CN111217735A - 赛洛多辛中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备如下式III所示的赛洛多辛中间体的方法，所述的方法包括，

Description

赛洛多辛中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种赛洛多辛及其中间体的制备方法。
背景技术
赛洛多辛(Silodosin)由日本橘生制药公司研发，用于治疗良性前列腺增生(BPH)，为α1-肾上腺素受体拮抗剂。其化学名称为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺。具有如下结构：
Figure BDA0001880952700000011
CN101048376A公开的赛洛多辛的制备方法通过苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯与甲磺酸2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯在碱金属碳酸盐存在下反应，然后再与草酸反应形成苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯单草酸盐，副产物二烷基化合物含量0.9％，反应步骤如下：
Figure BDA0001880952700000012
中国专利申请CN104230782A中公开赛洛多辛的合成方法，该反应所用溶剂选自质子性溶剂、非质子性剂型溶剂或非极性溶剂，用选自碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙基胺等碱在60-90℃反应获得中间体，后经水解等步骤得到赛洛多辛。现有制备方法中，存在反应溶剂对环境不友好，反应副产物含量高或者反应过程复杂等缺陷。
发明内容
本发明提供一种如下式III所示的赛洛多辛中间体的制备方法，
Figure BDA0001880952700000013
其中，PG为羟基的保护基团；
所述的方法包括，
Figure BDA0001880952700000021
使式I的化合物或其盐与式II的化合物反应，以生成式III化合物或其盐；其中X为离去基团；
其中，所述反应所用的反应体系包含碱金属磷酸盐。
其中，PG为羟基的保护基，选自取代或未取代的芳基甲酰基、苄基、叔丁氧羰基；X为离去基团，选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基。
作为本发明的优选方案，PG选自苯甲酰基；X选自三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基。
本发明涉及的赛洛多辛中间体的制备方法，所述碱金属磷酸盐选自磷酸钠盐、磷酸钾盐或其水合物。其中，水合物可以为一水合物、二水合物、三水合物或多水合物。
优选地，所述制备方法的反应体系还包含碱金属卤化物。所述碱金属卤化物选自氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钾、碘化钠；优选为碘化钾或碘化钠。
所述碱金属磷酸盐与碱金属卤化物的摩尔比例为100:1～10:1；优选地，摩尔比例为30:1～10:1；更优选地，摩尔比例为20:1～10:1。
优选地，上述制备方法的反应体系中，反应溶剂为水，反应温度为40-100℃，优选地反应温度为50-90℃，更优选地反应温度为65-85℃。
本发明另一方面还涉及制备式IV所示的赛洛多辛中间体酸盐的方法，主要地通过将化合物式III与无机酸或有机酸反应后结晶得到，其包括
Figure BDA0001880952700000022
使用上述的方法制得式III所示赛洛多辛中间体之后，将其与有机酸或无机酸反应后结晶生成赛洛多辛中间体酸盐。
其中，反应溶剂和结晶溶剂独立地选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂或其任意混合物，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙醚、异丙醇或其任意混合物。
所述有机酸选自苹果酸、草酸、苯磺酸、甲磺酸、富马酸、枸橼酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，更优选地所述有机酸为草酸。
本发明再一方面提供一种式IV所示的赛洛多辛中间体酸盐的方法，所述的方法包括，
Figure BDA0001880952700000031
使式I的化合物或其盐与式II的化合物反应，以生成式III化合物或其盐；其中X为离去基团；PG为羟基的保护基；所述反应所用的反应体系包含碱金属磷酸盐和碱金属碘化物。然后将化合物式III与草酸反应后结晶得到式III草酸盐(式IV所示)。
本发明赛洛多辛中间体的制备方法通过反应条件的选择优化，克服现有技术的缺陷，不仅能够明显提高反应产率，减少现有技术中二烷基化合物副产物的产生，而且可以减少由于使用碳酸盐做碱产生的副产物，加入碱金属卤化物避免氧化杂质的产生，同时以水作为反应溶剂，减少有机溶剂的使用，制备工艺更有利于规模化生产。
具体实施方式
通过以下具体实施方式非限制性地说明本发明。本发明实施例的溶剂、反应原料除非特别说明，均通过购买后直接使用。所述的室温除非特别说明均为25℃。
实施例1
Figure BDA0001880952700000032
2L反应瓶内加入700ml水，三水合磷酸钾(108.9g,1.11eq,0.22mol)，碘化钾(2.5g，0.08eq，15.5mmol)，搅拌加入A1化合物(100.0g,0.19mol)，升温至80℃，加入A2(67.3g，0.21mol)，反应12小时，降至室温加入700ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，减压浓缩得到浅棕色至红棕色油状物A3化合物约113g。
将上述得到的化合物A3，加入1000ml无水乙醇和草酸(22g,1.1eq,0.25mol)，成盐析晶，过滤干燥得化合物A3草酸盐(112.4g,0.17mol)，HPLC纯度98.5％(最大杂质含量0.41％)，产率87.4％。
实施例2
2L反应瓶内加入280ml水，十二水合磷酸钠(62.18g，0.16mmol)，碘化钾1.0克，搅拌加入A1(40.0g,77.9mmol)，升温至70℃，加入A2(26.93g，85.7mmol)，反应16小时，降至室温加入200ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到浅棕色至红棕色油状物A3约51g。
将上述得到的化合物A3，加入400ml无水乙醇，8.8克草酸，成盐析晶，过滤干燥得化合物A3的草酸盐(45.5g,67.7mmol)，HPLC纯度98.3％(最大杂质含量0.38％)，收率88.0％。
实施例3
2L反应瓶内加入280ml水，62.18克十二水合磷酸钠，1.0克碘化钾，搅拌加入40.0克A1，升温至70℃，加入26.93g A2，反应16小时，降至室温加入200ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到浅棕色至红棕色油状物A3约52g。
将上述得到的化合物A3，加入400ml丙酮，8.8克草酸，成盐析晶，过滤干燥得38.56克化合物A3的草酸盐，HPLC纯度95.3％(含溶剂化产物)，收率73.7％。
实施例4
2L反应瓶内加入700ml水，108.9克三水合磷酸钾，搅拌加入100.0克A1，升温至80℃，加入67.3g A2，反应12小时，降至室温加入700ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到A3化合物130.4克。
将上述得到的化合物A3，加入1000ml无水乙醇和22克草酸，成盐析晶，过滤干燥得102.4克化合物A3草酸盐，HPLC纯度97.42％，产率78.3％。
实施例5
2L反应瓶内加入700ml水，55.6克三水合乙酸钠，2.5克碘化钾，搅拌升温60-75℃加入100.0克A1，升温至75-80℃，加入67.3g A2，反应12-16小时，降至室温加入700ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到135.4克浅棕色至红棕色油状物A3。
将上述得到的化合物A3，加入1000ml无水乙醇，22克草酸，成盐析晶，过滤干燥得94.05克化合物A4，HPLC纯度97.15％，产率71.1％。
实施例6
2L反应瓶内加入70ml水，4.33克无水碳酸钠，搅拌升温60-75℃加入10.0克A1，加入6.73g A2，升温至70℃反应15小时，降至室温加入70ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到12.80克浅棕色至红棕色油状物A3。
将上述得到的化合物A3，加入100ml无水乙醇，2.2克草酸，成盐析晶，过滤干燥得9.36克化合物A3的草酸盐，HPLC纯度96.5％，产率71.61％。
对比实施例5
2L反应瓶内加入280ml水，22.60克无水碳酸钾，搅拌升温60-75℃加入40.0克A1，升温至75-80℃，加入26.93g A2，反应12-16小时，降至室温加入300ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到49.28克浅棕色至红棕色油状物A3，
将上述得到的化合物A3，加入400ml无水甲醇，9.82克草酸，成盐析晶，过滤干燥得38.02克化合物A3的草酸盐，HPLC纯度92.4％(最大杂质含量0.75％)，产率72.7％。
对比实施例6
2L反应瓶内加入70ml水，8.67克无水碳酸氢钠，搅拌升温60-75℃加入10.0克A1，升温至75-80℃，加入6.73g A2，反应12-16小时，降至室温加入70ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到14.11克浅棕色至红棕色油状物A3。
将上述得到的化合物A3，加入100ml无水乙醇，1.96克草酸，成盐析晶，过滤干燥得8.28克化合物A3的草酸盐，HPLC纯度98.7％(最大杂质含量0.8％)，产率73.3％。

