JP2004509164A - Ｎ−（置換フェニル）−３−アルキル−、アリール−およびヘテロアリールスルホニル−２−ヒドロキシ−２−アルキル−およびハロアルキルプロパンアミド化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉ：
【化１】

で示されるＮ−（置換フェニル）−３−アルキル−、アリール−およびヘテロアリールスルホニル−２−ヒドロキシ−２−アルキル−およびハロアルキルプロパンアミド化合物の改良された製造方法を提供する。式Ｉの化合物は、抗アンドロゲン活性を有し、悪性または良性前立腺疾患、またはアンドロゲン依存性疾患の病状、例えばざ瘡、多毛症、または脂漏症の治療に有用である。

Description

【０００１】
（発明の背景）
米国特許４，６３６，５０５は、Ｎ−（置換フェニル）−３−アルキル−、アリール−およびヘテロアリールスルホニル−２−ヒドロキシ−２−アルキル−およびハロアルキルプロパンアミド化合物、その製造方法、および悪性または良性前立腺疾患もしくはアンドロゲン依存性疾患の病状、例えば、ざ瘡、多毛症、もしくは脂漏症の治療におけるその有用性について記載している。ビカルタミド、（±）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドは上記化合物の特に好ましい種である。ビカルタミドは、進行性前立腺癌の治療に用いるための有効で耐容性の良好な好都合な非ステロイド系抗アンドロゲンである。前臨床および臨床試験でも単独療法としてのその可能性が示されており、去勢に比べてクオリティ・オブ・ライフの面で利点がある（Ｓｃｈｅｌｌｈａｍｍｅｒ、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ、８、８４９頁（１９９９））。
【０００２】
ビカルタミドは、３−トリフルオロメチル−４−シアノアナリンを塩化メタクリロイルと反応させ、次いで得られたＮ−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）メタクリルアミドをエポキシド化し、得られたエポキシド環をチオールおよびスルホン形成により開環することにより製造されてきた（米国特許４，６３６，５０５； Ｔｕｃｋｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、３１、９５４頁（１９８８））。その方法は比較的単純であるが、該方法ではクロマトグラフィーによる分離が必要であることから、商業規模で使用するのには望ましくない。さらに、該方法では比較的高価な出発物質を用いる必要がある。
【０００３】
したがって、クロマトグラフィー分離を必要とせず、高価でない出発物質を用いるＮ−（置換フェニル）−３−アルキル−、アリール−およびヘテロアリールスルホニル−２−ヒドロキシ−２−アルキル−、およびハロアルキルプロパンアミド化合物の製造方法が当該分野で求められている。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、クロマトグラフィーによる分離を必要とせず、当該分野の方法に比べて比較的高価でない出発物質を用いるＮ−（置換フェニル）−３−アルキル−、アリール−およびヘテロアリールスルホニル−２−ヒドロキシ−２−アルキル−、およびハロアルキルプロパンアミド化合物の改良された製造方法を提供する。
本発明のこの目的と他の目的および特徴を以下でより詳細に説明する。
【０００５】
（本発明の要約）
本発明は、式Ｉ：
【化１９】

［式中、Ｙは、シアノ、ニトロ、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルである。
Ｒは、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、またはアルコキシである。
Ｒ_１は、アルキルまたはハロアルキルである。
Ｒ_２は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。］
で示されるＮ−（置換フェニル）−３−アルキル−、アリール−またはヘテロアリールスルホニル−２−ヒドロキシ−２−アルキル−またはハロアルキルプロパンアミドの改良された製造方法であって、
（ａ） 式ＩＩ：
【化２０】

［式中、ＹおよびＲは前記と同意義である。
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−ＯＳＯ_２Ｒ_３である。
Ｒ_３はアルキルまたはアリールである。］
で示される置換ベンゼンを式ＩＩＩ：
【化２１】

［式中、Ｒ_１は前記と同意義である。］
で示されるα，β−不飽和プロパンアミドと第１塩基の存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化２２】

