JP7257115B2 - 新規のスルホンアミド中間体およびそれを使用したシロドシンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、新規のスルホンアミド中間体を使用したシロドシンの製造方法に関する。また、本発明は、シロドシンの合成に有用な前記新規のスルホンアミド中間体に関する。
シロドシン（ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）は、前立腺肥大症に伴う排尿障害などの治療薬として使用され、化学名は１－（３－ヒドロキシプロピル）－５－［（２Ｒ）－２－［［２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］インドリン－７－カルボキサミドである。シロドシンの化学構造は、下記化学式１の通りである。
＜化学式１＞
＜化学式１＞
シロドシンを製造するための様々な方法が知られており、例えば、米国特許第５，３８７，６０３号、米国特許第７，８３４，１９３号などに開示されている。シロドシンを製造するための従来の製造方法は、下記反応式のように、化学式６のモノ酒石酸塩を自由塩基形態の化学式６の化合物に転換する工程、化学式６の化合物を化学式７’の化合物と反応させて化学式９の化合物を製造する工程、化学式９の化合物を加水分解して化学式１０の化合物を製造する工程、および化学式１０の化合物をさらに加水分解して化学式１の化合物（すなわち、シロドシン）を製造する工程を含む。
<反応式>
<反応式>
前記反応式による製造方法において、化学式９の化合物を製造する工程で、下記化学式１１の副生成物が生成され、例えば第ＷＯ２０１１／２４７４０４号および第ＷＯ２０１２／１３１７１０号は、カラムクロマトグラフィー工程を行って、前記副生成物(ジアルキル体)を除去することを開示している。
<化学式１１>
<化学式１１>
また、工業的製造方法に適合していない前記カラムクロマトグラフィー工程を回避するための方法として、韓国特許第１０－１２４９８６５号は、化学式９の化合物をシュウ酸塩に転換して前記副生成物を除去することを開示し、第ＷＯ２０１２／１４７０１９号は、化学式９の化合物を酒石酸塩に転換して前記副生成物を除去することを開示している。
本発明者らは、シロドシンの改善された製造方法を開発するために、様々な研究を行った。特に、ジアルキル体副生成物の生成を効果的に回避することができ、またジアルキル体副生成物を除去するための精製工程を回避することができる方法を開発するために、様々な研究を行った。その結果、本発明者らは、ジアルキル体副生成物の生成を根本的に回避することができる新規の合成経路、すなわちスルホンアミド中間体を経由する新規の合成経路を開発した。
したがって、本発明の目的は、スルホンアミド中間体を使用したシロドシンの改善された製造方法を提供することである。
また、本発明の別の目的は、前記スルホンアミド中間体を提供することである。
本発明の一態様によって、下記化学式２の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤（ｔｈｉｏｌ ｇｒｏｕｐ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｆｏｒｍｉｎｇ Ｍｅｉｓｅｎｈｅｉｍｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させることを含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
＜化学式２＞
＜化学式２＞
一実施形態において、前記化学式２の化合物は、下記工程を含む製造方法によって製造されてもよい：
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；
（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；
（ｃ）前記化学式４の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式３の化合物を得る工程；および
（ｄ）前記化学式３の化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、化学式２の化合物を得る工程。
＜化学式３＞
＜化学式４＞
＜化学式５＞
＜化学式６＞
＜化学式７＞
＜化学式８＞
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；
（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；
（ｃ）前記化学式４の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式３の化合物を得る工程；および
（ｄ）前記化学式３の化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、化学式２の化合物を得る工程。
＜化学式３＞
式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり、
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
本発明の別の一態様によって、シロドシン合成のための新規の中間体、すなわち下記化学式２の化合物、化学式３の化合物、化学式４の化合物、および化学式５の化合物が提供される。
＜化学式２＞
＜化学式３＞
＜化学式４＞
＜化学式５＞
＜化学式２＞
本発明のさらに別の態様によって、（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；（ｃ’）（ｉ）前記化学式４の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させて、化学式３ａの化合物を得た後、前記化学式３ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式２ａの化合物を得るか、あるいは（ｉｉ）前記化学式４の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式２ａの化合物を得る工程；および（ｄ’）前記化学式２ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
＜化学式２ａ＞
＜化学式３ａ＞
＜化学式４＞
＜化学式５＞
＜化学式６＞
＜化学式７＞
＜化学式８＞
＜化学式２ａ＞
式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり、
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
本発明のさらに別の態様によって、（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；（ｃ）前記化学式４の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式３の化合物を得る工程；（ｄ’’）前記化学式３の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式２ａの化合物を得る工程；および（ｅ’’）前記化学式２ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
＜化学式２ａ＞
＜化学式３＞
＜化学式４＞
＜化学式５＞
＜化学式６＞
＜化学式７＞
＜化学式８＞
＜化学式２ａ＞
式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり、
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
本発明にしたがって、スルホンアミド中間体を使用してシロドシンを製造する場合、ジアルキル体副生成物の生成を根本的に遮断することができ、また、ジアルキル体副生成物を除去するためのカラムクロマトグラフィー工程および／または酸付加塩の形成工程を回避することができる。また、本発明の製造方法は、短時間に行われるので、産業規模の大量生産に適しており、中間体、およびそれから得られるシロドシンを高収率および高純度で提供することができる。
本発明は、新規の中間体を経由して、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を提供する。すなわち、本発明は、下記化学式２の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤（ｔｈｉｏｌ ｇｒｏｕｐ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｆｏｒｍｉｎｇ Ｍｅｉｓｅｎｈｅｉｍｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させることを含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：
＜化学式２＞
＜化学式２＞
本発明にしたがって、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、化学式２の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を反応させると、下記反応式１のように、マイゼンハイマー錯体（Ｍｅｉｓｅｎｈｅｉｍｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）が形成され、前記錯体から、２－（または４－）ニトロベンゼンフェニル（またはアルキル）チオエーテルおよび二酸化硫黄（ＳＯ２）ガスの形態で保護基が、そのままの状態（ｉｎ ｓｉｔｕ）で除去される。酸を使用したシロドシンの単離過程（ｗｏｒｋ－ｕｐ ｐｒｏｃｅｓｓ）において、シロドシンは水性媒質に移行されるのに対し、前記２－（または４－）ニトロベンゼンフェニル（またはアルキル）チオエーテルは有機層に移行され、容易に除去することができる。
＜反応式１＞
＜反応式１＞
前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤は、チオフェノール、チオグリコール酸、２－メルカプトエタノール、１－デカンチオール、および１－ドデカンチオールからなる群から１種以上選択されてもよく、好ましくは１－デカンチオールおよび／または１－ドデカンチオールであってもよい。前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤は、前記化学式２の化合物の１当量に対して、１ないし２当量比、好ましくは１．１ないし１．２当量比で使用されてもよい。また、前記化学式２の化合物とチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤との反応は、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、好ましく行われる。前記アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドは、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、ＮａＯＭｅ、およびＫＯＭｅからなる群から１種以上選択されてもよく、好ましくはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＮａＯＭｅであってもよい。前記アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドは、前記化学式２の化合物の１当量に対して、１．５ないし２．４当量比で使用されてもよいが、これに限定はされない。また、前記化学式２の化合物とチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤との反応は、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で、好ましくはＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド中で好ましく行われてもよい。また、前記反応は、室温ないし１００℃、好ましくは２０ないし６０℃、さらに好ましくは室温で行われてもよい。
