CN106995399A - 一种制备赛洛多辛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备赛洛多辛的方法,尤其是指化合物赛洛多辛(silodosin)的工业制备方法,属于药物化学合成领域。一种制备赛洛多辛的方法,盐解5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐,得到5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈;制备中间体苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐,再经过水解反应最终生成赛洛多辛。本发明的优点是提供了一种收率高、容易纯化、杂质含量低的赛洛多辛的工业化生产方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备赛洛多辛的方法,尤其是指化合物赛洛多辛(silodosin)的工业制备方法,属于药物化学合成领域。
背景技术
赛洛多辛是日本桔生(Kissei)制药公司发明的α1-受体拮抗剂,可用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大相关的症状。日本桔生制药公司与第一三共(Daiichi Sankyo)制药公司合作申请,并于2006年5月在日本首次获得上市批准,使用的商品名是Urief。随后,桔生与第一三共还将赛洛多辛授权给美国华生(Watson)制药公司,后者于2008年8月获美国食品药品管理局(FDA)的批准,在美国上市。由日本第一三共制药公司进口的赛洛多辛胶囊制剂也于2011年在中国上市。
中国专利CN101048376公开了制备赛洛多辛的方法,合成路线见图1。其主要反应过程为:5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐解盐得到5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈;5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈与通式B表示的苯氧乙烷化合物进行烷基化反应得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯成草酸盐,纯化得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐;该草酸盐水解脱保护得到R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈;R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈中的腈基半水解得到赛洛多辛。
该方法制备的苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯中含有大量叔胺杂质,该叔胺杂质是苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯。该杂质是由苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯 与通式B代表的化合物继续烷基化反应得到的。在该专利反应条件下该杂质的大量产生不可避免。
在实际生产中,上述工艺反应生成大量的杂质苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯,导致收率偏低,并且不容易纯化。公开号为CN101048376A的中国专利提及其反应后所得产物在未精制前杂质“苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯”含量为13.6%,纯化后的杂质含量是0.9%。
公开号为CN104302621A的中国专利公开了赛洛多辛的制备方法,合成路线见图2。
其主要反应过程为:5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐解盐得到5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈;5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈与[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛进行还原胺化反应得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯直接水解脱保护得到R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈;R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈中的腈基半水解得到赛洛多辛。
由于该反应中[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛中的醛基比较活泼,该方法制备的苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯中同样会含有大量叔胺杂质,该杂质为苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯。该杂质是由苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯与[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛反应得到的。在这个条件下该杂质的大量产生不可避免。
在我们的试验中发现,上述工艺反应也生成大量的叔胺杂质,苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯,含量大约在约15%左右。
通过比较上述资料并结和化合物的实际生产情况,我们发现,只要在反应体系中同时存在苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯和大量[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛或者中国专利CN101048376中通式B代表的苯氧乙烷化合物,就避免不了叔胺杂质——苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯的大量产生。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、容易纯化、杂质含量低的赛洛多辛的工业化生产方法。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种制备赛洛多辛的方法,包括以下步骤:
(1)盐解5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐,得到5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈;
(2)用5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛反应生成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;
(3)苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯还原反应制成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯成盐纯化得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐;