で示されるＮ−（置換フェニル）−α，β−不飽和プロパンアミドを形成させ、
（ｂ） 式ＩＶのプロパンアミドをエポキシド化剤と反応させて、式Ｖ：
【化２３】

で示されるエポキシドを形成させ、
（ｃ） 式Ｖのエポキシドを式ＶＩ：
Ｒ_２ＳＨ　 （ＶＩ）
［式中、Ｒ_２は前記と同意義である。］で示されるチオールと第２塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩ：
【化２４】

で示されるスルフィドを形成させ、
（ｄ）式ＶＩＩのスルフィドを酸化剤と反応させることを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明は、式ＩＶのＮ−（置換フェニル）−α，β−不飽和プロパンアミド、式Ｖのエポキシド、および式ＶＩＩのスルフィドの改良された製造方法にも関するものである。
【０００７】
（本発明の詳細な説明）
本発明の方法は、式ＩＩの置換ベンゼンを式ＩＩＩのα，β−不飽和プロパンアミドと第１塩基および非プロトン性溶媒の存在下、好ましくは約−４０℃〜１５５℃の温度範囲で反応させて式ＩＶのＮ−（置換フェニル）−α，β−不飽和プロパンアミドを形成させ、式ＩＶのプロパンアミドをエポキシド化剤と非プロトン性溶媒の存在下、好ましくは約−７８℃〜１５５℃の温度範囲で反応させて式Ｖのエポキシドを形成させ、式Ｖのエポキシドを式ＶＩのチオールと第２塩基および非プロトン性溶媒の存在下、好ましくは約−７８〜１５５℃の温度範囲で反応させて式ＶＩＩのスルフィドを形成させ、そして式ＶＩＩのスルフィドと酸化剤を非プロトン性溶媒の存在下、好ましくは約−７８℃〜１５５℃の温度範囲で反応させることを含むことが好ましい。
【０００８】
本発明で用いるのに適した非プロトン性溶媒には、限定されるものではないが、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど； 炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタンなど； 芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなど； ハロゲン化 芳香族炭化水素、例えばフルオロベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジハロベンゼンなど； エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなど； エステル、例えば酢酸エチルなど；およびアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど；およびその混合物が含まれる。本発明の好ましい態様において、工程（ａ）をアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で行い、工程（ｂ）をハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンの存在下で行い、工程（ｃ）をエーテル、好ましくはテトラヒドロフランの存在下で行い、工程（ｄ）をハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンの存在下で行う。
【０００９】
本発明の方法において有用な第１および第２塩基には、限定されるものではないが、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化リチウム； アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど； アルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミドなど；およびアルキルリチウム、例えばブチルリチウムなどが含まれる。好ましい第１および第２塩基には、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、およびブチルリチウムが含まれ、水素化ナトリウムがより好ましい。
【００１０】
本発明での使用に適したエポキシド化剤には、当該分野で知られた常套的エポキシド化剤が含まれる。本発明の方法において特に有用な常套的エポキシド化剤には、限定されるものではないが、過酸、例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、３−クロロ過安息香酸など；およびジオキシラン、例えばジメチルジオキシラン、メチルトリフルオロメチルジオキシランなどが含まれる。好ましいエポキシド化剤には過酸が含まれ、トリフルオロ過酢酸がより好ましい。
【００１１】
本発明の式ＶＩＩのスルフィドの酸化に用いるのに適した酸化剤には、当該分野で知られた常套的酸化剤が含まれる。本発明の式ＶＩＩのスルフィドの酸化に用いるのに特に適した常套的酸化剤には、限定されるものではないが、過酸、例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、３−クロロ過安息香酸など； ジオキシラン、例えばジメチルジオキシラン、メチルトリフルオロメチルジオキシランなど； 過酸化水素； 過ヨウ素酸ナトリウム； Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド；およびオキソンが含まれる。好ましい酸化剤には、過酸が含まれ、トリフルオロ過酢酸がより好ましい。
【００１２】
本発明のエポキシド化および酸化工程に利用される過酸は、好都合にはｉｎ ｓｉｔｕで過酸化水素および対応する酸無水物から製造することができよう。例えば、トリフルオロ過酢酸をｉｎ ｓｉｔｕで過酸化水素および無水トリフルオロ酢酸から製造するのが好ましい。
【００１３】
本発明の好ましい方法において、Ｒ_３はトリフルオロメチルである。本発明の別の好ましい方法において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、より好ましくはＦである。
【００１４】
本発明の方法により生成される好ましい式Ｉの化合物は、Ｙがシアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒがトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシまたはメチルであり、