本発明の製造方法において、前記化学式２の化合物は、下記工程を含む、製造方法によって製造されてもよい：
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；
（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；
（ｃ）前記化学式４の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式３の化合物を得る工程；および
（ｄ）前記化学式３の化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、化学式２の化合物を得る工程。
＜化学式３＞
＜化学式４＞
＜化学式５＞
＜化学式６＞
＜化学式７＞
＜化学式８＞
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；
（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；
（ｃ）前記化学式４の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式３の化合物を得る工程；および
（ｄ）前記化学式３の化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、化学式２の化合物を得る工程。
＜化学式３＞
式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり、
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
工程（ａ）の反応において、前記化学式７の化合物は、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたは４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドであってもよく、好ましくは２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドであってもよい。前記化学式６の化合物またはその酒石酸塩と化学式７の化合物との反応は、有機塩基または無機塩基の存在下で、好ましく行われる。前記有機塩基または無機塩基の例は、トリエチルアミン、ピリジン、１,８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１，８－Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ[５.４．０]ｕｎｄｅｃ－７－ｅｎｅ、ＤＢＵ）、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨなどを含むが、これに限定はされない。例えば、前記塩基は、トリエチルアミンであってもよい。前記塩基は、前記化学式６の化合物またはその酒石酸塩の１当量に対して、１ないし６当量比で使用されてもよいが、これに限定はされない。また、前記反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水、アセトン、およびその混合溶媒から選択された溶媒中で行われてもよく、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチル、ジクロロメタンと酢酸エチルとの混合溶媒、またはテトラヒドロフランと水との混合溶媒中で行われてもよい。前記反応は、例えば室温で４時間行われてもよいが、これに限定はされない。
工程（ｂ）の反応において、前記化学式８の化合物のＹは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒであり、好ましくはメタンスルホニル（すなわち、２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル メタンスルフォネート)である。化学式５の化合物と化学式８の化合物との反応は、二量体不純物（すなわち、上記した化学式１１の不純物）の生成を回避することができるので、シュウ酸塩などの酸付加塩の形成工程を根本的に回避することができる。すなわち、本発明にしたがって工程（ｂ）の反応を行う場合、化学式４の化合物を、二量体不純物の生成なしに、高収率および高純度に得ることができるので、酸付加塩の形成工程を必要としない。前記反応は、塩基の存在下で行われるか；あるいは反応時間を短縮するために、塩基および触媒の存在下で行われてもよい。前記塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＬｉＨＣＯ３からなる群から１種以上選択されてもよく、好ましくはＮａ２ＣＯ３であってもよい。前記塩基は、前記化学式５の化合物の１当量に対して、１ないし６当量比で使用されてもよいが、これに限定はされない。また、前記触媒は、ＫＩおよび／またはＮａＩを含む。前記触媒は、前記化学式５の化合物の１当量に対して、０．１ないし１．０当量比、好ましくは０．１ないし０．５当量比、さらに好ましくは０．１ないし０．３当量比で使用されてもよい。前記化学式５の化合物と化学式８の化合物との反応は、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で、好ましくはＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行われてもよい。また、前記反応は、６０ないし１００℃で、好ましくは約１１０℃で行われてもよい。また、前記反応は、反応温度に応じて異なるが、６ないし１２時間行われてもよい。
工程（ｃ）の反応、すなわち化学式４の化合物の加水分解は、アルカリ金属水酸化物を使用して行われてもよい。前記アルカリ金属水酸化物は、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、およびＬｉＯＨからなる群から１種以上選択されてもよい。工程（ｃ）の加水分解は、水、メタノール、エタノール、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはその混合溶媒中で行ってもよく、好ましくはメタノール中で行われてもよい。また、工程（ｃ）の加水分解は、例えば室温で約１０時間行われてもよい。
工程（ｄ）の反応、すなわち化学式３の化合物の加水分解は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を使用して、酸化剤の存在下で、行われてもよい。前記アルカリ金属水酸化物は、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨおよびＬｉＯＨからなる群から１種以上選択されてもよい。前記アルカリ金属炭酸塩は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＬｉＨＣＯ３からなる群から１種以上選択されてもよい。また、前記酸化剤は、Ｈ２Ｏ２、ＮａＣｌＯ、およびＨ２ＳＯ５からなる群から１種以上選択されてもよい。工程（ｄ）の加水分解は、ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒中で行われてもよいが、これに限定はされない。
本発明は、さらに上記した製造方法で使用される新規の中間体を提供する。すなわち、本発明の一態様によって、下記化学式２の化合物が提供される：
＜化学式２＞
本発明の別の態様によって、下記化学式３の化合物が提供される：
＜化学式３＞
本発明のさらに別の態様によって、下記化学式４の化合物が提供される：
＜化学式４＞
本発明のさらに別の態様によって、下記化学式５の化合物が提供される：
＜化学式５＞
上記した本発明の全体的な製造方法の一例を反応式で示すと、下記反応式２の通りである。
＜反応式２＞
＜化学式２＞
＜化学式３＞
＜化学式４＞
＜化学式５＞
＜反応式２＞
また、本発明は、下記反応式３のように、化学式４の化合物に対して、ニトロ-置換されたフェニルスルホニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）の除去工程を行った後、加水分解工程を順次に行って、シロドシンを製造する方法を含む。
＜反応式３＞
＜反応式３＞
前記反応式３の製造方法において、前記化学式４の化合物から化学式３ａの化合物への転換は、上記した化学式２の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させる工程と同一な方法で行われてもよい。また、前記化学式３ａの化合物から化学式２ａの化合物への転換は、上記した化学式４の化合物を、アルカリ金属水酸化物の存在下で、加水分解する工程と同一な方法で行われてもよい。また、前記化学式４の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させる場合、化学式２ａの化合物に直接転換される。その時、ニトロベンゼンスルホン基は、マイゼンハイマー錯体を形成して除去され、ベンゾイル基は、エステル交換反応によってアルキル ベンゾアートとして除去される。また、前記化学式２ａの化合物からシロドシンへの転換は、上記した化学式３の化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解する工程と同一な方法で行われてもよい。
したがって、一態様で、本発明は下記工程を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；
（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；
（ｃ’）（ｉ）前記化学式４の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させて、化学式３ａの化合物を得た後、前記化学式３ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式２ａの化合物を得るか、あるいは（ｉｉ）前記化学式４の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式２ａの化合物を得る工程；および
（ｄ’）前記化学式２ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程。
＜化学式２ａ＞
＜化学式３ａ＞
＜化学式４＞
＜化学式５＞
＜化学式６＞
＜化学式７＞
＜化学式８＞
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；
（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；
（ｃ’）（ｉ）前記化学式４の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させて、化学式３ａの化合物を得た後、前記化学式３ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式２ａの化合物を得るか、あるいは（ｉｉ）前記化学式４の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式２ａの化合物を得る工程；および
（ｄ’）前記化学式２ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程。
＜化学式２ａ＞
式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり、
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
また、本発明は、下記反応式４のように、化学式３の化合物に対して、ニトロ-置換されたフェニルスルホニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）の除去工程を行った後、加水分解工程を行って、シロドシンを製造方法を含む。
＜反応式４＞
