TWI460166B - 製備２-亞胺基-四氫噻唑-４-酮衍生物之新穎方法 - Google Patents

製備２-亞胺基-四氫噻唑-４-酮衍生物之新穎方法 Download PDF

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TWI460166B
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Description

製備2－亞胺基－四氫噻唑－4－酮衍生物之新穎方法
本發明係關於一種製備式(I)及(II)之2－亞胺基－四氫噻唑－4－酮化合物之新方法且亦關於如所指之式(II)化合物。本發明之式(II)化合物可用作製備通式(II)之四氫噻唑－4－酮衍生物之中間物，該等衍生物係描述於公開號為WO 2005/054215之PCT專利申請案中。此等通式(II)化合物係描述於WO 2005/054215中用作免疫抑制劑。
在第一態樣中，本發明係關於一種製備式(I)化合物之新方法： 其中R1 表示視情況經單取代、二取代或三取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自C1－7 烷基及鹵素；且R2 表示C1－7 烷基；該方法包含使式R1 －N＝C＝S化合物(其中R1 係如關於式(I)所定義)與式R2 －NH2 化合物(其中R2 係如關於式(I)所定義)反應，隨後與溴－乙醯溴及吡啶鹼反應。
較佳地，以上方法係在不分離及/或純化中間物下進行，該等中間物諸如在結構1化合物與結構2化合物反應後所產生之硫脲中間物。
較佳地，本文中所述之製備方法中所用之吡啶鹼為吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶，較佳為吡啶。
較佳地，使用以上方法來製備式(I)化合物，其中R1 表示視情況經C1－7 烷基(諸如尤其係甲基)或鹵素單取代之苯基且R2 表示C1－7 烷基(諸如尤其係丙基、異丙基或丁基)。
更佳地，使用以上方法來製備式(I)化合物，其中R1 表示視情況經甲基或氯基單取代之苯基，且R2 表示丙基、異丙基或丁基。
尤其較佳地，使用以上方法來製備選自由下列各物組成之群之式(I)化合物：2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，3－苯基－2－[(Z)－丙基亞胺基]－四氫噻唑－4－酮，2－[(Z)－正丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－鄰－甲苯基－四氫噻唑－4－酮，2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(3－氯苯基)－四氫噻唑－4－酮及2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－鄰－甲苯基－四氫噻唑－4－酮。
在另一態樣中，本發明係關於一種製備式(II)化合物之方法： 其中R1 及R2 係如關於上式(I)所定義；且R3 表示氫、羥基、C1－7 烷氧基或鹵素；該方法包含根據上述程序製備式(I)化合物且使該式(I)化合物與結構3化合物反應： 其中R3 係如關於上式(II)所定義。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種製備如上所述之式(II)化合物之方法，其中較佳在高溫下，尤其係在40℃與80℃之間，較佳在55℃之溫度下，在乙酸及鹼(尤其為乙酸鈉)之存在下，使式(I)化合物與結構3化合物反應。該反應亦可在胺(諸如吡咯啶或哌啶)的存在下，在非極性溶劑(諸如甲苯或苯)中進行。
在另一態樣中，本發明係關於一種製備式(II)化合物之方法，其中R1 、R2 及R3 係如上所定義，該方法包含使式R1 －N＝C＝S化合物(其中R1 係如關於式(I)所定義)與式R2 －NH2 化合物(其中R2 係如關於式(I)所定義)反應，隨後與溴－乙醯溴及吡啶鹼(諸如尤其係吡啶)反應以獲得式(I)化合物(尤其其中式(I)化合物之製備係在不分離及/或純化中間物的情況下進行)，隨後與結構3化合物(其中R3 係如上所定義)反應，其特徵為式(I)化合物未經分離及/或純化，亦即(例如)無進行任何萃取水性處理及濃縮至乾燥。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種製備如上一段所述之式(II)化合物之方法，其中式(I)化合物之製備係在二氯甲烷的存在下進行，隨後改變溶劑以使得與結構3化合物之反應較佳在高溫下，尤其係在40℃與80℃之間，較佳係55℃之溫度下，在溶劑乙酸中且在鹼(尤其係乙酸鈉)的存在下進行。與結構3化合物之反應亦可在非極性溶劑(諸如甲苯或苯)中，在胺(諸如吡咯啶或哌啶)之存在下進行。
較佳地，使用以上方法來製備式(II)化合物，其中R1 表示視情況經C1－7 烷基(諸如尤其係甲基)或鹵素單取代之苯基，R2 表示C1－7 烷基(諸如尤其係丙基、異丙基或丁基)且R3 表示氫、C1－7 烷氧基(諸如尤其係甲氧基)或鹵素。
更佳地，使用以上方法來製備式(II)化合物，其中R1 表示視情況經甲基或氯基單取代之苯基，R2 表示丙基、異丙基或丁基且R3 表示氫、甲氧基或氯基。
尤其較佳地，使用以上方法來製備選自由下列各物組成之群之式(II)化合物：5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(3－氯－苯基)－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮及5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(3－氯苯基)－四氫噻唑－4－酮。
亦尤其較佳地，使用以上方法來製備選自由下列各物組成之群之式(II)化合物：5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫塞唑－4－酮，5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫塞唑－4－酮，5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮及5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(3－氯苯基)－四氫噻唑－4－酮。