Ｒ_１がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ_２がアルキル；所望により１個のフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メトキシもしくはメチルチオ置換基で置換されたフェニル；またはそれぞれ所望により１個のクロロ、ブロモもしくはメチル置換基で置換されたチエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、またはピリミジニルであるものである。
【００１５】
本発明の方法により製造されるより好ましい式Ｉの化合物は、
Ｙがシアノまたはニトロであり、
Ｒがトリフルオロメチルであり、
Ｒ_１がメチルであり、
Ｒ_２がＣ_１−Ｃ_４アルキル、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは２−ピリジルであるものである。
本発明の方法はビカルタミドの製造に特に有用である。
【００１６】
式Ｉの化合物の光学異性体は、キラル化合物を生じる不斉条件下で工程（ｂ）のエポキシド化を行うことにより得ることができよう。例えば、式ＩＶのプロパンアミドをキラルジオキシランでエポキシド化し、キラルエポキシドを得てよい。
【００１７】
以下に本明細書で用いる種々の用語の定義を挙げる。これらの定義を（特記しない限り）個々にまたはより大きな基の部分として本明細書を通して用いている用語に適用する。
【００１８】
バランスが満たされていないあらゆる異種原子はバランスを満たすのに必要な水素原子を有することを前提とすることに注意すべきである。
【００１９】
用語「アルキル」または「アルク（ａｌｋ）」は、特記しない限り１〜１２個の炭素原子を含む一価アルカン（炭化水素）由来ラジカルを表す。アルキル基は所望により置換された直鎖、分岐、もしくは環状飽和炭化水素基である。置換するときは、アルキル基を、あらゆる利用可能な結合点で４個までの定義した置換基Ｒ_４で置換してよい。アルキル基がアルキル基で置換されているというときは、これを「分岐アルキル基」と互換的に用いる。典型的な置換されていないそのような基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。典型的な置換基には、限定されるものではないが、１またはそれ以上の以下の基：ハロ（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロアルキル（例えばＣＣｌ_３またはＣＦ_３）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ（−ＮＨ_２）、カルバモイル、尿素、アミジニル、またはチオール（−ＳＨ）が含まれる。
【００２０】
本明細書で用いている用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、それぞれ酸素連結（−Ｏ−）または硫黄連結（−Ｓ−）を介して結合した上記アルキル基を表す。
スルホニルは、−ＳＯ_２−連結により結合した基を表す。
【００２１】
本明細書で用いている用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合したアルコキシ基を表す。
【００２２】
用語「アルキルカルボニル」はカルボニル基を介して結合したアルキル基を表す。
【００２３】
用語「アリール」は、単環式もしくは二環式芳香族環、例えばフェニル、置換フェニルなど、および融合基、例えばナプチル、フェナントレニルなどを表す。すなわち、アリール基は、少なくとも６原子を有する少なくとも１個の環を含み、その中には２２個までの原子を含む、隣り合った炭素原子または適切な異種原子間に交互（共振）二重結合を有する５個までのそのような環が存在する。アリール基は、所望により限定されるものではないがハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）_ｔ（ｔ＝０、１または２）、またはチオールを含む１またはそれ以上の基で置換されていてよい。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、炭素または窒素原子が結合点であり、１または２個のさらなる炭素原子が所望によりＯまたはＳから選ばれる異種原子で置換され、１〜３個のさらなる炭素原子が所望により窒素異種原子により置換されいる、少なくとも１個の異種原子、Ｏ、Ｓ、またはＮを含む５または６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、または８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基を表し、また、該ヘテロアリール基は所望により本明細書に記載のごとく置換されている。典型的なヘテロアリール基には以下のものが含まれる。チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル，チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルアゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、およびベンゾフラザニル。典型的な置換基には、１またはそれ以上の以下のものが含まれる。ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルＳ（Ｏ）_ｔ（ｔ＝ ０、１または２）、またはチオール。
【００２５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を表す。
【００２６】
用語「パーフルオロアルキル」は、ｎが１〜６の整数であるＣ_ｎＦ_２ｎ＋１基を表す。
【００２７】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は当業者に知られている。それら出発化合物は当該分野で知られた方法により製造することができるか、市販されている。
【００２８】
本発明のさらなる理解を促がすため、以下の実施例を主として本発明のより具体的な詳細を例示する目的で示す。本発明の範囲は、該実施例により限定されるものではないが、請求の範囲に定義した全内容を含む。
【００２９】
実施例１
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ メタクリルアミドの製造
【化２５】