＜反応式４＞
前記反応式４の製造方法において、前記化学式３の化合物から化学式２ａの化合物への転換は、上記した化学式２の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤（ｔｈｉｏｌ ｇｒｏｕｐ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｆｏｒｍｉｎｇ Ｍｅｉｓｅｎｈｅｉｍｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させる工程と同一な方法で行われてもよい。また、前記化学式２ａの化合物からシロドシンへの転換は、上記した化学式３の化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解する工程と同一な方法で行われてもよい。
したがって、別の態様で、本発明は、下記工程を含むシロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式 ７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；
（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；
（ｃ）前記化学式４の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式３の化合物を得る工程；
（ｄ’’）前記化学式３の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式２ａの化合物を得る工程；および
（ｅ’’）前記化学式２ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程。
＜化学式２ａ＞
＜化学式３＞
＜化学式４＞
＜化学式５＞
＜化学式６＞
＜化学式７＞
＜化学式８＞
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、下記化学式 ７の化合物と反応させて、化学式５の化合物を得る工程；
（ｂ）前記化学式５の化合物を、化学式８の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得る工程；
（ｃ）前記化学式４の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式３の化合物を得る工程；
（ｄ’’）前記化学式３の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式２ａの化合物を得る工程；および
（ｅ’’）前記化学式２ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程。
＜化学式２ａ＞
式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり、
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はそれらによって制限されるものではない。
実施例１．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式５の化合物）の製造
（Ｒ）－１－（３－ベンゾイルオキシプロピル)－５－（２－アミノプロピル）インドリン－７－カルボニトリル（１．４１５ｇ、３．８９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した後、トリエチルアミン（０.７５９ｍＬ、５．４５０ｍｍｏｌ）を約１０℃で徐々に加えた。２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．９４９g、４．２８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬで溶かした溶液を前記反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、精製水(１０ｍＬ)を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４を加え、３０分間攪拌乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物２．１３４ｇを得た。（収率：９９．９５％、ＨＰＬＣ純度：９８．７１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.60(dd、2H)、2.90(t、2H)、3.59(t、2H)、3.70(m、1H)、3.73(t、2H)、4.50(t、2H)、5.21(d、1H)、6.72-8.10(m、11H)
（Ｒ）－１－（３－ベンゾイルオキシプロピル)－５－（２－アミノプロピル）インドリン－７－カルボニトリル（１．４１５ｇ、３．８９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した後、トリエチルアミン（０.７５９ｍＬ、５．４５０ｍｍｏｌ）を約１０℃で徐々に加えた。２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．９４９g、４．２８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬで溶かした溶液を前記反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、精製水(１０ｍＬ)を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４を加え、３０分間攪拌乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物２．１３４ｇを得た。（収率：９９．９５％、ＨＰＬＣ純度：９８．７１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.60(dd、2H)、2.90(t、2H)、3.59(t、2H)、3.70(m、1H)、3.73(t、2H)、4.50(t、2H)、5.21(d、1H)、6.72-8.10(m、11H)
実施例２．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式５の化合物）の製造
（Ｒ）－１－（３－ベンゾイルオキシプロピル)－５－（２－アミノプロピル）インドリン－７－カルボニトリル酒石酸塩（３２．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）を精製水（６５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８．６ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を５℃以下に冷却し、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、精製水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ろ液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再結晶して、標題化合物３４．４６ｇを得た。（収率：９８.０６％、ＨＰＬＣ純度：９８．７１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.60(dd、2H)、2.90(t、2H)、3.59 (t、2H)、3.70(m、1H)、3.73(t、2H)、4.50(t、2H)、5.21(d、1H)、6.72-8.10(m、11H)
（Ｒ）－１－（３－ベンゾイルオキシプロピル)－５－（２－アミノプロピル）インドリン－７－カルボニトリル酒石酸塩（３２．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）を精製水（６５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８．６ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を５℃以下に冷却し、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、精製水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ろ液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再結晶して、標題化合物３４．４６ｇを得た。（収率：９８.０６％、ＨＰＬＣ純度：９８．７１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.60(dd、2H)、2.90(t、2H)、3.59 (t、2H)、3.70(m、1H)、3.73(t、2H)、4.50(t、2H)、5.21(d、1H)、6.72-8.10(m、11H)
実施例３．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式５の化合物）の製造
（Ｒ）－１－（３－ベンゾイルオキシプロピル)－５－（２－アミノプロピル）インドリン－７－カルボニトリル酒石酸塩（３２．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）を精製水（６５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８．６ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を５℃以下に冷却し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、精製水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物３４.５４ｇを得た。（収率：９８.３％、ＨＰＬＣ純度：９８.７２％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.2(dd、2H)、2.87(m、2H)、3.53(m、1H)、3.58(t、2H)、3.73(m、2H)、4.46(d、1H)、4.49(t、2H)、6.74-8.29(m、11H)
（Ｒ）－１－（３－ベンゾイルオキシプロピル)－５－（２－アミノプロピル）インドリン－７－カルボニトリル酒石酸塩（３２．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）を精製水（６５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８．６ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を５℃以下に冷却し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、精製水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物３４.５４ｇを得た。（収率：９８.３％、ＨＰＬＣ純度：９８.７２％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.2(dd、2H)、2.87(m、2H)、3.53(m、1H)、3.58(t、2H)、3.73(m、2H)、4.46(d、1H)、4.49(t、2H)、6.74-8.29(m、11H)
実施例４．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）の製造
