TW202019885A - 亞托敏的製備方法 - Google Patents

亞托敏的製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202019885A
TW202019885A TW107142511A TW107142511A TW202019885A TW 202019885 A TW202019885 A TW 202019885A TW 107142511 A TW107142511 A TW 107142511A TW 107142511 A TW107142511 A TW 107142511A TW 202019885 A TW202019885 A TW 202019885A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
preparation
alkaline mixture
torr
subtomin
reduced
Prior art date
Application number
TW107142511A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI705961B (zh
Inventor
陳建興
謝明芳
林志達
柳建宇
Original Assignee
興農股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 興農股份有限公司 filed Critical 興農股份有限公司
Priority to TW107142511A priority Critical patent/TWI705961B/zh
Priority to CN201811592794.XA priority patent/CN111233775B/zh
Priority to EP18215021.9A priority patent/EP3660005B1/en
Priority to US16/241,446 priority patent/US20200165210A1/en
Priority to BR102019000958-6A priority patent/BR102019000958B1/pt
Publication of TW202019885A publication Critical patent/TW202019885A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI705961B publication Critical patent/TWI705961B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D3/00—Distillation or related exchange processes in which liquids are contacted with gaseous media, e.g. stripping
    • B01D3/10—Vacuum distillation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D3/00—Distillation or related exchange processes in which liquids are contacted with gaseous media, e.g. stripping
    • B01D3/34—Distillation or related exchange processes in which liquids are contacted with gaseous media, e.g. stripping with one or more auxiliary substances
    • B01D3/36—Azeotropic distillation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

一種亞托敏的製備方法，包含有下列步驟：(a)：將(E)-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-氰基酚、碳酸鉀及10-80 mol% 作為催化劑的1-甲基吡咯啶混合於一非質子性溶劑，形成一鹼性混合物，將該鹼性混合物在溫度60-120℃下反應2-5小時；以及(b)：將步驟(a)反應後的鹼性混合物於70-80℃、80-120 torr進行第一減壓蒸餾，以獲得亞托敏。