【００３０】
８００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のメタクリルアミド（１５３．００ｇ、１７９７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルフロリド（２００ｇ、１０５７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をメタノール／ドライアイス浴中で−２０℃に冷却した。この冷溶液に、反応化合物の温度を７０℃以下に保ちながら水素化ナトリウム（１０２ｇ、２６９６．８４ｍｍｏｌ）を部分に分けて加えた。反応混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。水（９１５ｍＬ）、次いで１８％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）およびヘキサン（９７０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌した。固体をろ過し、水（３ｘ１５０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、６０℃で乾燥してオフホワイト固体の標記化合物を得た（２６０ｇ、９７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．８７（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９（ｂｓ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９（ｓ， １Ｈ）， ５．４４（ｔ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０（ｓ， ３Ｈ）。
【００３１】
実施例２
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ メタクリルアミドエポキシドの製造
【化２６】

【００３２】
製造例１
ジクロロメタン（１．２ Ｌ）中のＮ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ メタクリルアミド（２５０ｇ、９８３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％ 過酸化水素（１７０ｍＬ、５９００．６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をメタノール／ドライアイス浴中で−６０℃に冷却した。反応混合物の温度を−１５〜０℃に保ちながら無水トリフルオロ酢酸（７９１．７６ｍＬ、５６０５．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４５分間撹拌し、分離ロートに移し、水（１Ｌ）で希釈した。有機層を回収し、水性層をジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、飽和重亜硫酸ナトリウム（１Ｌ）および水（１Ｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸留した。残渣を酢酸エチル（１６０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル メチルエーテル（１．６Ｌ）で希釈した。得られたスラリーを一夜撹拌し、ろ過し、６０℃で乾燥し、白色固体の標記生成物を得た（１８０ｇ、６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．５４（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６（ｓ， ２Ｈ）， １．８３（ｓ， ３Ｈ）。
【００３３】
製造例２
Ｎ−［４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル］ メタクリルアミド（１．８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に過酸化水素（１．２２ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、フラスコを室温の水浴に入れた。無水トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、３５．４０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣで確認した。１時間および４０分後、反応混合物をジクロロメタン（３５ｍＬ）を用いて分液ロートに移した。次に、有機層を蒸留水（１５ｍＬ）、飽和水性重亜硫酸ナトリウム（４ｘ１５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮、乾燥して黄色固体の標記化合物を得た（１．９４ｇ、収率９８．６％）。
【００３４】
実施例３
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］ ２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの製造
【化２７】

【００３５】
テトラヒドロフラン（３３３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１９．３ｇ、８０４．８ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、添加中の温度を２５℃以下に保ちながらテトラヒドロフラン（２４８ｍＬ）中の４−フルオロベンゼンチオール（８１．８ｍＬ、７６７．９２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。添加完了後、混合物を５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（８３０ｍＬ）中の、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタクリルアミドエポキシド（１６６ｇ、６１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（８８５ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移し、次いで塩水（２２０ｍＬ）および水（４４０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮し、放置すると固化する透明油状の標記生成物を得た（２４４．７４ｇ、１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ９．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．６９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．７８（ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７（ｂｒ， １Ｈ）， ３．６３（ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３（ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６（ｓ， ３Ｈ）。
【００３６】
実施例４
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ビカルタミド）の製造
【化２８】