実施例１で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式５の化合物）（０．４０ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（０．３０２ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物に２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル メタンスルフォネート（０．２７５ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加えた後、約８０℃に加温し、同一な温度で１０時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン（５ｍＬ）および精製水(１０ｍＬ)を加え、有機層を分離した。残っている水層をジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４を加えて３０分間攪拌して乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物０．５３２gを得た。（収率：９５．２％、ＨＰＬＣ純度：９８．８６％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.18 (m、2H)、2.71(dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.73-3.86 (m、4H)、4.06 (m、1H)、4.23 (t、2H)、4.41 (dd、2H)、4.49 (t、2H)、6.80-8.10 (m、15H)
実施例１で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式５の化合物）（０．４０ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（０．３０２ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物に２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル メタンスルフォネート（０．２７５ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加えた後、約８０℃に加温し、同一な温度で１０時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン（５ｍＬ）および精製水(１０ｍＬ)を加え、有機層を分離した。残っている水層をジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４を加えて３０分間攪拌して乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物０．５３２gを得た。（収率：９５．２％、ＨＰＬＣ純度：９８．８６％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.18 (m、2H)、2.71(dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.73-3.86 (m、4H)、4.06 (m、1H)、4.23 (t、2H)、4.41 (dd、2H)、4.49 (t、2H)、6.80-8.10 (m、15H)
実施例５．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）の製造
実施例２で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式５の化合物）（３２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９．７ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物に２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル メタンスルフォネート（２２ｇ、１．２当量）を加えた後、約１１０℃に加温し、同一な温度で１０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に精製水（３００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で再結晶して、標題化合物４２．１３ｇを得た。（収率：９４．２％、ＨＰＬＣ純度：９８．８６％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.18 (m、2H)、2.71 (dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.73-3.86 (m、4H)、4.06 (m、1H)、4.23 (t、2H)、4.41 (dd、2H)、4.49 (t、2H)、6.80-8.10 (m、15H)
実施例２で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式５の化合物）（３２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９．７ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物に２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル メタンスルフォネート（２２ｇ、１．２当量）を加えた後、約１１０℃に加温し、同一な温度で１０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に精製水（３００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で再結晶して、標題化合物４２．１３ｇを得た。（収率：９４．２％、ＨＰＬＣ純度：９８．８６％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.18 (m、2H)、2.71 (dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.73-3.86 (m、4H)、4.06 (m、1H)、4.23 (t、2H)、4.41 (dd、2H)、4.49 (t、2H)、6.80-8.10 (m、15H)
実施例６．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）の製造
実施例３で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式５の化合物）（３２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９．７ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物に２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル メタンスルフォネート（２２ｇ、１．２当量）を加えた後、約１１０℃に加温し、同一な温度で１０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に精製水（３００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物４３．５３ｇを得た。（収率：９７．３％、ＨＰＬＣ純度：９６．７１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.18 (d、3H)、2.17 (m、2H)、2.71 (dd、2H)、2.94 (t、2H)、3.60(t、2H)、3.68(t、2H)、3.75(t、2H)、4.09(m、1H)、4.24(t、2H)、4.37(dd、2H)、4.49(t、2H)、6.85-8.23(m、15H)
実施例３で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式５の化合物）（３２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９．７ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物に２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル メタンスルフォネート（２２ｇ、１．２当量）を加えた後、約１１０℃に加温し、同一な温度で１０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に精製水（３００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物４３．５３ｇを得た。（収率：９７．３％、ＨＰＬＣ純度：９６．７１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.18 (d、3H)、2.17 (m、2H)、2.71 (dd、2H)、2.94 (t、2H)、3.60(t、2H)、3.68(t、2H)、3.75(t、2H)、4.09(m、1H)、4.24(t、2H)、4.37(dd、2H)、4.49(t、2H)、6.85-8.23(m、15H)
実施例７．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２,２,２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式３の化合物）の製造
実施例５で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２,２,２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（４０ｇ、５２．１６ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（２．５ｇ、１．２当量）をメタノール４００ｍＬに溶解した溶液に加えた。反応混合物を約５０℃まで徐々に加温した後、同一な温度で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して半分に減らし、エタノール（１００ｍＬ）を加え、０℃で２時間攪拌した。生成した黄色結晶を濾過分離し、真空乾燥して、標題化合物２９．６３ｇを得た。（収率：８５．７３％、ＨＰＬＣ純度：９８．９３％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.94 (m、2H)、2.75 (dd、2H)、2.94 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.68 (t、2H)、3.72-3.87 (m、2H)、3.86 (t、2H)、4.07 (m、1H)、4.23 (t、2H)、4.40 (dd、2H)、6.70-8.04 (m、10H)
実施例５で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２,２,２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（４０ｇ、５２．１６ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（２．５ｇ、１．２当量）をメタノール４００ｍＬに溶解した溶液に加えた。反応混合物を約５０℃まで徐々に加温した後、同一な温度で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して半分に減らし、エタノール（１００ｍＬ）を加え、０℃で２時間攪拌した。生成した黄色結晶を濾過分離し、真空乾燥して、標題化合物２９．６３ｇを得た。（収率：８５．７３％、ＨＰＬＣ純度：９８．９３％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.94 (m、2H)、2.75 (dd、2H)、2.94 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.68 (t、2H)、3.72-3.87 (m、2H)、3.86 (t、2H)、4.07 (m、1H)、4.23 (t、2H)、4.40 (dd、2H)、6.70-8.04 (m、10H)