Description

亞托敏的製備方法
本發明係與殺菌劑的製備方法有關，特別是有關於亞托敏的製備方法。
化合物（E）-2-[2-（6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯是一種廣泛應用於農業用的殺菌劑，學名為 Azoxystrobin，中文名稱為亞托敏或嘧菌酯。
請參閱PCT公開號第WO 9208703，其中公開了phenoxypyrimidine 的衍生物具有殺菌的效力。
另外，美國第US5395837號專利，公開了4,6-bis(aryloxy)pyrimidine 衍生物的合成方法，在以碳酸鉀為鹼，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)為溶劑，以及氯化亞銅(CuCl)為催化劑的條件下，於95 ~ 100℃下反應，產率為64%，反應式如下所示：
Figure 02_image002
。
還有，Bayer公司於PCT公開號第WO 0172719，進一步公開了phenoxy衍生物與chloropyrimidine衍生物在以碳酸鉀為鹼，甲基異丁基酮 (methyl isobutyl ketone) 為溶劑，以及1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane, 下稱DABCO)為催化劑，於50 ~ 80℃下反應，產率為79 ~ 96%。
然後，Syngenta公司也於歐專公告號EP 1891020專利，揭露了於亞托敏的製備過程中，在加入0.1 ~ 40 mol%的 DABCO作為催化劑的條件下，產率為86 ~98%，反應式如下所示：
Figure 02_image004
。
因此，綜合上述先前技術可以得知，雖然以往大多以DABCO作為反應催化劑，但是由於DABCO存在有不易回收再使用的問題，因而並非為適宜的催化劑選擇。
本發明之主要目的乃在於提供一種亞托敏(Azoxystrobin)的製備方法，其係使用容易於製程中回收再重複使用的催化劑，因此對環境較為友善，屬於一種環保的製備方法。
為了達成上述之目的，本發明提供之一種亞托敏的製備方法，包含有：步驟(a)：將(E)-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(methyl (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate)、2-氰基酚(2-cyanophenol)、碳酸鉀(Potassium carbonate)及10-80 mol% 作為催化劑的1-甲基吡咯啶(1-methylpyrrolidine)混合於一非質子性溶劑(aprotic solvent)，形成一鹼性混合物，將該鹼性混合物在溫度60-120℃下反應2-5小時；以及步驟(b)：將步驟(a)反應後的鹼性混合物於70-80℃、80-120 torr進行第一減壓蒸餾，以獲得亞托敏。
藉此，本發明所提供之一種亞托敏的製備方法，其係使用容易於製程中回收再重複使用的1-甲基吡咯啶作為催化劑，因此對環境較為友善，屬於一種環保的製備方法。
步驟(a) 是將（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-氰基酚、碳酸鉀及10-80 mol% 作為催化劑的1-甲基吡咯啶混合於一非質子性溶劑，形成一鹼性混合物，將該鹼性混合物在溫度60-120℃下反應2-5小時，為該鹼性混合物較佳的反應環境。
在步驟(a)中，基於效果及成本的考量，該催化劑1-甲基吡咯啶較佳的條件為10-80 mol%；較佳的該非質子性溶劑為甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或甲基異丁基酮；該鹼性混合物係先進行共沸除水，條件為50-60℃、100-120 torr，藉此得有效提升該亞托敏的產率，但共沸除水並非必要條件。
步驟(b)是將步驟(a)反應後的鹼性混合物於70-80℃、80-120 torr進行第一減壓蒸餾，以獲得該亞托敏。
步驟(c)是將該第一減壓蒸餾留下的產物，加入該非質子性溶劑及一水進行混合後，靜置分層，收集上層一有機層，將該有機層於50-60℃、20-40 torr進行一第二減壓蒸餾，取得一粗產物，將該粗產物以甲醇於30-65℃回溶，待冷卻至常溫後，再降溫至0-5℃，並經過濾而得到一結晶固體，將該結晶固體以該甲醇清洗，再將該結晶固體以40-65℃進行乾燥。
步驟(c)主要是希望能夠提高該亞托敏的純度，若在該亞托敏的純度需求不高，即可省略步驟(c)，故步驟(c)並非本發明之必要條件。
為了詳細說明本發明之技術特點所在，茲舉以下之較佳實施例說明如後，其中：
本發明之第一較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，其主要步驟如下：
於室溫下加入（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (97.6 gm)、2-氰基酚  (36.9 gm)及碳酸鉀 (25.4 gm)混合溶於一非質子性溶劑 (241 gm)，本實施例該非質子性溶劑以甲苯(toluene)為例，再加入一催化劑 1-甲基吡咯啶 (10.2 gm、0.4 eq)，攪拌均勻後形成一鹼性混合物，再將該鹼性混合物加熱升溫至80℃，反應3小時。
將反應後的該鹼性混合物進行一第一減壓蒸餾，條件為80℃、100 torr ，該第一減壓蒸餾留下的產物即為該亞托敏；再由氣相層析儀(Gas chromatography, GC) 對該第一減壓蒸餾蒸餾出的產物進行檢測，測得1-甲基吡咯啶的回收率為96.3%。
將該第一減壓蒸餾後留下的該亞托敏，加入該非質子性溶劑 (241 gm)及一水 (114 gm)進行混合後，並攪拌至該亞托敏全溶後，靜置分層，收集上層一第一次有機層，再收集下層一水層並重複加入非質子性溶劑 (15 gm)，再收集上層一第二次有機層，將該第一次有機層與該第二次有機層合併後，以高效能液相層析儀(high performance liquid chromatography, HPLC)測得該亞托敏的產率為94.9%；再將其於50-60℃、20-40 torr進行一第二減壓蒸餾，移除溶劑後，得到一粗產物，將該粗產物以甲醇(methanol)(156 gm)於60℃回溶，待冷卻至常溫後，再降溫至5℃，並經過濾而得到一結晶固體，將該結晶固體以該甲醇(13 gm)清洗，再將該結晶固體以50℃進行乾燥，得到純化並且為固態的該亞托敏(112.9 gm)，其產率91.5%。
其上述反應式如下：
Figure 02_image006
。
本發明之第二較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該催化劑1-甲基吡咯啶為(2.6 gm、0.1 eq)；將該鹼性混合物加熱升溫至80 ℃，反應時間為5小時。
該亞托敏產率為91.6%，而催化劑 1-甲基吡咯啶的回收率為96.9%。
所得到固態的該亞托敏(109.0 gm)，其產率為88.3%。
本發明之第三較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該催化劑1-甲基吡咯啶為(5.1 gm、0.2 eq)；將該鹼性混合物加熱升溫至80 ℃，反應時間為5小時。
該亞托敏產率為91.9%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為97.1%。
所得到固體的該亞托敏(109.4 gm)，其產率88.6%。
本發明之第四較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該催化劑1-甲基吡咯啶(20.3 gm、0.8eq)；將該鹼性混合物加熱升溫至80 ℃，反應時間為3小時。
該亞托敏產率為95.1%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為93.7%。
所得到固體的該亞托敏(113.2 gm)，其產率為91.7%。
本發明之第五較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
將該鹼性混合物加熱升溫至120 ℃，反應時間為2小時。
該亞托敏產率為93.1%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為87.2%。
所得到固體的該亞托敏(110.8 gm)，其產率為89.8%。
本發明之第六較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該非質子性溶劑為甲基異丁基酮(methyl isobutyl ketone)(241 gm)。
該亞托敏產率為95.4%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為95.9%。
所得到固體的該亞托敏(113.6 gm)，其產率為92.0%。
本發明之第七較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該非質子性溶劑為N,N-二甲基甲醯胺(N，N-dimethylformamide)(241 gm)。
該亞托敏產率為92.8%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為96.8%。
所得到固體的該亞托敏(110.5 gm)，其產率為89.5%。
本發明之第八較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該催化劑1-甲基吡咯啶為(5.1 gm、0.2 eq)，再加入三乙胺(triethylamine)(6.1 mg、0.2 eq)； 將該鹼性混合物加熱升溫至80 ℃，反應時間為5小時。
該亞托敏產率為92.9%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為96.1%。
所得到固體的該亞托敏(110.6 gm)，其產率為89.6 %。
本發明之第九較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
先進行一共沸除水(Azeotropic Distillation)(60℃、100 torr)，再加入該催化劑1-甲基吡咯啶；將該鹼性混合物加熱升溫至80℃，反應時間為4小時。
該亞托敏產率為97.3%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為96.4%。因此，該鹼性混合物在無水的條件下進行反應，能有效提升該亞托敏之產率。
所得到固體的該亞托敏(115.8 gm)，其產率為93.8%。
本發明之第十較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
使用製程回收(recovered)過後的該催化劑1-甲基吡咯啶，該催化劑1-甲基吡咯啶為(10.2 gm、0.4 eq)；將該鹼性混合物加熱升溫至80 ℃，反應時間為3小時。
該亞托敏產率為94.1%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為95.5%。由此可證，以製程回收的該催化劑1-甲基吡咯啶能夠重複使用。
所得到固態的該亞托敏(111.9 gm)，其產率為90.7 %。
綜合上述較佳實施例的結果，可得知，本發明之所提供一種亞托敏的製備方法，其係使用容易於製程中回收再重複使用的1-甲基吡咯啶作為催化劑，因此對環境較為友善，屬於一種環保的製備方法。
Figure 107142511-A0101-11-0001-1

