KR20030048408A

KR20030048408A - Ｎ-(치환 페닐)-3-알킬-, 아릴- 및헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬- 및할로알킬프로판아미드 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR20030048408A
Application number: KR10-2003-7004173A
Authority: KR
Inventors: 첸방-치; 썬딘조세프이.; 자오루린
Original assignee: 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Priority date: 2000-09-21
Filing date: 2001-09-17
Publication date: 2003-06-19
Also published as: US6562994B2; PL361705A1; BR0114277A; NO20031319D0; JP2004509164A; US20020086902A1; CN1501912A; CA2423158A1; EP1322603A1; CZ2003836A3; AU2001295044A1; MXPA03002495A; HUP0302930A3; WO2002024638A1; HUP0302930A2; IL155041A0

Abstract

본 발명은 화학식 I의 N-(치환 페닐)-3-알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬- 및 할로알킬프로판아미드 화합물의 개선된 제조방법을 제공한다.

화학식 I

화학식 I의 화합물은 항안드로겐 활성을 나타내며 악성 또는 양성 전립선 진환이나 또는 여드름, 다모증 또는 지루와 같은 안드로겐 의존성 질환의 치료에 유용하다.

Description

Ｎ-(치환 페닐)-3-알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬- 및 할로알킬프로판아미드 화합물의 제조방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-(SUBSTITUTED PHENYL)-3-ALKYL-, ARYL- AND HETEROARYLSULFONYL-2-HYDROXY-2-ALKYL- AND HALOALKYLPROPANAMIDE COMPOUNDS}

미국특허 제 4,636,505호는 N-(치환 페닐)-3-알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬 및 할로알킬프로판아미드 화합물, 그의 제조방법 및 악성 또는 양성 전립선 질환, 또는 여드름, 다모증 또는 지루와 같은 안드로겐 의존성 질환 치료에 있어서의 이들의 용도를 개시하고 있다. 바이칼루타미드 (bicalutamide), (±)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드는 상기 화합물들 중 특히 바람직한 화합물이다. 바이칼루타미드는 진전된 전립선 암의 치료에 사용되는 효과적이고, 관용성이 우수하며 편리한 비스테로이드성 항안드로겐이다. 전임상 및 임상 연구결과 역시 단독요법에 있어서나, 거세법과 비교할때 삶의 질을 향상시키는 측면에서도 그의 잠재성을 입증해주었다 (Schellhammer, Exp. Opin. Invest. Drugs, 8, p.849(1999)참조).

바이칼루타미드는 3-트리플루오로메틸-4-시아노아날린을 메타크릴로일 클로라이드와 반응시킨 다음 얻어진 N-(3-트리플루오로메틸-4-시아노페닐)메타크릴아미드를 에폭시화시킨 후 에폭시환 개환 및 설폰 형성반응을 통해 제조하여 왔다 (미국특허 제 4,636,505호; Tucker외, J. Med. Chem., 31, p.954 (1988)). 비록 이 방법이 비교적 직선적인 방식이기는 하지만, 이 방법에서 요구되는 크로마토그래피 분리는 이 방법을 상용화 규모화하는데 장해가 되고 있다. 또한, 이 방법은 비교적 고가의 출발물질을 필요로 한다.

따라서, 이 기술분야에서는 크로마토그래피 분리 과정을 요하지 않으면서 보다 저렴한 출발물질을 이용하는 N-(치환 페닐)-3-알킬-, 아릴-, 및 헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬- 및 할로알킬프로판아미드 화합물의 제조방법이 요구되고 있다.

따라서, 본 발명의 한가지 목적은 크로마토그래피 분리 과정을 필요로 하지 않으면서 기존 방법에서 사용되는 출발물질보다 저렴한 출발물질을 사용하는, N-(치환 페닐)-3-알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬- 및 할로알킬프로판아미드 화합물의 개선된 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 이 목적 및 다른 목적을 다음에 좀 더 상세히 설명한다.

이 출원은 Title 35제 119(e)에 의거한, 2000년 9월 21일 출원된 미국 임시출원 60/234,121호의 우선권 주장 출원이다.