【００３７】
ジクロロメタン（１．５ Ｌ）中の、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２４４．７４ｇ、６１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に３０％ 過酸化水素（１４１．６ｍＬ、４９１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５５℃に冷却した。反応混合物の温度を−１５〜０℃に保ちながら、無水トリフルオロ酢酸（５２０．６ｍＬ、３６８６．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷冷水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを２０分間撹拌し、ろ過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥し、白色固体の標記生成物を得た（２５５．２ｇ、９７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．４０（ｓ， １Ｈ）， ８．４４（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３（ｍ， ２Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２（ｓ， １Ｈ）， ３．９５（ｄ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２（ｄ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０（ｓ， ３Ｈ）。

Claims (23)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、Ｙは、シアノ、ニトロ、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルである。
   Ｒは、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、またはアルコキシである。
   Ｒ_１は、アルキルまたはハロアルキルである。
   Ｒ_２は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。］
   で示されるＮ−（置換フェニル）−３−アルキル−、アリール−またはヘテロアリールスルホニル−２−ヒドロキシ−２−アルキル−またはハロアルキルプロパンアミドの製造方法であって、
   （ａ） 式ＩＩ：
   

   

   ［式中、ＹおよびＲは前記と同意義である。
   ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−ＯＳＯ_２Ｒ_３である。
   Ｒ_３はアルキルまたはアリールである。］
   で示される置換ベンゼンを式ＩＩＩ：
   

   

   ［式中、Ｒ_１は前記と同意義である。］
   で示されるα，β−不飽和プロパンアミドと第１塩基の存在下で反応させて、式ＩＶ：
   

   

   で示されるＮ−（置換フェニル）−α，β−不飽和プロパンアミドを形成させ、
   （ｂ） 式ＩＶのプロパンアミドをエポキシド化剤と反応させて、式Ｖ：
   

   

   で示されるエポキシドを形成させ、
   （ｃ） 式Ｖのエポキシドを式ＶＩ：
   Ｒ_２ＳＨ　 （ＶＩ）
   ［式中、Ｒ_２は前記と同意義である。］で示されるチオールと第２塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩ：
   

   

   で示されるスルフィドを形成させ、
   （ｄ）式ＶＩＩのスルフィドを酸化剤と反応させることを含む方法。
2. 第１および第２塩基が、独立してアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミドおよびアルキルリチウムからなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
3. 第１および第２塩基が、独立して水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミドおよびブチルリチウムからなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
4. 第１および第２塩基が水素化ナトリウムである請求項１記載の方法。
5. エポキシド化剤が過酸およびジオキシランからなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
6. エポキシド化剤が過酢酸、トリフルオロ過酢酸、および３−クロロ過安息香酸からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
7. エポキシド化剤がトリフルオロ過酢酸である請求項１記載の方法。
8. トリフルオロ過酢酸がｉｎ ｓｉｔｕで過酸化水素および無水トリフルオロ酢酸から形成される請求項７記載の方法。
9. 酸化剤が過酸、ジオキシラン、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシドおよびオキソンからなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
10. 酸化剤が過酸である請求項１記載の方法。
11. 過酢酸、トリフルオロ過酢酸および３−クロロ過安息香酸からなる群から選ばれる請求項１０記載の方法。
12. 酸化剤がトリフルオロ過酢酸である請求項１記載の方法。
13. トリフルオロ過酢酸がｉｎ ｓｉｔｕで過酸化水素および無水トリフルオロ酢酸から形成される請求項１２記載の方法。
14. 工程（ａ）−（ｄ）が非プロトン性溶媒の存在下で行われる請求項１記載の方法。
15. 非プロトン性溶媒が、ハロゲン化炭化水素、炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、エーテル、エステルおよびアミド、ならびにその混合物からなる群から選ばれる請求項１４記載の方法。
16. 工程（ａ）がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で行われ、工程（ｂ）がジクロロメタンの存在下で行われ、工程（ｃ）がテトラヒドロフランの存在下で行われ、工程（ｄ）がジクロロメタンの存在下で行われる請求項１記載の方法。
17. Ｒ_３がトリフルオロメチルである請求項１記載の方法。
18. Ｙがシアノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルであり、
    Ｒがトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシ、またはメチルであり、
    Ｒ_１がメチル、またはトリフルオロメチルであり、
    Ｒ_２が、アルキル；所望により１個のフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メトキシもしくはメチルチオ置換基で置換されたフェニルであるか；またはそれぞれ所望により１個のクロロ、ブロモ、またはメチル置換基で置換されたチエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、またはピリミジニルである請求項１記載の方法。
19. Ｙがシアノまたはニトロであり、
    Ｒがトリフルオロメチルであり、
    Ｒ_１がメチルであり、
    Ｒ_２がＣ_１−Ｃ_４アルキル、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、または２−ピリジルである請求項１記載の方法。
20. Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを製造するための請求項１記載の方法。
21. 式ＩＶ：
    