Claims (7)

  1. 一種亞托敏的製備方法，包含有下列步驟： (a) 將（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-氰基酚、碳酸鉀及10-80 mol% 作為催化劑的1-甲基吡咯啶混合於一非質子性溶劑，形成一鹼性混合物，將該鹼性混合物在溫度60-120℃下反應2-5小時；以及 (b) 將步驟(a)的鹼性混合物於70-80℃、80-120 torr進行第一減壓蒸餾，以獲得該亞托敏。
  2. 依據請求項1所述之製備方法，更包含有步驟： (c) 將該第一減壓蒸餾留下的產物，加入該非質子性溶劑及一水進行混合後，靜置分層，收集上層一有機層，將該有機層於50-60℃、20-40 torr進行一第二減壓蒸餾，取得一粗產物，將該粗產物以甲醇於30-65℃回溶，待冷卻至常溫後，再降溫至0-5℃，並經過濾而得到一結晶固體，將該結晶固體以該甲醇清洗，再將該結晶固體以40-65℃進行乾燥。
  3. 依據請求項1所述之製備方法，其中該非質子性溶劑為甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或甲基異丁基酮。
  4. 依據請求項1所述之製備方法，其中該鹼性混合物在溫度80-120℃下，反應2-5小時。
  5. 依據請求項1所述之製備方法，於步驟(a)中，該鹼性混合物係在溫度80℃下反應3小時；步驟(b)中，該第一減壓蒸餾條件為80℃、100 torr。
  6. 依據請求項1所述之製備方法，於步驟(a)中，該鹼性混合物係在溫度120℃下反應2小時；步驟(b)中，該第一減壓蒸餾條件為80℃、100 torr。
  7. 依據請求項1所述之製備方法，於步驟(a)中，該鹼性混合物係先進行共沸除水，條件為50-60℃、100-120 torr。
TW107142511A 2018-11-28 2018-11-28 亞托敏的製備方法 TWI705961B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW107142511A TWI705961B (zh) 2018-11-28 2018-11-28 亞托敏的製備方法
CN201811592794.XA CN111233775B (zh) 2018-11-28 2018-12-20 嘧菌酯的制备方法
EP18215021.9A EP3660005B1 (en) 2018-11-28 2018-12-21 Method for preparing azoxystrobin
US16/241,446 US20200165210A1 (en) 2018-11-28 2019-01-07 Method for preparing azoxystrobin
BR102019000958-6A BR102019000958B1 (pt) 2018-11-28 2019-01-17 Método para preparação de azoxistrobina