발명의 요약

본 발명은 다음 화학식 I의 (N-치환 페닐)-3-알킬-, 아릴-, 또는 헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬- 또는 할로알킬프로판아미드를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것으로,

식 중,

Y는 시아노, 니트로, 퍼플루오로알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 또는 알킬설포닐;

R은 퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬 또는 알콕시;

R₁은 알킬 또는 할로알킬;이고

R₂는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임;

(a) 다음 화학식 II의 치환된 벤젠을

(식 중, Y 및 R은 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br, I 또는 -OSO₂R₃이며, R₃는 알킬 또는 아릴임)

제 1 염기의 존재 하에 다음 화학식 III의 α,β-불포화 프로판아미드와 반응시켜

(식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같음)

다음 화학식 IV의 N-(치환 페닐)-α,β-불포화 프로판아미드를 형성시키고;

(b) 상기 화학식 IV의 프로판아미드를 에폭시화제와 반응시켜 다음 화학식 V의 에폭사이드를 얻은 후

(c) 상기 화학식 V의 에폭사이드를 제 2 염기 존재 하에 다음 화학식 VI의 티올과 반응시켜

(식 중, R₂는 상기한 바와 같음)

다음 화학식 VII의 설파이드를 형성하고

(d) 상기 화학식 VII의 설파이드를 산화제와 반응시키는 단계를 포함하여 이루어진다.

본 발명은 또한 화학식 IV의 N-(치환 페닐)-α,β-불포화 프로판아미드, 화학식 V의 에폭사이드, 및 화학식 VII의 서파이드의 개선된 제조방법에도 관한다.

본 발명의 방법은 화학식 II의 치환 벤젠을 제 1 염기 및 비양성자성 용매존재 하에, 바람직하게는 약 -40℃ 내지 155℃의 온도범위에서 화학식 III의 α,β-불포화 프로판아미드와 반응시킴으로써 화학식 IV의 N-(치환 페닐)-α,β-불포화 ㅍ로판아미드를 형성한 다음; 비양성자성 용매 존재 하에, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 155℃의 온도 범위에서 상기 화학식 IV의 프로판아미드를 에폭시화제와 반응시켜 화학식 V의 에폭사이드를 제조한 다음; 제 2 염기 존재 하에 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 155℃의 온도 범위에서 상기 화학식 V의 에폭사이드를 화학식 VI의 티올과 반응시켜, 화학식 VII의 설파이드를 형성시킨 다음; 비양성자성 용매 존재 하, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 155℃의 온도 범위에서 화학식 VII의 설파이드를 산화제와 반응시키는 단계를 포함하여 이루어지는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 비양성자성 용매로는 디클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 헥산, 헵탄, 등과 같은 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디할로벤젠 등과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로퓨란 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트등과 같은 에스테르; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 및 그의 혼합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, (a) 단계는 아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 수행되고; (b) 단계는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로메탄 존재 하에 수행되는 것이 바람직하며; (c) 단계는 에테르, 바람직하게는 테트라히드로퓨란존재 하에 수행되는 것이 바람직하며, (d) 단계는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로메탄 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 유용한 제 1 염기 및 제 2 염기로는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 및 리튬 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드; 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 소듐 아미드 등과 같은 알칼리 금속 아미드; 및 부틸리튬 등과 같은 알킬리튬을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 제 1 및 제 2 염기으로는 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 아미드, 및 부틸리튬을 들 수 있고, 소듐 하이드라이드가 특히 바람직하다.

본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 에폭시화제로는 기술분야에 잘 알려진 공지의 에폭시화제를 들 수 있다. 통상적인 에폭시화제라면 본 발명의 방법에 특히 유용하며, 예컨대, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 3-클로로과벤조산, 등과 같은 과산 (peracids); 디메틸디옥시란, 메틸트리플루오로메틸디옥시란 등과 같은 디옥시란을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 에폭시화제로는 트리플루오로과아세트산과 같은 과산이 특히 바람직하다.

본 발명의 화학식 VII의 설파이드의 산화에 사용되는데 적합한 산화제로는 기술분야에 잘 알려진 통상적인 산화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 화학식 VII의 설파이드를 산화시키는데 특히 유용한 통상적인 산화제로는 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 3-클로로과벤조산 등과 같은 과산; 디메틸디옥시란, 메틸트리플루오로메틸디옥시란 등과 같은 디옥시란; 과산화수소, 과요오드화나트륨; N-메틸모르폴린 N-옥사이드; 및 옥손을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

바람직한 산화제로는 과산을 들 수 있으며 트리플루오로과아세트산이 특히 바람직하다.