(4)苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐水解得到R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈;
(5)R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈的腈基半水解得到赛洛多辛。
其中步骤(1)、(4)和(5)为现有技术,本发明的创新性在于合成中间体的步骤(2)和(3)。
本发明的合成路线参见图3,先用5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基) 丙基]-1H-吲哚-7-腈和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛制备成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,再将生成物还原制备成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯。这样,在整个体系中就不会有苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯和大量[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛并存的情况,因此可以避免杂质苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯的大量生成,从而使5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐的摩尔收率达到90%以上,杂质苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯的含量小于0.3%。
所述(2)在室温条件下用脱水剂脱水的方式达到。脱水剂包括但不限于无水硫酸钠,无水碳酸钾,无水硫酸镁以及分子筛等;优选的脱水剂为无水硫酸镁或者分子筛。
所述(3)的还原反应,是用还原剂或者催化氢化的方式还原得到。还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠;优选硼氢化钠。
所述(3)的成盐纯化,使用的成盐溶剂包括但不限于草酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
一种赛洛多辛中间体,为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐。该中间体是上述制备赛洛多辛的方法中步骤(3)的产物。
所述的中间体为草酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
所述赛洛多辛中间体的制备方法,用5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛反应生成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯还原反应制成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯成盐纯化得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2- (2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐。
本发明的优点是:本发明工艺能大幅降低叔胺杂质化合物苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯的产生,并提高生产效率,提高产品质量,大幅简化产物纯化程序,减少纯化溶剂用量进而减少污染物的排放,降低对环境的影响。
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明,并不以任何形式对本发明做出限制,凡是依照本发明公开内容所做的本领域的等同替换,均属于本发明的保护范围。
附图说明
图1为公开号CN101048376的中国专利的合成路线图,式B中的X代表离去基团
图2为公开号CN104302621的中国专利的合成路线图
图3为本发明的合成路线图
图4为杂质的结构式
附图中代号表示的化合物的名称如下:
SLDX-1:化学名称为5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐
SLDX-2:化学名称为5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈
SLDX-3:化学名称为[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛
SLDX-4:化学名称为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯
SLDX-5:化学名称为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯
SLDX-6:化学名称为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐
SLDX-7:化学名称为R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
SLDX-8:化学名称为苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯
SLDX:化学名称为2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧 基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺,即赛洛多辛。
具体实施方式
实施例1:制备赛洛多辛
第一步:制备5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈
1. 80L水加入200L反应釜中,加入碳酸钠6.2Kg搅拌至澄清;
2.加入乙酸乙酯50L,搅拌,加入5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐10Kg,搅拌2小时;
3.静置分液,水相用20L乙酸乙酯萃取一次,合并有机相;
4.有机相用15L饱和食盐水洗涤两次,有机相用无水硫酸钠干燥4小时;
5.抽滤,干燥剂用乙酸乙酯洗涤;减压收干溶剂,得油状物7Kg,为5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈,收率约99%。
第二步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯
1. 1Kg 5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和10L二氯甲烷加入反应釜,加入无水硫酸镁0.43公斤,再分批加入[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛约0.66Kg,搅拌;
2.点板监控,反应完毕,得到代号SLDX-4的化合物,无需处理,进行下一步反应。
第三步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐
1.上述第二步体系中直接加入无水乙醇1.43L,分批加入约0.14Kg硼氢化钠,继续搅拌;
2.点板监控,反应完毕,缓慢加入水10Kg;
3.搅拌,静置分液,水相用3L二氯甲烷萃取一次,合并有机相;
4.有机相用饱和食盐水洗涤,碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥;
5.浓缩溶剂,得到油状物约1.93Kg,该油状物为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,加入5.7L异丙醇溶解,再加入0.57升水以及无水草酸0.26Kg,析出大量固体重结晶,抽滤得白色固体,烘干,约1.57Kg白色固体,为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐。
产物和杂质检测条件:
色谱柱:月旭XB-C18
波长:254nm
流动相:甲醇:0.01mol/L磷酸缓冲溶液(PH7.6)=17/3
经检测,杂质苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯化合物的含量小于0.3%。熔点为148-152℃,收率为85%。
第四步:制备R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
1. 100L反应釜中加入甲醇40L和10Kg水,分批加入10Kg苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐,充分搅拌,体系为乳浊液;
2.分批加入约3Kg氢氧化钾;
3.保持室温,反应3-4小时,点板监控;
4.反应完毕,把反应体系转移到500L反应釜中,加入150L水,并用150L和50L乙酸乙酯连续萃取两次,合并有机相;
5.有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.滤去干燥剂,有机相浓缩,得浅黄色6.9Kg,为R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈,直接投入下一步。收率97%。
第五步:制备赛洛多辛
1.反应釜中加入R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈5Kg,约62.5Kg二甲基亚砜搅拌,加入5Mol/L氢氧化钠水溶液约3.75L,保持室温;
2.滴加30%的双氧水约2.2L;
3.滴加完毕,反应过夜,(约20小时);
4.点板监控,反应完毕,加入125L水溶液,50L乙酸乙酯提取两次,合并有机相;
5.有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.抽滤干燥剂,收干溶剂得到2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(赛洛多辛)粗品约5Kg;再用乙 酸乙酯重结晶得到赛洛多辛纯品4.8Kg,大于99%(HPLC),收率92%。
实施例2:制备赛洛多辛
第一步:制备5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈
1. 80L水加入200L反应釜中,加入碳酸钠6.2Kg搅拌至澄清;
2.加入乙酸乙酯50L,搅拌,加入5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐10Kg,搅拌2小时;
3.静置分液,水相用20L乙酸乙酯萃取一次,合并有机相;
4.有机相用15L饱和食盐水洗涤两次,有机相用无水硫酸钠干燥4小时;
5.抽滤,干燥剂用乙酸乙酯洗涤;减压收干溶剂,得油状物7Kg,为5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈,收率约99%。
第二步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯
1. 1Kg 5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和10L二氯甲烷加入反应釜,加入无水硫酸钠0.51公斤,再分批加入[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛约0.66Kg,搅拌;
2.点板监控,反应完毕,得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,无需处理,进行下一步反应。
第三步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐
1.上述第二步体系中,分批加入约0.79Kg三乙酰氧基硼氢化钠继续搅拌;
2.点板监控,反应完毕,缓慢加入水10Kg;
3.搅拌,静置分液,水相用3L二氯甲烷萃取一次,合并有机相;
4.有机相用饱和食盐水洗涤,碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥;
5.浓缩溶剂,得到油状物约1.93Kg,该油状物为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,加入5.7L异丙醇溶解,再加入0.57升水以及无水草酸0.26Kg,析出大量固体重结晶,抽滤得白色固体,烘干,约1.49Kg白色固体,为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙 基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐。
产物和杂质检测条件:
色谱柱:月旭XB-C18
波长:254nm
流动相:甲醇:0.01mol/L磷酸缓冲溶液(PH7.6)=17/3
经检测,杂质苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯的含量小于0.3%。熔点为148-152℃,收率为81%。
第四步:制备R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
1. 100L反应釜中加入甲醇40L和10Kg水,分批加入10Kg苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐,充分搅拌,体系为乳浊液;
2.分批加入约3Kg氢氧化钾;
3.保持室温,反应3-4小时,点板监控;
4.反应完毕,把反应体系转移到500L反应釜中,加入150L水,并用150L和50L乙酸乙酯连续萃取两次,合并有机相;
5.有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.滤去干燥剂,有机相浓缩,得浅黄色6.9Kg,为R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈,直接投入下一步。收率97%。
第五步:制备赛洛多辛
1.反应釜中加入R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈5Kg,约62.5Kg二甲基亚砜搅拌,加入5Mol/L氢氧化钠水溶液约3.75L,保持室温;
2.滴加30%的双氧水约2.2L;
3.滴加完毕,反应过夜,(约20小时);
4.点板监控,反应完毕,加入125L水溶液,50L乙酸乙酯提取两次,合并有机相;
