し、減圧濃縮した。残渣にトルエン(60ml)を加え、80℃に加熱した。25℃まで冷却した後、濾過を行い、4−シアノ−N−(2,3−エポキシ−2−メチルプロピオニル)−3−トリフルオロメチルアニリンを得た(11.37g、収率77.3%)。純度98.7%。
分析データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.40(s,1H),8.01(d,J=1.8Hz,1H),7.90(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),3.00(s,1H),1.68(s,3H).
4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルチオ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
標題化合物をJ. Med. Chem., 1988, 954-959に記載の方法に従って調製する。
200mlの四つ口フラスコにNaH(1.86g、46.5mmol)、THF(30ml)を加え、氷冷下で攪拌した。4−フルオロチオフェノール(5.16g、40.3mmol)をTHF(30ml)で希釈し、滴下した。30分攪拌後、4−シアノ−N−(2,3−エポキシ−2−メチルプロピオニル)−3−トリフルオロメチルアニリン(10.37g、38.4mmol)をTHF(50ml)中に溶解させて滴下した。1時間攪拌後、バスを取り除き、室温で終夜攪拌した。飽和食塩水(40ml)、トルエン(40ml)を加え、分液した。有機層に飽和食塩水(20ml)、酢酸エチル(80ml)を加え、5N HClで中和した。分液後、有機層を飽和食塩水(30ml)で2回洗浄した。MgSO4で乾燥、活性炭(カルボラフィン 0.5g)で脱色し、減圧濃縮を行ない、残渣を得た。残渣にトルエン(30ml)を加え、70℃〜65℃の温度でn−ヘプタン(22ml)を滴下した。滴下終了後、室温まで徐冷してろ過を行ない、目的化合物(15.74g、収率93.9%)を得た。純度98.7%。
100mlの四つ口フラスコに4−フルオロチオフェノール(2.79g、21.8mmol)、THF(30ml)を加え、氷冷下攪拌した。20% NaOH 水溶液(5.0g、25.0mmol)を滴下した。4−シアノ−N−(2,3−エポキシ−2−メチルプロピオニル)−3−トリフルオロメチルアニリン(5.59g、20.7mmol)をTHF(25ml)に溶解させ、5℃〜10℃の範囲で滴下した。2時間攪拌後、トルエン(15ml)、飽和食塩水(15ml)を加え、分液した。有機層に飽和食塩水(20ml)を加え、5N HClでpH=4(万能試験紙)とし、洗浄した。MgSO4で乾燥、活性炭(カルボラフィン 0.5g)で脱色し、減圧濃縮を行ない、残渣を得た。残渣にトルエン(15ml)を加え、70℃〜65℃の温度でn−ヘプタン(10ml)を滴下した。滴下終了後、室温まで徐冷してろ過を行ない、目的化合物(7.45g、収率90.2%)を得た。純度99.0%。
4’−シアノ−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
200mlの四つ口フラスコに4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルチオ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド (12.20g、30.6mmol)および酢酸エチル(20ml)を順次加え、氷冷下(2℃〜7℃)で攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(166.58g、純分22.31g、122.5mmol)を10℃以下で滴下し、1時間攪拌した。20% KOH溶液(117.5g)を滴下し、分液した。水層を酢酸エチル(30ml)で抽出し、有機層を合わせてピロ亜硫酸ナトリウム(3.0g)を脱イオン水(30ml)中に溶解させた水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(66ml)を加え、60℃に加熱した。60℃〜65℃の温度でn−ヘプタン(40ml)を40分間かけて滴下した。滴下終了後、室温(約20℃〜25℃)まで徐冷し、濾過を行い、4’−シアノ−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド(12.24g、収率91.2%)を得た。純度99.97%。
4’−シアノ−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
500mlの四つ口フラスコにN−メタクリロイル−4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリン(15.0g、59.0mmol)、酢酸エチル(15ml)を加え、50〜55℃に加熱した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(130.21g、純分21.49g、118.0mmol)を3.25時間かけて滴下した。上記温度で2時間攪拌した後、モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(32.55g、純分5.37g、29.5mmol)を25分かけて滴下した。その後、2時間攪拌し、室温で終夜放置した。20% KOH 水溶液(100ml)でpH=約8(万能試験紙)として、10% Na2SO3(45.40g)を加え、分液した。有機層を、脱イオン水(20ml)にNa2S2O5(5.0g)を溶解させた液で洗浄後、MgSO4で乾燥し、LC分析を行った。
移動相:0.02M KH2PO4 水溶液:アセトニトリル=50:50(v/v)の一定組成
カラム:SUMIPAX ODS C−212
温度 :40℃
波長 :254nm
流速 :1mL/min