    

    ［式中、Ｙは、シアノ、ニトロ、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルである。
    Ｒは、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、またはアルコキシである。
    Ｒ_１は、アルキルまたはハロアルキルである。］
    で示されるＮ−（置換フェニル）−α，β−不飽和プロパンアミドの製造方法であって、
    式ＩＩ：
    

    

    ［式中、ＹおよびＲは前記と同意義である。
    ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−ＯＳＯ_２Ｒ_３である。
    Ｒ_３はアルキルまたはアリールである。］
    で示される置換ベンゼンを式ＩＩＩ：
    

    

    ［式中、Ｒ_１は前記と同意義である。］
    で示されるα，β−不飽和プロパンアミドと塩基の存在下で反応させることを含む方法。
22. 式Ｖ：
    

    

    ［式中、Ｙは、シアノ、ニトロ、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルである。
    Ｒは、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、またはアルコキシである。
    Ｒ_１は、アルキルまたはハロアルキルである。］
    で示されるエポキシドの製造方法であって、
    （ａ） 式ＩＩ：
    

    

    ［式中、ＹおよびＲは前記と同意義である。
    ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−ＯＳＯ_２Ｒ_３である。
    Ｒ_３はアルキルまたはアリールである。］
    で示される置換ベンゼンを式ＩＩＩ：
    

    

    ［式中、Ｒ_１は前記と同意義である。］
    で示されるα，β−不飽和プロパンアミドと塩基の存在下で反応させて、式ＩＶ：
    

    

    で示されるＮ−（置換フェニル）−α，β−不飽和プロパンアミドを形成させ、
    （ｂ） 式ＩＶのプロパンアミドをエポキシド化剤と反応させることを含む方法。
23. 式ＶＩＩ：
    

    

    ［式中、Ｙは、シアノ、ニトロ、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルである。
    Ｒは、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、またはアルコキシである。
    Ｒ_１は、アルキルまたはハロアルキルである。
    Ｒ_２は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。］
    で示されるスルフィドの製造方法であって、
    （ａ） 式ＩＩ：
    

    

    ［式中、ＹおよびＲは前記と同意義である。
    ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−ＯＳＯ_２Ｒ_３である。
    Ｒ_３はアルキルまたはアリールである。］
    で示される置換ベンゼンを式ＩＩＩ：
    

    

    ［式中、Ｒ_１は前記と同意義である。］
    で示されるα，β−不飽和プロパンアミドと第１塩基の存在下で反応させて、式ＩＶ：
    

    

    で示されるＮ−（置換フェニル）−α，β−不飽和プロパンアミドを形成させ、
    （ｂ） 式ＩＶのプロパンアミドをエポキシド化剤と反応させて、式Ｖ：
    

    

    で示されるエポキシドを形成させ、
    （ｃ） 式Ｖのエポキシドを式ＶＩ：
    Ｒ_２ＳＨ　 （ＶＩ）
    ［式中、Ｒ_２は前記と同意義である。］で示されるチオールと第２塩基の存在下で反応させることを含む方法。