5.有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.抽滤干燥剂,收干溶剂得到2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟 乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(赛洛多辛)粗品约5Kg;再用乙酸乙酯重结晶得到赛洛多辛纯品4.8Kg,大于99%(HPLC),收率92%。
实施例3:制备赛洛多辛
第一步:制备5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈
1. 80L水加入200L反应釜中,加入碳酸钠6.2Kg搅拌至澄清;
2.加入乙酸乙酯50L,搅拌,加入5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐10Kg,搅拌2小时;
3.静置分液,水相用20L乙酸乙酯萃取一次,合并有机相;
4.有机相用15L饱和食盐水洗涤两次,有机相用无水硫酸钠干燥4小时;
5.抽滤,干燥剂用乙酸乙酯洗涤;减压收干溶剂,得油状物7Kg,为5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈,收率约99%。
第二步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯
1. 1Kg 5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和10L二氯甲烷加入反应釜,加入无水碳酸钾0.49公斤,再分批加入[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛约0.66Kg,搅拌;
2.点板监控,反应完毕,得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,无需处理,进行下一步反应。
第三步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐
1.上述第二步体系中直接加入无水乙醇1.43L,分批加入约0.23Kg氰基硼氢化钠,继续搅拌;
2.点板监控,反应完毕,缓慢加入水10Kg;
3.搅拌,静置分液,水相用3L二氯甲烷萃取一次,合并有机相;
4.有机相用饱和食盐水洗涤,碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥;
5.浓缩溶剂,得到油状物约1.93Kg,油状物为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,加入5.7L异丙醇溶解,再加入0.57升水以及无水草酸0.26Kg, 析出大量固体重结晶,抽滤得白色固体,烘干,约1.53Kg白色固体,为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐。
产物和杂质检测条件:
色谱柱:月旭XB-C18
波长:254nm
流动相:甲醇:0.01mol/L磷酸缓冲溶液(PH7.6)=17/3
经检测,杂质苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯的含量小于0.3%。熔点为148-152℃,收率为83%。
第四步:制备R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
1. 100L反应釜中加入甲醇40L和10Kg水,分批加入10Kg苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐,充分搅拌,体系为乳浊液;
2.分批加入约3Kg氢氧化钾;
3.保持室温,反应3-4小时,点板监控;
4.反应完毕,把反应体系转移到500L反应釜中,加入150L水,并用150L和50L乙酸乙酯连续萃取两次,合并有机相;
5.有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.滤去干燥剂,有机相浓缩,得浅黄色6.9Kg,为R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈,直接投入下一步。收率97%。
第五步:制备赛洛多辛
1.反应釜中加入R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈5Kg,约62.5Kg二甲基亚砜搅拌,加入5Mol/L氢氧化钠水溶液约3.75L,保持室温;
2.滴加30%的双氧水约2.2L;
3.滴加完毕,反应过夜,(约20小时);
4.点板监控,反应完毕,加入125L水溶液,50L乙酸乙酯提取两次,合并有机相;
5.有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.抽滤干燥剂,收干溶剂得到2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(赛洛多辛)粗品约5Kg;再用乙酸乙酯重结晶得到赛洛多辛纯品4.8Kg,大于99%(HPLC),收率92%。
实施例4:制备赛洛多辛
第一步:制备5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈
1. 80L水加入200L反应釜中,加入碳酸钠6.2Kg搅拌至澄清;
2.加入乙酸乙酯50L,搅拌,加入5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐10Kg,搅拌2小时;
3.静置分液,水相用20L乙酸乙酯萃取一次,合并有机相;
4.有机相用15L饱和食盐水洗涤两次,有机相用无水硫酸钠干燥4小时;
5.抽滤,干燥剂用乙酸乙酯洗涤;减压收干溶剂,得油状物7Kg,为5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈,收率约99%。
第二步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯
1. 1Kg 5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和10L二氯甲烷加入反应釜,加入分子筛0.41公斤,再分批加入[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛约0.66Kg,搅拌;
2.点板监控,反应完毕,得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,无需处理,进行下一步反应。
第三步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐
1.上述第二步体系中直接加入无水乙醇1.43L,分批加入约0.20Kg硼氢化钾,继续搅拌;
2.点板监控,反应完毕,缓慢加入水10Kg;
3.搅拌,静置分液,水相用3L二氯甲烷萃取一次,合并有机相;
4.有机相用饱和食盐水洗涤,碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥;
5.浓缩溶剂,得到油状物约1.93Kg,油状物为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2- [2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,加入5.7L异丙醇溶解,再加入0.57升水以及无水草酸0.26Kg,析出大量固体重结晶,抽滤得白色固体,烘干,约1.57Kg白色固体,为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐。
产物和杂质检测条件:
色谱柱:月旭XB-C18
波长:254nm