Claims (11)

1.一种制备如下式III所示的赛洛多辛中间体的方法，
Figure FDA0001880952690000011
其中，PG为羟基的保护基团；
所述的方法包括，
Figure FDA0001880952690000012
使式I的化合物或其盐与式II的化合物反应，以生成式III化合物或其盐；其中X为离去基团；
其特征在于：所述反应所用的反应体系包含碱金属磷酸盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱金属磷酸盐选自磷酸钠盐、磷酸钾盐或其水合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应体系还包含碱金属卤化物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱金属卤化物选自氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钾、碘化钠；优选为碘化钾或碘化钠。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述碱金属磷酸盐与碱金属卤化物的摩尔比例为100:1～10:1；优选地，摩尔比例为30:1～10:1；更优选地，摩尔比例为20:1～10:1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应体系中，反应溶剂为水，反应温度为40-100℃，优选地反应温度为50-90℃，更优选地反应温度为65-85℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，PG选自取代或未取代的芳基甲酰基、苄基、叔丁氧羰基，优选地为苯甲酰基。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，X选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基，优选地为三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基。
9.一种制备如下式IV所示的赛洛多辛中间体酸盐的方法，
Figure FDA0001880952690000013
其中，PG为羟基的保护基团；
所述的方法包括，
Figure FDA0001880952690000021
使用权利要求1-8任一项所述的方法制得式III所示赛洛多辛中间体之后，将其与有机酸或无机酸反应后结晶生成赛洛多辛中间体酸盐。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，赛洛多辛中间体与有机酸或无机酸反应后结晶生成赛洛多辛中间体酸盐时，反应溶剂和结晶溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂或其任意混合物，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙醚、异丙醇或其任意混合物。
11.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述有机酸选自苹果酸、草酸、苯磺酸、甲磺酸、富马酸、枸橼酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；优选地，所述有机酸为草酸。
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