본 발명의 방법의 에폭시화 및 산화 단계에서 사용되는 과산은 과산화수소 및 대응하는 산 무수물로부터 그 자리에서 (in situ) 간편하게 제조될 수 있다. 예컨대, 트리플루오로과아세트산은 과산화수소와 무수 트리플루오로아세트산으로부터 그 자리에서 (in situ) 만드는 것이 바람직하다.

본 발명의 한가지 바람직한 방법에서, R₃는 트리플루오로메틸인 것이 좋다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, X는 F, Cl, Br 또는 I인 것이 좋고, 더욱 더욱 바람직하게는 F인 것이 좋다.

본 발명의 방법에 의해 생산된 바람직한 화학식 I의 화합물은

Y는 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸;

R은 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메톡시 또는 메틸;

R₁은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;

R₂는 알킬, 하나의 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 메톡시 또는 메틸티오 치환기로 임의 치환된 페닐, 또는 하나의 클로로, 브로모 또는 메틸 치환기로 각각 임의로 치환된 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐인 화합물들이다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물들은

Y는 시아노 또는 니트로;

R은 트리플루오로메틸;

R₁은 메틸이고;

R₂는 C₁-C₄알킬, 페닐, p-플루오로페닐, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 또는 2-피리딜인 화합물들이다.

본 발명의 방법은 바이칼루타미드를 제조하는데 특히 유용하다.

(b) 단계의 에폭시화를 비대칭 조건 하에서 수행함으로써 키랄 화합물을 형성시켜 화학식 I의 화합물의 광학 이성체를 얻을 수 있다. 예컨대, 화학식 IV의 프로판아미드를 키랄 디옥시란으로 에폭시화시켜 키랄 에폭사이드를 얻을 수 있다.

본 명세에 사용된 각 용어들을 하기에 정의한다. 이들 정의는 각각 또는 전체중 일부로 본 명세서 전체에 이용될때 (특정 예로 한정되지 않는 한) 이러한 용어로 적용힌다.

불충분한 원자가를 가진 헤테로 원자 모두는 원자가를 만족시키는데 필요한 수소 원자를 갖는다는 것을 알아야 한다.

용어 "알킬" 또는 "알크"는 다른 정의가 없는한, 탄소 원자를 1 내지 12를 함유하는 1가 알칸(하이드로카본) 유도 라디칼을 나타낸다. 알킬기는 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 고리 포화 하이드로카본기이다. 알킬기가 치환될 경우, 어떠한 결합 가능한 점에, 알킬기는 4가지 치환기, R₄까지 치환될 수 있다. 알킬기로치환된다고 할 경우, 이는 "분지쇄 알킬기"와 상호교환적으로 사용된다. 치환되지 않은 이러한 기의 구체예로 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 언데실, 도데실등을 들 수 있다. 치환분의 구체예로 할로(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I), 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노(-NH₂), 카르바모일, 우레아, 아미디닐 또는 티올(-SH)의 기중 하나 이상을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세에 사용된 용어 "알콕시" 또는 :알킬티오"는 산소 결합(-O-) 또는 술퍼 결합(-S-)으로 결합된 상기 알킬기를 나타낸다.

설포닐은 -SO₂- 결합에 의해 결합된 기를 나타낸다.

본 명세에 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 카보닐기와 결합된 알콕시기를 나타낸다.

본 명세에 사용된 용어"알킬카보닐"은 카보닐기와 결합된 알킬기를 나타낸다.

용어 "아릴"은 예컨대, 페닐, 치환된 페닐등의 모노사이클릴 또는 바이사이클릭 방향족 고리 뽄 아니라, 예컨대, 나프틸, 펜안트레닐등의 용융(fused)된 기를 나타낸다. 그러므로 아릴기는 인접 탄소 원자 또는 적합한 헤테로 원자간의 이중 결합을 교차하는(공명하는), 적어도 6개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리를 함유한다. 아릴기는 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일,알콕시카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 알킬 S(O)_t(t=0,1 또는 2) 또는 티올을 포함하는 한가지 이상의 기로 치환될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