流动相:甲醇:0.01mol/L磷酸缓冲溶液(PH7.6)=17/3
经检测,杂质苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯的含量小于0.3%。熔点为148-152℃,收率为85%。
第四步:制备R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
1. 100L反应釜中加入甲醇40L和10Kg水,分批加入10Kg苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐,充分搅拌,体系为乳浊液;
2.分批加入约3Kg氢氧化钾;
3.保持室温,反应3-4小时,点板监控;
4.反应完毕,把反应体系转移到500L反应釜中,加入150L水,并用150L和50L乙酸乙酯连续萃取两次,合并有机相;
5.有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.滤去干燥剂,有机相浓缩,得浅黄色6.9Kg,为R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈,直接投入下一步。收率97%。
第五步:制备赛洛多辛
1.反应釜中加入R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈5Kg,约62.5Kg二甲基亚砜搅拌,加入5Mol/L氢氧化钠水溶液约3.75L,保持室温;
2.滴加30%的双氧水约2.2L;
3.滴加完毕,反应过夜,(约20小时);
4.点板监控,反应完毕,加入125L水溶液,50L乙酸乙酯提取两次,合并有机相;
5.有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.抽滤干燥剂,收干溶剂得到2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(赛洛多辛)粗品约5Kg;再用乙酸乙酯重结晶得到赛洛多辛纯品4.8Kg,大于99%(HPLC),收率92%。
实施例5:制备赛洛多辛
第一步:制备5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈
1. 80L水加入200L反应釜中,加入碳酸钠6.2Kg搅拌至澄清;
2.加入乙酸乙酯50L,搅拌,加入5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐10Kg,搅拌2小时;
3.静置分液,水相用20L乙酸乙酯萃取一次,合并有机相;
4.有机相用15L饱和食盐水洗涤两次,有机相用无水硫酸钠干燥4小时;
5.抽滤,干燥剂用乙酸乙酯洗涤;减压收干溶剂,得油状物7Kg,为5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈,收率约99%。
第二步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯
1. 1Kg 5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和10L二氯甲烷加入反应釜,加入无水硫酸铜0.56公斤,再分批加入[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛约0.66Kg,搅拌;
2.点板监控,反应完毕,得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,无需处理,进行下一步反应。
第三步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯对甲苯磺酸盐
1.上述第二步体系中直接加入无水甲醇1.43L,分批加入约0.14Kg硼氢化钠,继续搅拌;
2.点板监控,反应完毕,缓慢加入水10Kg;
3.搅拌,静置分液,水相用3L二氯甲烷萃取一次,合并有机相;
4.有机相用饱和食盐水洗涤,碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥;
5.浓缩溶剂,得到油状物约1.93Kg,油状物为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯加入5.7L异丙醇溶解,再加入0.57升水以及对甲苯磺酸0.26Kg,析出大量固体重结晶,抽滤得白色固体,烘干,约1.49Kg白色固体,为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯对甲苯磺酸盐。
产物和杂质检测条件:
色谱柱:月旭XB-C18
波长:254nm
流动相:甲醇:0.01mol/L磷酸缓冲溶液(PH7.6)=17/3
经检测,杂质苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯的含量小于0.3%。熔点为148-152℃,收率为81%。
第四步:制备R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
1. 100L反应釜中加入甲醇40L和10Kg水,分批加入10Kg苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯草酸盐,充分搅拌,体系为乳浊液;
2.分批加入约3Kg氢氧化钾;
3.保持室温,反应3-4小时,点板监控;
4.反应完毕,把反应体系转移到500L反应釜中,加入150L水,并用150L和50L乙酸乙酯连续萃取两次,合并有机相;
5.有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.滤去干燥剂,有机相浓缩,得浅黄色6.9Kg,为R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈,直接投入下一步。收率97%。
第五步:制备赛洛多辛
1.反应釜中加入R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈5Kg,约62.5Kg二甲基亚砜搅拌, 加入5Mol/L氢氧化钠水溶液约3.75L,保持室温;
2.滴加30%的双氧水约2.2L;
3.滴加完毕,反应过夜,(约20小时);
4.点板监控,反应完毕,加入125L水溶液,50L乙酸乙酯提取两次,合并有机相;
5.有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.抽滤干燥剂,收干溶剂得到2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(赛洛多辛)粗品约5Kg;再用乙酸乙酯重结晶得到赛洛多辛纯品4.8Kg,大于99%(HPLC),收率92%。
实施例6:制备赛洛多辛
第一步:制备5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈
1. 80L水加入200L反应釜中,加入碳酸钠6.2Kg搅拌至澄清;
2.加入乙酸乙酯50L,搅拌,加入5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐10Kg,搅拌2小时;
3.静置分液,水相用20L乙酸乙酯萃取一次,合并有机相;
4.有机相用15L饱和食盐水洗涤两次,有机相用无水硫酸钠干燥4小时;
5.抽滤,干燥剂用乙酸乙酯洗涤;减压收干溶剂,得油状物7Kg,为5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈,收率约99%。
第二步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯
1. 1Kg 5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和10L二氯甲烷加入反应釜,加入无水硫酸铜0.56公斤,再分批加入[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛约0.66Kg,搅拌;
2.点板监控,反应完毕,得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯,无需处理,进行下一步反应。
第三步:制备苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯苯磺酸盐
1.上述第二步体系中直接加入无水甲醇1.43L,分批加入约0.14Kg硼氢化钠,继续搅拌;
2.点板监控,反应完毕,缓慢加入水10Kg;
3.搅拌,静置分液,水相用3L二氯甲烷萃取一次,合并有机相;
4.有机相用饱和食盐水洗涤,碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥;
5.浓缩溶剂,得到油状物约1.93Kg,油状物为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯加入5.7L异丙醇溶解,再加入0.57升水以及苯磺酸酸0.26Kg,析出大量固体重结晶,抽滤得白色固体,烘干,约1.49Kg白色固体,为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯苯磺酸盐。
产物和杂质检测条件:
色谱柱:月旭XB-C18
波长:254nm
流动相:甲醇:0.01mol/L磷酸缓冲溶液(PH7.6)=17/3
经检测,杂质苯甲酸-(R)-3-{5-[2-(双-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-氨基)-丙基]-7-氰基-2,3-二氢-吲哚-1-基}-丙基酯的含量小于0.3%。熔点为148-152℃,收率为81%。
第四步:制备R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
1. 100L反应釜中加入甲醇40L和10Kg水,分批加入10Kg苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯苯磺酸盐,充分搅拌,体系为乳浊液;
2.分批加入约3Kg氢氧化钾;
3.保持室温,反应3-4小时,点板监控;
4.反应完毕,把反应体系转移到500L反应釜中,加入150L水,并用150L和50L乙酸乙酯连续萃取两次,合并有机相;
5.有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.滤去干燥剂,有机相浓缩,得浅黄色6.9Kg,为R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈,直接投入下一步。收率97%。
第五步:制备赛洛多辛
1.反应釜中加入R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈5Kg,约62.5Kg二甲基亚砜搅拌,加入5Mol/L氢氧化钠水溶液约3.75L,保持室温;
2.滴加30%的双氧水约2.2L;
3.滴加完毕,反应过夜,(约20小时);
4.点板监控,反应完毕,加入125L水溶液,50L乙酸乙酯提取两次,合并有机相;
5.有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥;
6.抽滤干燥剂,收干溶剂得到2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(赛洛多辛)粗品约5Kg;再用乙酸乙酯重结晶得到赛洛多辛纯品4.8Kg,大于99%(HPLC),收率92%。
Claims (10)
1.一种制备赛洛多辛的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)盐解5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐,得到5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈;
(2)用5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛反应生成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;
(3)苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯还原反应制成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯成盐纯化得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐;
(4)苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐水解得到R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈;
(5)R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈的腈基半水解得到赛洛多辛。
2.根据权利要求1所述的一种制备赛洛多辛的方法,其特征在于:所述(2)在室温条件下用脱水剂脱水的方式达到。
3.根据权利要求2所述的一种制备赛洛多辛的方法,其特征在于:所述脱水剂为无水硫酸钠,无水碳酸钾,无水硫酸镁或分子筛。
4.根据权利要求3所述的一种制备赛洛多辛的方法,其特征在于:所述脱水剂为无水硫酸镁或分子筛。
5.根据权利要求1所述的一种制备赛洛多辛的方法,其特征在于:所述步骤(3)的还原反应,是用还原剂或者催化氢化的方式还原得到。
6.根据权利要求5所述的一种制备赛洛多辛的方法,其特征在于:所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
7.根据权利要求1所述的一种制备赛洛多辛的方法,其特征在于:所述步骤(3)的成盐纯化,使用的成盐溶剂为草酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
8.一种赛洛多辛中间体,为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐。
9.根据权利要求8所述的一种赛洛多辛中间体,其特征在于:所述的中间体为草酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
10.权利要求8或9所述的一种赛洛多辛中间体的制备方法,其特征在于:用5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛反应生成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯还原反应制成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯;苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯成盐纯化得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐。
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