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW107142511A TWI705961B (zh) 2018-11-28 2018-11-28 亞托敏的製備方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202019885A true TW202019885A (zh) 2020-06-01
TWI705961B TWI705961B (zh) 2020-10-01

Family

ID=64870355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107142511A TWI705961B (zh) 2018-11-28 2018-11-28 亞托敏的製備方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20200165210A1 (zh)
EP (1) EP3660005B1 (zh)
CN (1) CN111233775B (zh)
TW (1) TWI705961B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114195723A (zh) * 2021-11-30 2022-03-18 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种嘧菌酯的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264440A (en) 1989-02-10 1993-11-23 Imperial Chemical Industries Plc Fungicides
GB9122430D0 (en) * 1990-11-16 1991-12-04 Ici Plc Chemical process
US5760250A (en) 1991-11-05 1998-06-02 Zeneca Limited Process for the preparation of 3-(α-methoxy)methylenebenzofuranones and intermediates therefor
GB9622345D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical process
DE10014607A1 (de) * 2000-03-24 2001-09-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 4,6-Bis(aryloxy pyrimidin-Derivaten
GB0508422D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Syngenta Ltd Chemical process
GB0619942D0 (en) 2006-10-09 2006-11-15 Syngenta Ltd Chemical process
IL180134A0 (en) * 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
TWI621614B (zh) * 2013-05-28 2018-04-21 科麥農股份有限公司 4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法
CN103694113B (zh) * 2013-12-18 2016-01-20 河南能源化工集团研究院有限公司 一种制备对苯二甲酰氯的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111233775B (zh) 2022-05-13
TWI705961B (zh) 2020-10-01
CN111233775A (zh) 2020-06-05
US20200165210A1 (en) 2020-05-28
EP3660005A1 (en) 2020-06-03
EP3660005B1 (en) 2022-06-29
BR102019000958A2 (pt) 2020-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI460166B (zh) 製備２-亞胺基-四氫噻唑-４-酮衍生物之新穎方法
US8962832B2 (en) Process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof
US11198684B2 (en) Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
US9518020B2 (en) Process for Regorafenib
JP6714062B2 (ja) アゾキシストロビンの調製方法
TW202019885A (zh) 亞托敏的製備方法
US9695124B2 (en) Method of producing 2-aminonicotinic acid benzyl ester derivatives
EP2019097A1 (en) Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine
EP3292112B1 (en) Process for the preparation of alogliptin
US8575344B2 (en) Process for preparing voriconazole by using new intermediates
US20130060031A1 (en) Process for the preparation of highly pure ambrisentan
US9533956B2 (en) Method of manufacturing pyridazinone compound
US20110166345A1 (en) Thiazolyl-pyrazolopyrimidine compounds as synthetic intermediates and related synthetic processes
CN113195454A (zh) 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法
CN113620869B (zh) 一种贝曲西班的制备方法
CN109336884B (zh) 一种合成曲美替尼关键中间体的方法
CN111217735B (zh) 赛洛多辛中间体的制备方法
TWI631104B (zh) 2-胺基菸鹼酸苄酯衍生物之製造方法
US9296705B2 (en) 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2(2-pyrimidinyl)-pyrimidine-4-yl)-benzen esulfonamide sodium
US20060247319A1 (en) Preparation of 4-bromotetrahydrofluoreneones
JP2000327629A (ja) フェニル酢酸誘導体、ベンゾニトリル誘導体、およびその製造方法
CN112010810A (zh) 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
JP2023532363A (ja) イソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体の製造方法
US20090082582A1 (en) Process For Preparing [2-(2,3- Dihydrobenzofuran - Or Benzofuran-7-Yloxy)Ethyl]-(3 -Cyclopent-1-Ylbenzyl)Amine Derivatives and Synthesis Intermediate
BR102019000958B1 (pt) Método para preparação de azoxistrobina