용어 "헤테로아릴"은 헤테로 원자 O,S 또는 N의 적어도 1 원소를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 하이드로카본기, 또는 8 내지 10개 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기를 나타내며, 탄소나 질소가 부착점(point of attachment)이고, 1 또는 2개의 추가 탄소가 임의적으로 O나 S로부터 선택되는 헤테로 원자에 의해 재배치되고, 1 내지 3개의 추가 탄소 원자는 임의적으로 질소 헤테로 원자에 의해 재배치되며, 본 명세에 기술된바와 같이 상기 헤테로아릴기는 임의적으로 치환된다. 헤테로아릴기의 구체예로 티닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 이미다졸릴, 티아디졸릴,티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸일, 피라지닐, 테트라졸일, 피리다지닐, 피리미디닐, 티아지닐아제피닐, 인돌릴, 이소인돌일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 벤브이미다졸일, 벤조옥사디졸일 및 벤조퓨라자닐을 들 수 있다. 치환분의 구체예로는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬S(O)_t(t=0,1 또는 2) 또는 티올중 한가지 이상을 포함한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.

용어 "퍼플루오로알킬"은 C_nF_2n+1기를 나타내며, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이다.

일반식 II 및 III의 출발 화합물은 본 기술의 당업자에게 알려져 있다. 이러한 출발 화합물은 종래의 공지 방법에 의해 제조될 수 있거나 상업적으로 입수가능하다.

본 발명의 이해를 돕기 위해, 보다 구체적인 상세를 예시할 목적으로, 우선, 하기 실시예를 제시한다. 본 발명의 범위에서 실시예에 의해 한정되지 않으나, 청구항에서 한정된 전체 내용을 포괄한다..

실시예 1

N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메타아크릴아미드

상온에서, N,N-디메틸포름아미드 800 mL중 메타아크릴아미드 용액(153.00 g, 1797.88 mmol)에 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐 플루오라이드(200g, 1057.58 mmol)을 첨가시켰다. 상기 용액을 메탄올/드라이 아이스 배스에서 -20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물 온도를 70℃로 유지 하면서, 이 냉각된 용액에 이소듐 하이드라이드(102g, 2696.84 mmol)를 첨가시켰다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 4시간동안 교반시켰다. 18% HCl(250mL)와 헥산 (970mL)에 이어, 물 (915mL)를 첨가시켰다. 결과 슬러리를 밤새 교반시켰다. 그 고체를 물(3*150mL)와 헥산 (100mL)로 연속적으로 여과, 세정하였고, 60℃에서 건조시켜 회백색 고체(260g, 97%)로써 표제 생성물을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ7.87 (d, J=1.9 Hz,1H0, 7.80 (dd, J=1.9, 8.5Hz, 1H), 7.69 (bs,1H), 7.62 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), .544 (t, J=1.5Hz, 1H), 1.90 (s, 3H).

실시예 2

N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메타크릴아미드 에폭사이드의 제조

제조예 1

디클로로메탄 (1.2L) 중 N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메타크릴아미드 (250 g, 983.4 mmol)의 교반 용액에 30% 과산화수소 (170 mL, 5900.6 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 메탄올/드라이 아이스 배쓰에서 -60℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물의 온도를 -15 내지 0℃ 범위로 유지시키면서 무수 트리플루오로아세트산 (791.76 mL, 5605.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 질소 분우기 하, 실온에서 45분간 교반시킨 후 분리 깔때기로 옮겨서 물 (1 L)로 희석시켰다. 유기층을 수집하여, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 200 mL). 유기층을 결합시켜, 포화 소듐 바이설파이트 (1 L) 및 물 (1 L)로 차례로 세정하고, 소듐 설페이트를 이용하여 건조시킨 후 증류시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (160 mL) 및 3차-부틸 메틸 에테르 (1.6 L)로 희석하였다. 얻어진 슬러리를 밤새 교반한 다음, 여과시켜 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (180 g, 68%)로서 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ8.54 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 1.83 (s, 3H).

제조예 2

교반한 N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메타크릴아미드 (1.8 g, 7.08 mmol) 용액, 및 디클로로메탄 (10 mL)에 과산화수소 (1.22 mL, 42.5 mmol)를 첨가하였다. 그리고 나서, 실온에서 플라스크를 수조에 놓아두었다. 트리플루오로아세트산 무수물 (5 mL, 35.40 mmol)을 천천히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고 HPLC로 검사하였다. 한 시간 40분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (35 mL)를 사용하는 분별 깔때기에 옮겼다. 그리고 나서, 유기층을 증류수 (15 mL), 포화 소듐 비설파이트 수용액 (4x15 mL), 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (3x15 mL), 소금물(15 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고,건조하여, 노란색을 띠는 고체의 상기 표제 화합물을 얻었다 (1.94 g, 수율 98.6 %).