上記(1)で得られた反応混合物を減圧濃縮後、トルエン(50ml)を加え、再度減圧濃縮した。トルエン(30ml)を加え、氷冷下、攪拌した。MsCl(1.35g、11.8mmol)およびEt3N(2.39g、23.6mmol)を10℃以下で滴下した。LC分析(上記LC条件と同条件)の結果、エポキシ体に対してジオール体は0.32%であった。再度MsCl(0.36g、3.1mmol)およびEt3N(0.60g、5.9mmol)を10℃以下で滴下した。LC分析(上記LC条件と同条件)の結果、エポキシ体に対してジオール体は0.20%であった。
上記(2)で得られた反応混合物を氷冷下、5℃まで冷却した。4−フルオロチオフェノール(7.60g、59.3mmol)を10℃以下で滴下後、Et3N(2.42g、23.9mmol)を加えた。1時間後、4−フルオロチオフェノール(0.5ml、0.602g、4.7mmol)を追加した。さらに1時間後、4−フルオロチオフェノール(0.5ml、4.7mmol)を追加して、室温で終夜攪拌した。飽和食塩水(40ml)中に反応混合物を加え、分液した。有機層に飽和食塩水(40ml)を加え、5N(mol/l) HClでpH=約3(万能試験紙)として、洗浄した。MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン(50ml)を加え、70℃に加熱した。活性炭(カルボラフィン、0.5g)、γ−アルミナ(1.0g)を加え、上記温度で10分間攪拌後、ろ過した。20℃まで徐冷却後、ろ過を行い、スルフィド体〔4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルチオ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド〕(18.19g)を得た。純度98.4%、収率77.4%((1)から(3)の全収率)。
上記(3)で得られたスルフィド体(18.14g、45.5mmol)に酢酸エチル(30ml)を加え、氷冷下、攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(116.22g、純分20.73g、113.82mmol)を5℃以下で滴下した。滴下終了後、バスを取り除き、室温で終夜攪拌した。20% KOH 水溶液でpH=約8(万能試験紙)として分液後、有機層を10%重亜硫酸ナトリウム水溶液(60ml)、飽和食塩水(60ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥後、活性炭(0.60g)を加え、ろ過した。減圧濃縮を行い、残渣に酢酸エチル(20ml)を加え、65℃まで加熱した。15℃まで徐冷後、ろ過を行い、4’−シアノ−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド(13.84g)を得た。収率70.6%、純度99.8%。
4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルチオ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
500mlの四つ口フラスコにN−メタクリロイル−4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリン(15.0g、59.0mmol)、酢酸エチル(25ml)を加え、50〜55℃で加熱した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(160.14g、純分21.49g、118.0mmol)を3.16時間かけて滴下した。上記温度で2時間攪拌した後、モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(46.95g、純分6.12g、33.6mmol)を1.5時間かけて滴下して1.5時間攪拌した。20% KOH 水溶液(100ml)でpH=約8(万能試験紙)として、10% Na2SO3(45.40g)を加え分液した。有機層を、脱イオン水(20ml)にNa2S2O5(5.0g)を溶解させた液で洗浄後、MgSO4で乾燥した。エポキシ体のLC感度値を100%とした場合、ジオール体は6.91%であった。
得られた反応混合物を氷冷下、5℃まで冷却した。4−フルオロチオフェノール(9.15g、71.4mmol)を10℃以下で滴下した。1時間後、4−フルオロチオフェノール(0.5ml、0.602g、4.7mmol)を追加して、室温で終夜攪拌した。飽和食塩水40ml中に反応混合物を加え、分液した。有機層に飽和食塩水(40ml)を加え、5N(mol/l) HClでpH=約3(万能試験紙)として、洗浄した。MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン(50ml)を加え、70℃に加熱した。活性炭(カルボラフィン、0.5g)、γ−アルミナ(1.0g)を加え、上記温度で10分間攪拌後、ろ過した。20℃まで徐冷却後、ろ過を行い、スルフィド体(17.65g)を得た。純度96.5%、収率75.1%。
4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルチオ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
以下の反応は特に断らない限り、窒素雰囲気下で行った。
500mlの四つ口フラスコにN−メタクリロイル−4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリン(15.0g、59.0mmol)、酢酸エチル(40ml)を加え、50〜55℃で加熱した。窒素は10ml/minの流速で流した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(119.4g、純分21.5g、118mmol)を滴下し、2時間攪拌した。その後、モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(55.7g、純分10.0g、55mmol)を滴下し、4時間攪拌した。10℃以下に冷却後、15% Na2SO3溶液(99.1g)を滴下した。その後、20% KOH水溶液を滴下し、pH=8.3として分液した。有機層を減圧濃縮した。トルエン(50ml)を加え、再度、減圧濃縮した。