実施例８．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式３の化合物）の製造
実施例６で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（４０ｇ、５２．１６ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（２．５ｇ、１．２当量）をメタノール４００ｍＬに溶解した溶液に加えた。反応混合物を約５０℃まで徐々に加温した後、同一な温度で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えて溶解した。反応混合物を精製水および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物３２．０４ｇを得た。（収率：９２．７１％、ＨＰＬＣ純度：９６．６８％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.19 (d、3H)、1.94 (m、2H)、2.71 (dd、2H)、2.92 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.68 (t、2H)、3.69 (t、2H)、3.83 (t、2H)、4.09 (m、1H)、4.24 (t、2H)、4.37 (dd、2H)、6.85-8.23 (m、15H)
実施例６で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（４０ｇ、５２．１６ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（２．５ｇ、１．２当量）をメタノール４００ｍＬに溶解した溶液に加えた。反応混合物を約５０℃まで徐々に加温した後、同一な温度で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えて溶解した。反応混合物を精製水および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物３２．０４ｇを得た。（収率：９２．７１％、ＨＰＬＣ純度：９６．６８％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.19 (d、3H)、1.94 (m、2H)、2.71 (dd、2H)、2.92 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.68 (t、2H)、3.69 (t、2H)、3.83 (t、2H)、4.09 (m、1H)、4.24 (t、2H)、4.37 (dd、2H)、6.85-8.23 (m、15H)
実施例９．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式２の化合物）の製造
実施例７で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式３の化合物）（０．３０ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解した後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、３０％過酸化水素（０．１２６ｍＬ、１．２３３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、亜硫酸ナトリウム（０．１０５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を水に溶解して得られた溶液を徐々に加えた。反応混合物を酢酸エチル（６ｍｌ）で３回抽出した。得られた抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物０．２５９ｇを得た。（収率：８４．３６％、ＨＰＬＣ純度：９７．１１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.84 (m、2H)、2.81 (dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.23 (t、2H)、3.43 (t、2H)、3.79 (t、4H)、4.15 (m、1H)、4.20 (t、2H)、4.40 (dd、2H)、6.90-8.00 (m、10H)
実施例７で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式３の化合物）（０．３０ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解した後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、３０％過酸化水素（０．１２６ｍＬ、１．２３３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、亜硫酸ナトリウム（０．１０５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を水に溶解して得られた溶液を徐々に加えた。反応混合物を酢酸エチル（６ｍｌ）で３回抽出した。得られた抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物０．２５９ｇを得た。（収率：８４．３６％、ＨＰＬＣ純度：９７．１１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.84 (m、2H)、2.81 (dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.23 (t、2H)、3.43 (t、2H)、3.79 (t、4H)、4.15 (m、1H)、4.20 (t、2H)、4.40 (dd、2H)、6.90-8.00 (m、10H)
実施例１０．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式２の化合物）の製造
実施例７で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式３の化合物）（２３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解した後、２０℃以下に冷却した。反応混合物に３０％過酸化水素（１２ｍＬ、２当量）を徐々に加えた。同一な温度で水酸化セシウム（２ｇ、０．２当量）を加え、徐々に室温にして、２時間攪拌した。５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物２３．３１ｇを得た。（収率：９８．７％、ＨＰＬＣ純度：９７．１１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.84 (m、2H)、2.81 (dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.23 (t、2H)、3.43 (t、2H)、3.79 (t、4H)、4.15 (m、1H)、4.20 (t、2H)、4.40 (dd、2H)、6.90-8.00 (m、10H)
実施例７で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式３の化合物）（２３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解した後、２０℃以下に冷却した。反応混合物に３０％過酸化水素（１２ｍＬ、２当量）を徐々に加えた。同一な温度で水酸化セシウム（２ｇ、０．２当量）を加え、徐々に室温にして、２時間攪拌した。５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物２３．３１ｇを得た。（収率：９８．７％、ＨＰＬＣ純度：９７．１１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.84 (m、2H)、2.81 (dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.23 (t、2H)、3.43 (t、2H)、3.79 (t、4H)、4.15 (m、1H)、4.20 (t、2H)、4.40 (dd、2H)、6.90-8.00 (m、10H)
実施例１１．Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式２の化合物）の製造
実施例８で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式３の化合物）（２３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解した後、２０℃以下に冷却した。反応混合物に３０％過酸化水素（１２ｍＬ、２当量）を々に添加した。同一な温度で水酸化セシウム（２ｇ、０．２当量）を加え、徐々に室温にして、２時間攪拌した。５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物２３．２２ｇを得た。（収率：９８.３％、ＨＰＬＣ純度：９５．１１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.21(d、3H)、1.83 (m、2H)、2.75 (dd、2H)、2.95 (t、2H)、3.23 (t、2H)、3.52 (t、2H)、3.63 (t、2H)、3.62-3.72 (m、1H)、4.15 (m、4H)、4.34 (dd、2H)、6.85-8.22 (m、15H)
実施例８で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式３の化合物）（２３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解した後、２０℃以下に冷却した。反応混合物に３０％過酸化水素（１２ｍＬ、２当量）を々に添加した。同一な温度で水酸化セシウム（２ｇ、０．２当量）を加え、徐々に室温にして、２時間攪拌した。５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物２３．２２ｇを得た。（収率：９８.３％、ＨＰＬＣ純度：９５．１１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.21(d、3H)、1.83 (m、2H)、2.75 (dd、2H)、2.95 (t、2H)、3.23 (t、2H)、3.52 (t、2H)、3.63 (t、2H)、3.62-3.72 (m、1H)、4.15 (m、4H)、4.34 (dd、2H)、6.85-8.22 (m、15H)
実施例１２．１－（３－ヒドロキシプロピル)－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］インドリン－７－カルボキサミド（化学式１の化合物、シロドシン)の製造
実施例１０で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式２の化合物）（２３．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、窒素気流下で１－ドデカンチオール（６．８３ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（９．６３ｍＬ、１．５当量）を徐々に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、精製水（５０ｍＬ）を徐々に加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を１Ｎ－ＨＣｌ（３０ｍＬＸ２）で抽出し、合わせた水層をジクロロメタン（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加えて水層のｐＨをｐＨ９以上に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。抽出液を合わせて、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、真空乾燥して、標題化合物１６．２１ｇを得た。（収率：９５．５７％、ＨＰＬＣ純度：９９．９５％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09 (d、3H)、1.82 (m、2H)、2.61 (dd、2H)、2.90-3.10 (m、6H)、3.20 (t、2H,)、3.43 (t、4H)、3.70 (t、2H)、4.06-4.16 (m、2H)、4.31 (dd、2H)、6.68 (br、3H)、6.90-7.18 (m、6H)