실시예 3

N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)티오]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 제조

첨가시 온도를 25 ℃ 이하로 유지하면서, 테트라하이드로퓨란 (333 mL) 내 소듐 하이드라이드 (19.3 g, 804.8 mmol) 0 ℃ 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (248 mL) 내 4-플루오로벤젠에티올 (81.8 mL, 767.92 mmol) 용액을 첨가하였다. 모두 첨가한 후, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 테트라하이드로퓨란 (830 mL) 내 N-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메타크릴아미드 에폭사이드(166 g, 614.3 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (885 mL)로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮기고, 소금물 (220 mL)과 물 (440 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여. 방치시 고체화되는 투명 오일 상태의 상기 표제 산물 N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)티오]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 얻었다 (244.74 g, 100%).¹H NMR (CDC1₃) δ9.05 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.78 (d, J=1.3Hz, 1H), 3.77 (br, 1H), 3.63 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.03 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.46 (s, 3H).

실시예 4

N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(바이칼루타미드)의 제조

디클로로메탄 (1.5 L) 내 N-[4-시아노-3-(트리플루오로에틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)티오]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (244.74 g, 614.3 mmol) 용액에 30 % 과산화수소 (141.6 mL, 4914.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -55 ℃까지 냉각시켰다. 무수 트리플루오로아세트산 (520.6 mL, 3686.0 mmol)을 반응 혼합물 온도를 -15 내지 0 ℃ 사이로 유지시키면서 천천히 가하였다. 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음 냉각수 (500 mL) 및 소금물(500 mL)로 희석하였다. 얻어진 슬러리를 20 분 동안 교반하고, 여과하고,tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 건조하여, 흰색 고체의 표제 산물 N-[4-시아노-3(트리플루오로메틸)페닐]-3-[4-플루오로페닐)설포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(바이칼루타미드)을 얻었다 (255.2 g, 97%).¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.40 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.10 (d,J=8.6Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.4Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.95 (d, J=14.7Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.7Hz, 1H), 1.40 (s, 3H).

Claims

(a) 다음 화학식 II의 치환된 벤젠을

(식 중, Y 및 R은 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br, I 또는 -OSO₂R₃이며, R₃는 알킬 또는 아릴임)

제 1 염기의 존재 하에 다음 화학식 III의 α,β-불포화 프로판아미드와 반응시켜

(식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같음)

다음 화학식 IV의 N-(치환 페닐)-α,β-불포화 프로판아미드를 형성시키고;

(b) 상기 화학식 IV의 프로판아미드를 에폭시화제와 반응시켜 다음 화학식 V의 에폭사이드를 얻은 후

(c) 상기 화학식 V의 에폭사이드를 제 2 염기 존재 하에 다음 화학식 VI의 티올과 반응시켜

(식 중, R₂는 상기한 바와 같음)

다음 화학식 VII의 설파이드를 형성하고

(d) 상기 화학식 VII의 설파이드를 산화제와 반응시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 다음 화학식 I의 (N-치환 페닐)-3-알킬-, 아릴-, 또는 헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬- 또는 할로알킬프로판아미드를 제조하는 방법:

(식 중,

Y는 시아노, 니트로, 퍼플루오로알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 또는 알킬설포닐;

R은 퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬 또는 알콕시;