残渣にTHF(90ml)を加え、溶解後、10℃以下に冷却した。Et3N(2.4g、23.6mmol)、MsCl(1.4g、12.2mmol)を順次10℃以下で滴下し、30分攪拌した。再度、Et3N(0.63g、6.2mmol)、MsCl(0.35g、3.0mmol)を10℃以下で滴下し、30分攪拌した。LC分析の結果、ジオール体は検出されなかった。その後、4−フルオロチオフェノール(9.12g、7.6ml、71.2mmol)をトルエン(15ml)で希釈して10℃以下で滴下した。1時間攪拌後、バスを取り除き、室温で2時間攪拌した。Et3N(4.8g、47.7mmol)を滴下して、40℃に加温し、8時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和食塩水(70ml)を加え、分液した。飽和食塩水50mlを加え、35% HClでpH<3(万能試験紙)とし、分液した。有機層を減圧濃縮後、トルエン(60ml)を加え、65℃に加熱後、γ−アルミナ(0.75g)、活性炭(0.90g)を加え、濾過した。その後、10℃以下に徐冷し、濾過して標題化合物を19.71g、収率83.9%(N−メタクリロイル−4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリンからの収率)、純度99.4%(LC)で得た。
4’−シアノ−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルチオ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド(16.74g、42.02mmol)に酢酸エチル(130ml)を加え、氷冷下、0℃で攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(116.72g、純分19.13g、105.03mmol)を5℃以下で滴下した。滴下終了後、バスを取り除き、室温で終夜攪拌した。重亜硫酸ナトリウム7.94gを水40mlに溶解した溶液で反応混合物を洗浄し、分液した。有機層を90〜95℃の浴温で濃縮を行い、酢酸エチル(240ml)を留去(留去温度75〜77℃)し、溶液を約65mlとした。10℃まで12時間徐冷後、40分間攪拌し、濾過を行い、標題化合物の結晶(15.50g)を得た。収率85.7%、純度99.56%。
4’−シアノ−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
タングステン酸ナトリウム2水和物1.48g(4.5mmol)、フェニルホスホン酸356mg(2.25mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド725mg(2.25mmol)および35%過酸化水素水109.3g(1.125mol)を反応容器中に仕込み、15〜25℃で30分間撹拌する。4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルチオ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド89.63g(225mmol)の酢酸エチル(225ml)溶液を40分かけて滴下する。滴下終了後、73℃から76℃の温度で1時間還流する。
反応完了後、抽出液としてさらに酢酸エチル675mlを添加し、60〜70℃で30分間撹拌し、30分間静置した後、水層を分離する。得られた有機層を10%亜硫酸ソーダ300g、15%食塩水300gで洗浄する。次に酢酸エチル400mlを常圧濃縮した後60℃まで冷却する(結晶が析出し始める)。同温でヘプタン300mlを35分かけて滴下し、その後20℃まで冷却する。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル(50ml)−ヘプタン(30ml)の混合溶媒で洗浄した後、乾燥させ、標題化合物89.6gを得た。収率は92.6%であった。
融点:192〜194℃(文献値191〜193℃)
HPLC純度:99.93%(スミパックODS A−212:アセトニトリル/0.1%酢酸水溶液)
ビカルタミドの結晶形態を規定するため、ビカルタミド結晶のXRD測定を行う。
(測定条件)
装置 :RIGAKU ミニフレックス(理学電機社製)
フィルター :Kβフィルター
波長 :Kα1
XGターゲット :Cu
スリット :発散スリット
ビカルタミドの結晶形態を規定するため、ビカルタミド結晶の13C核 固体NMR測定を行う。以下に測定条件を示す。
(測定条件)
装置 :Chemagnetics社製 CMX-300 Infinity
プローブ :セラミックプローブ
温度 :室温(約21℃)
測定雰囲気 :窒素ガス
観測核 :13C
観測周波数 :75.189MHz
パルス幅 :4.0μsec(90°パルス)
スペクトル幅 :30.003kHz
観測ポイント :2048
観測繰り返し時間:11.0sec
コンタクトタイム:5.0msec
化学シフト基準 :ヘキサメチルベンゼンのメチル基(外部基準:17.35ppm)
試料回転速度 :10.5kHz
測定法 :VACP/MAS
本発明のビカルタミド結晶の製造方法によって得られたビカルタミド結晶の粒度分布および平均粒子径を測定した。測定条件および結果を以下に示す。
測定装置 :SHIMADZU パーティクルサイズアナライザー SALD-1100
粒度分布 :D109.5μm、D50 30.3μm、D90 65.9μm
平均粒子径:30.3μm
また、本明細書において引用された特許および特許出願を含む文献は、引用したことによってその内容のすべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
Claims (7)
- 無水フタル酸および過酸化水素からモノ過フタル酸を調製することを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 無水フタル酸および過酸化水素からモノ過フタル酸を調製することを特徴とする請求項5または6に記載の製造方法。
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