実施例１０で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式２の化合物）（２３．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、窒素気流下で１－ドデカンチオール（６．８３ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（９．６３ｍＬ、１．５当量）を徐々に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、精製水（５０ｍＬ）を徐々に加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を１Ｎ－ＨＣｌ（３０ｍＬＸ２）で抽出し、合わせた水層をジクロロメタン（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加えて水層のｐＨをｐＨ９以上に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。抽出液を合わせて、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、真空乾燥して、標題化合物１６．２１ｇを得た。（収率：９５．５７％、ＨＰＬＣ純度：９９．９５％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09 (d、3H)、1.82 (m、2H)、2.61 (dd、2H)、2.90-3.10 (m、6H)、3.20 (t、2H,)、3.43 (t、4H)、3.70 (t、2H)、4.06-4.16 (m、2H)、4.31 (dd、2H)、6.68 (br、3H)、6.90-7.18 (m、6H)
実施例１３．１－（３－ヒドロキシプロピル）－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］インドリン－７－カルボキサミド（化学式１の化合物、シロドシン）の製造
実施例１１で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式２の化合物）（２３．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、窒素気流下で１－ドデカンチオール（６．８３ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（９．６３ｍＬ、１．５当量）を徐々に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、精製水（５０ｍＬ）を徐々に加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を１Ｎ－ＨＣｌ（３０ｍＬＸ２）で抽出し、合わせた水層をジクロロメタン（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加えて水層のｐＨをｐＨ９以上に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。抽出液を合わせて、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、真空乾燥して、標題化合物１６．１０ｇを得た。（収率：９４．９２％、ＨＰＬＣ純度：９９．９１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09(d、3H)、1.82(m、2H)、2.61(dd、2H)、2.90-3.10(m、6H)、3.20(t、2H,)、3.43 (t、4H)、3.70(t、2H)、4.06-4.16(m、2H)、4.31(dd、2H)、6.68(br、3H)、6.90-7.18(m、6H)
実施例１１で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式２の化合物）（２３．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、窒素気流下で１－ドデカンチオール（６．８３ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（９．６３ｍＬ、１．５当量）を徐々に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、精製水（５０ｍＬ）を徐々に加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を１Ｎ－ＨＣｌ（３０ｍＬＸ２）で抽出し、合わせた水層をジクロロメタン（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加えて水層のｐＨをｐＨ９以上に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。抽出液を合わせて、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、真空乾燥して、標題化合物１６．１０ｇを得た。（収率：９４．９２％、ＨＰＬＣ純度：９９．９１％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09(d、3H)、1.82(m、2H)、2.61(dd、2H)、2.90-3.10(m、6H)、3.20(t、2H,)、3.43 (t、4H)、3.70(t、2H)、4.06-4.16(m、2H)、4.31(dd、2H)、6.68(br、3H)、6.90-7.18(m、6H)
実施例１４．1－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノプロピル］インドリン－７－カルボニトリル（化学式３ａの化合物） シュウ酸塩の製造
実施例５で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（１．０ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解した。反応混合物に炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．９１２ｍｍｏｌ）とチオフェノール（０．１６ｍｌ、１．５６５ｍｍｏｌ）とを加えて、室温で７．５時間攪拌した。反応混合物に精製水（８．０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層を精製水および飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸（１２０ｍｇ、１当量）および酢酸エチル(１０ｍＬ)を加え、ジクロロメタンを減圧濃縮して徐々に除去した。生成した白色固体を濾過して分離し、真空乾燥して、標題化合物０．５８９ｇを得た。（収率：６７．２８％、純度：９６．８１４％）
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.90 (d、3H)、2.06 (m、2H)、2.45(dd、2H)、2.77-2.94(m、5H)、3.55(t、2H)、3.67(t、2H)、4.01(t、2H) 4.38(t、2H)、4.65(dd、2H)、6.88-8.01(m、15H)
実施例５で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（１．０ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解した。反応混合物に炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．９１２ｍｍｏｌ）とチオフェノール（０．１６ｍｌ、１．５６５ｍｍｏｌ）とを加えて、室温で７．５時間攪拌した。反応混合物に精製水（８．０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層を精製水および飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸（１２０ｍｇ、１当量）および酢酸エチル(１０ｍＬ)を加え、ジクロロメタンを減圧濃縮して徐々に除去した。生成した白色固体を濾過して分離し、真空乾燥して、標題化合物０．５８９ｇを得た。（収率：６７．２８％、純度：９６．８１４％）
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.90 (d、3H)、2.06 (m、2H)、2.45(dd、2H)、2.77-2.94(m、5H)、3.55(t、2H)、3.67(t、2H)、4.01(t、2H) 4.38(t、2H)、4.65(dd、2H)、6.88-8.01(m、15H)
実施例１５．１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノプロピル］インドリン－７－カルボニトリル（化学式３ａの化合物）シュウ酸塩の製造
実施例６で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（１．０ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解した。反応混合物に炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．９１２ｍｍｏｌ）とチオフェノール（０．１６ｍｌ、１．５６５ｍｍｏｌ）とを加えて、室温で７．５時間攪拌した。反応混合物に精製水（８．０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層を、精製水および飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸（１２０ｍｇ、１当量）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを減圧濃縮して徐々に除去した。生成した白色固体を、濾過して分離し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物０．５７１ｇを得た。（収率：６５．２２％、純度：９５．２１６％）
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.90 (d、3H)、2.06 (m、2H)、2.45(dd、2H)、2.77-2.94(m、5H)、3.55(t、2H)、3.67(t、2H)、4.01(t、2H) 4.38(t、2H)、4.65(dd、2H)、6.88-8.01(m、15H)
実施例６で製造した泡（ｆｏａｍ）形態のＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（１．０ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解した。反応混合物に炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．９１２ｍｍｏｌ）とチオフェノール（０．１６ｍｌ、１．５６５ｍｍｏｌ）とを加えて、室温で７．５時間攪拌した。反応混合物に精製水（８．０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層を、精製水および飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸（１２０ｍｇ、１当量）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを減圧濃縮して徐々に除去した。生成した白色固体を、濾過して分離し、真空乾燥して、泡（ｆｏａｍ）形態の標題化合物０．５７１ｇを得た。（収率：６５．２２％、純度：９５．２１６％）