R₁은 알킬 또는 할로알킬;이고

R₂는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)
제 1항에 있어서, 상기 제 1 염기와 제 2 염기가 각각 독립적으로 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아미드 및 알킬리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 제 1 염기와 제 2 염기가 각각 독립적으로 소듐 하이드라이드, 칼슘t-부톡사이드, 소듐 아미드 및 부틸리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 제 1 염기와 제 2 염기가 소듐 하이드라이드인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 에폭시화제가 과산 및 디옥시란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 에폭시화제가 과아세트산, 트리플루오로과아세트산 및 3-클로로과벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 에폭시화제가 트리플루오로과아세트산인 방법.
제 7항에 있어서, 상기 트리플루오로과아세트산이 과산화수소와 트리플루오로아세트산 무수물로부터 그 자리에서(in situ) 형성되는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 산화제가 과산, 디옥시란, 과산화수소, 과요오드산나트륨, N-메틸모르포린 N-옥사이드 및 옥손으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
제 1항에 있어서, 상기 산화제가 과산인 방법.
제 10항에 있어서, 상기 과산이 과아세트산, 트리플루오로과아세트산 및 3-클로로과벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
제 1항에 있어서, 상기 산화제가 트리플루오로과아세트산인 방법.
제 12항에 있어서, 상기 트리플루오로과아세트산이 과산화수소와 트리플루오로아세트산 무수물로부터 그 자리에서(in situ) 형성되는 방법.
제 1항에 있어서, (a) 내지 (d) 단계가 비양성자성 용매의 존재 하에 수행되는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 에테르, 에스테르와 아미드 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, (a) 단계가 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 수행되고, (b) 단계가 디클로로메탄의 존재 하에 수행되며, (c) 단계가 테트라하이드로퓨란의 존재 하에 수행되며, (d) 단계가 디클로로메탄의 존재 하에 수행되는 방법.
제 1항에 있어서, R₃가 트리플루오로메틸인 방법.
제 1항에 있어서,

Y가 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며,

R이 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메톡시 또는 메틸이며,

R₁이 메틸 또는 트리플루오로메틸이며,

R₂가 알킬,

하나의 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 메톡시 또는 메틸티오 치환기로 임의로 치환된 페닐, 또는

하나의 클로로, 브로모 또는 메틸 치환기로 각각 임의로치환된 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜인 방법.
제 1항에 있어서,

Y가 시아노 또는 니트로이며,

R이 트리플루오로메틸이며,

R₁이 메틸이며,

R₂가 C₁-C₄알킬, 페닐, p-플루오로페닐, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 또는 2-피리딜인 방법.
제 1항에 있어서, N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 제조하는 방법.
하기 화학식 II의 치환된 벤젠을 염기 존재 하에

(식 중, Y 및 R은 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br, I 또는 -OSO₂R₃이며, R₃는 알킬 또는 아릴임)

하기 화학식 III의 α, β-불포화 프로판아미드

(식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같음)

와 반응시키는 단계를 포함하여 이루어지는,

하기 화학식 IV의 N-(치환 페닐)-α,β-불포화 프로판아미드의 제조방법:

(식 중,

Y는 시아노, 니트로, 과플루오로알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 또는 알킬설포닐이며,

R은 과플루오로알킬, 시아노, 니트로, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬 또는 알콕시이며,

R₁은 알킬 또는 할로알킬임)
(a) 다음 화학식 II의 치환 벤젠을 염기 존재 하에

(식 중, Y 및 R은 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br, I 또는 -OSO₂R₃이며, R₃는 알킬 또는 아릴임)

다음 화학식 III의 α, β-불포화 프로판아미드

(식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같음)

와 반응시켜 다음 화학식 IV의 N-(치환 페닐)-α, β-불포화 프로판아미드를형성시키고

(b) 상기 화학식 IV의 화합물을 에폭시화제와 반응시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 다음 화학식 V의 에폭사이드의 제조방법:

(식 중,

Y는 시아노, 니트로, 과플루오로알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 또는 알킬설포닐이며,

R은 과플루오로알킬, 시아노, 니트로, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬 또는 알콕시이며,

R1은 알킬 또는 할로알킬임)
(a) 하기 화학식 II의 치환된 벤젠을 제 1 염기 존재 하에

(식 중, Y 및 R은 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br, I 또는 -OSO₂R₃이며, R₃는 알킬 또는 아릴임)

다음 화학식 III의 α, β-불포화 프로판아미드와 반응시켜

(식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같음)

다음 화학식 IV의 N-(치환 페닐)-α, β-불포화 프로판아미드를 형성시키고

(b) 상기 화학식 IV의 프로판아미드와 에폭시화제를 반응시켜 하기 화학식 V의 에폭사이드를 형성시킨 다음

(c) 상기 화학식 V의 에폭사이드와 다음 화학식 VI의 티올

을 제 2 염기 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 다음 화학식 VII의 설파이드의 제조방법:

(식 중, Y는 시아노, 니트로, 과플루오로알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 또는 알킬설포닐이며,

R은 과플루오로알킬, 시아노, 니트로, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬 또는 알콕시이며,

R1은 알킬 또는 할로알킬이며,

R2는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)