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.90 (d、3H)、2.06 (m、2H)、2.45(dd、2H)、2.77-2.94(m、5H)、3.55(t、2H)、3.67(t、2H)、4.01(t、2H) 4.38(t、2H)、4.65(dd、2H)、6.88-8.01(m、15H)
実施例１６．1－（３－ヒドロキシプロピル)－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノプロピル］インドリン－７－カルボニトリル（化学式２ａの化合物) シュウ酸塩の製造
実施例１４で製造した1－（３－ベンゾイルオキシプロピル)－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノプロピル］インドリン－７－カルボニトリル シュウ酸塩（０．５ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を精製水１０ｍＬに懸濁し、Ｋ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨ９以上に調節した後、ジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４を加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥した。水酸化ナトリウム（３５ｍｇ、１．２当量）をメタノール１０ｍＬに溶解した溶液に加えた後、反応混合物を約５０℃まで徐々に加温して、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して半分に減らし、エタノール（１ｍＬ）を加え、０℃で２時間攪拌した後、生成した固体を濾過分離し、減圧乾燥して、標題化合物０．２５５ｇを得た。（収率：６０．５５％、純度：９３．３３２％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.10(d、3H)、1.95(m、2H)、2.63(dd、2H)、2.90-3.09(m、5H)、3.59(t、2H)、3.69(t、2H)、3.83(t、2H)、4.14(m、2H)、4.34(dd、2H)、6.92-7.08(m、6H)
実施例１４で製造した1－（３－ベンゾイルオキシプロピル)－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノプロピル］インドリン－７－カルボニトリル シュウ酸塩（０．５ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を精製水１０ｍＬに懸濁し、Ｋ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨ９以上に調節した後、ジクロロメタン（１０ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４を加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥した。水酸化ナトリウム（３５ｍｇ、１．２当量）をメタノール１０ｍＬに溶解した溶液に加えた後、反応混合物を約５０℃まで徐々に加温して、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して半分に減らし、エタノール（１ｍＬ）を加え、０℃で２時間攪拌した後、生成した固体を濾過分離し、減圧乾燥して、標題化合物０．２５５ｇを得た。（収率：６０．５５％、純度：９３．３３２％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.10(d、3H)、1.95(m、2H)、2.63(dd、2H)、2.90-3.09(m、5H)、3.59(t、2H)、3.69(t、2H)、3.83(t、2H)、4.14(m、2H)、4.34(dd、2H)、6.92-7.08(m、6H)
実施例１７．１－（３－ヒドロキシプロピル）－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノプロピル］インドリン－７－カルボニトリル（化学式２ａの化合物）シュウ酸塩の製造
実施例５で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（３８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を窒素気流下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、１－ドデカンチオール（１４．４ｍＬ、１．２当量）を加えた後、５℃以下に冷却した。反応混合物に３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１４．４ｍＬ、１．５当量）を徐々に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を精製水（５００ｍＬ）に徐々に加え、ジクロロメタン（３００ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層を精製水および飽和食塩水で洗浄した。反応混合物に硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加えて３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸（４．５ｇ、１当量）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、徐々に減圧濃縮してジクロロメタンを除去した。生成した白色固体を濾過分離し、真空乾燥して、標題化合物２７．０５ｇを得た。（収率：９５．３３％、純度：９９．２１６％）
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 1.22 (d、3H)、1.74 (m、2H)、2.51 (dd、2H)、2.91-2.98 (m、5H)、3.39-3.59 (m、6H)、4.25 (t、2H)、4.72 (dd、2H)、6.97-7.15 (m、6H)
実施例５で製造したＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（化学式４の化合物）（３８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を窒素気流下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、１－ドデカンチオール（１４．４ｍＬ、１．２当量）を加えた後、５℃以下に冷却した。反応混合物に３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１４．４ｍＬ、１．５当量）を徐々に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を精製水（５００ｍＬ）に徐々に加え、ジクロロメタン（３００ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層を精製水および飽和食塩水で洗浄した。反応混合物に硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加えて３０分間乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸（４．５ｇ、１当量）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、徐々に減圧濃縮してジクロロメタンを除去した。生成した白色固体を濾過分離し、真空乾燥して、標題化合物２７．０５ｇを得た。（収率：９５．３３％、純度：９９．２１６％）
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 1.22 (d、3H)、1.74 (m、2H)、2.51 (dd、2H)、2.91-2.98 (m、5H)、3.39-3.59 (m、6H)、4.25 (t、2H)、4.72 (dd、2H)、6.97-7.15 (m、6H)
実施例１８．1－（３－ヒドロキシプロピル)－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］インドリン－７－カルボキサミド（化学式１の化合物、シロドシン)の製造
実施例１７で製造した1－（３－ヒドロキシプロピル)－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノプロピル］インドリン－７－カルボニトリル（化学式２ａの化合物) シュウ酸塩（２５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を精製水（１００ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ Ｋ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨ９以上に調節した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥した。
実施例１７で製造した1－（３－ヒドロキシプロピル)－５－［（２Ｒ）－２－［２－［２－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノプロピル］インドリン－７－カルボニトリル（化学式２ａの化合物) シュウ酸塩（２５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を精製水（１００ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ Ｋ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨ９以上に調節した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥した。
得られた生成物をジメチルスルホキシド６０ｍｌに溶解した後、２０℃以下に冷却した後、３０％過酸化水素（１５．２ｍＬ、２当量）を徐々に加えた。同一な温度で水酸化セシウム（１２．７g、１当量）を加え、徐々に室温にして、２時間激しく攪拌した。５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥し、残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で再結晶した後、真空乾燥して、標題化合物２１ｇを得た。（収率：９６．２４％、ＨＰＬＣ純度：９９．９５％）
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09(d、3H)、1.82(m、2H)、2.61(dd、2H)、2.90-3.10(m、6H)、3.20(t、2H)、3.43 (t、4H)、3.70(t、2H)、4.06-4.16(m、2H)、4.31(dd、2H)、6.68(br、3H)、6.90-7.18(m、6H)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09(d、3H)、1.82(m、2H)、2.61(dd、2H)、2.90-3.10(m、6H)、3.20(t、2H)、3.43 (t、4H)、3.70(t、2H)、4.06-4.16(m、2H)、4.31(dd、2H)、6.68(br、3H)、6.90-7.18(m、6H)
Claims (21)
- Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドおよびチオフェノールおよび１－ドデカンチオールからなる群から選択されるチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させることを含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
- 前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドの１当量に対して、１ないし２当量比で使用されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 前記アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドが、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、ＮａＯＭｅ、およびＫＯＭｅからなる群から１種以上選択されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドが、下記工程を含む製造方法によって製造されることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の製造方法：
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；
（ｂ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを、化学式８の化合物と反応させて、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；
（ｃ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；および
（ｄ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程。
＜化学式６＞
＜化学式８＞
式中、Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
- Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドが、下記工程を含む製造方法によって製造されることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の製造方法：
（ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；
（ｂ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを、化学式８の化合物と反応させて、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；
（ｃ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；および
（ｄ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程。
＜化学式６＞
＜化学式８＞
式中、Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
- 工程（ａ）の反応が、有機塩基または無機塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項４または請求項５に記載の製造方法。
- 工程（ｂ）の反応が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＬｉＨＣＯ３からなる群から１種以上選択された塩基の存在下で行われるか；あるいはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＬｉＨＣＯ３からなる群から１種以上選択された塩基および触媒としてＫＩまたはＮａＩの存在下で行われることを特徴とする請求項４または請求項５に記載の製造方法。
- 工程（ｃ）で使用されるアルカリ金属水酸化物が、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、およびＬｉＯＨからなる群から１種以上選択されることを特徴とする請求項４または請求項５に記載の製造方法。
- 工程（ｄ）で使用されるアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩が、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＬｉＨＣＯ３からなる群から１種以上選択されることを特徴とする請求項４または請求項５に記載の製造方法。
- 工程（ｄ）で使用される酸化剤が、Ｈ２Ｏ２、ＮａＣｌＯ、およびＨ２ＳＯ５からなる群から１種以上選択されることを特徴とする請求項４または請求項５に記載の製造方法。
- Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－カルバモイル－インドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物。 - （ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたは４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；
（ｂ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを、化学式８の化合物と反応させて、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；
（ｃ’）（ｉ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドおよびチオフェノールおよび１－ドデカンチオールからなる群から選択されるチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させて、化学式３ａの化合物を得た後、前記化学式３ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式２ａの化合物を得るか、あるいは（ｉｉ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドおよびチオフェノールおよび１－ドデカンチオールからなる群から選択されるチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式２ａの化合物を得る工程；および
（ｄ’）前記化学式２ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程
を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
＜化学式２ａ＞
＜化学式３ａ＞
＜化学式６＞
＜化学式８＞
式中、Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
- （ａ）下記化学式６の化合物または下記化学式６の化合物の酒石酸塩を、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたは４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；
（ｂ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを、化学式８の化合物と反応させて、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；
（ｃ）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程；
（ｄ’’）前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドおよびチオフェノールおよび１－ドデカンチオールからなる群から選択されるチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式２ａの化合物を得る工程；および
（ｅ’’）前記化学式２ａの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程
を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
＜化学式２ａ＞
＜化学式６＞
＜化学式８＞
式中、Ｙは、メタンスルホニル、４－トルエンスルホニル、またはＢｒである。
- 工程（ｃ’）で使用される前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ベンゾイルオキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドの１当量に対して、１ないし２当量比で使用されることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
- 工程（ｄ’’）で使用される前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、前記Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドまたはＮ－［（２Ｒ）－１－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－シアノインドリン－５－イル］プロパン－２－イル］－Ｎ－［２－［２－［２，２，２－トリフルオロエトキシ］フェノキシ］エチル］－４－ニトロベンゼンスルホンアミドの１当量に対して、１ないし２当量比で使用されることを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
- 工程（ｃ’）または工程（ｄ’’）で使用される前記アルカリ金属炭酸塩が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＬｉＨＣＯ３からなる群から１種以上選択され、前記アルカリ金属アルコキシドが、ＮａＯＭｅおよびＫＯＭｅからなる群から１種以上選択されることを特徴とする請求項１２または請求項１３に記載の製造方法。
- 工程（ａ）の反応が、有機塩基または無機塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１２または請求項１３に記載の製造方法。
- 工程（ｂ）の反応が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＬｉＨＣＯ３からなる群から１種以上選択された塩基の存在下で行われるか；あるいはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＬｉＨＣＯ３からなる群から１種以上選択された塩基および触媒としてＫＩまたはＮａＩの存在下で行われることを特徴とする請求項１２または請求項１３に記載の製造方法。
- 工程（ｄ’）で使用されるアルカリ金属水酸化物が、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、およびＬｉＯＨからなる群から１種以上選択されることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
- 工程（ｃ）および工程（ｅ’’）で使用されるアルカリ金属水酸化物が、それぞれ独立的に、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、およびＬｉＯＨからなる群から１種以上選択されることを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
- 工程（ｄ’）または工程（ｅ’’）で使用される酸化剤が、Ｈ２Ｏ２、ＮａＣｌＯ、およびＨ２ＳＯ５からなる群から１種以上選択されることを特徴とする請求項１２または請求項１３に記載の製造方法。
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