在另一態樣中，本發明係關於式(II)化合物，其中：R1 表示視情況經單取代、二取代或三取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自C1－7 烷基及鹵素；R2 表示C1－7 烷基；且R3 表示氫、羥基、C1－7 烷氧基或鹵素。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：R1 表示視情況經C1－7 烷基(諸如尤其係甲基)或鹵素單取代之苯基；R2 表示C1－7 烷基(諸如尤其係丙基、異丙基或丁基)；且R3 表示氫、C1－7 烷氧基(諸如尤其係甲氧基)或鹵素。
在一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中R1 表示視情況經甲基或氯基單取代之苯基，R2 表示丙基、異丙基或丁基且R3 表示氫、甲氧基或氯基。
在一更特定之實施例中，本發明係關於選自由下列各物組成之群之式(II)化合物：5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫塞唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(3－氯－苯基)－四氫噻唑－4－酮，5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫塞唑－4－酮，5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫塞唑－4－酮，5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮，5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮，及5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(3－氯苯基)－四氫噻唑－4－酮。
使用使酚烷基化之標準方法，如在諸如乙醇之溶劑中在諸如氫化鈉、碳酸銫、碳酸鉀或第三丁醇鉀之鹼的存在下與適當烷基鹵化物、甲苯磺酸烷酯或三氟甲磺酸烷酯反應，可將本文中所述之式(II)化合物轉化為專利申請案WO 2005/054215中所述之通式(II)化合物。
上文或下文中所提及關於式(I)、式(II)或結構3化合物之任一者(若適當且有利)應理解為亦指該化合物之鹽。
本文中所使用之術語C 1－7 烷基 意謂具有一至七個碳原子之飽和、直鏈或支鏈基團。關於R2 所使用之C 1－7 烷基 較佳為正丙基、異丙基或正丁基。
本文中所使用之術語C 1－7 烷氧基 意謂R－O－基，其中R為C1－7 烷基。
本文中所使用之術語鹵素 意謂氟基、氯基、溴基或碘基，較佳為氯基。
根據本發明，式(I)及(II)化合物係藉由以下所給出之方法製造。一般而言，其係根據以下概述於一般反應流程中之一般反應次序製備。
一般反應流程：
根據一般反應流程，式(II)化合物係根據方法B藉由(例如)在諸如乙酸之溶劑中，在高溫下且在諸如乙酸鈉之鹼的存在下使式(I)化合物與結構3化合物反應來製備。所需式(I)化合物係根據方法A藉由在諸如二氯甲烷之溶劑中使結構1之異硫氰酸酯相繼地與結構2之胺、溴－乙醯溴及吡啶鹼反應來製備。或者，式(II)化合物可根據方法C在不分離及/或純化式(I)化合物的情況下製備，以便在諸如二氯甲烷之溶劑中使結構1之異硫氰酸酯相繼地與結構2之胺、溴－乙醯溴及吡啶鹼反應，隨後(例如)在諸如乙酸之溶劑中在高溫下且在諸如乙酸鈉之鹼的存在下添加結構3之醛。結構1、2及3之化合物可購得的或可根據熟習此項技術者已知之程序製備。
實例
以下實例說明本發明。
所給出之所有溫度均為外部溫度且係以℃陳述。化合物係藉由如下方式表徵：1 H－NMR(400 MHz)或13 C－NMR(100 MHz)(Bruker；化學位移係以相對於所使用之溶劑之ppm給出；多重性：s＝單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝寬峰，偶合常數係以Hz給出)；LC－MS(具有HP 1100二元泵及DAD之Finnigan Navigator，管柱：4.6×50 mm,Zorbax SB－AQ,5 μm,120，梯度：水中5－95%乙腈，1 min，使用0.04%三氟乙酸，流速：4.5 mL/min)，tR 係以分鐘給出。熔點係於Bchi熔點裝置B540上量測且未經校正。
縮寫： DMSO 二甲亞碸h 小時LC－MS 液相層析－質譜法min 分鐘m.p. 熔點tR 滯留時間
製備式(I)之2－亞胺基－四氫噻唑－4－酮之典型程序(方法A)
在20℃下於結構1之芳基異硫氰酸酯(14.8 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐份添加結構2之烷基胺(14.8 mmol)。將溶液在20℃下攪拌15 min。使溶液冷卻至0℃。小心地添加溴－乙醯溴(1.287 mL，14.8 mmol)使得溫度不升至5℃以上。在0℃下攪拌反應混合物15 min。在0℃下，於反應混合物中添加吡啶(2.453 mL，30.3 mmol)。再攪拌混合物15 min。使混合物溫至20℃。將反應混合物以水(10 mL)洗滌。以二氯甲烷(10 mL)萃取水層。將有機層合併且在減壓下蒸發以得到式(I)之2－亞胺基－四氫噻唑－4－酮。
支架1：
2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係如方法A中所述製備。LC－MS：tR ＝0.58 min,[M＋1]＋ ＝235；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.51－7.47(m,2H),7.43－7.35(m,1H),7.31－7.29(m,2H),3.99(s,2H),3.53(hept,J＝6.2 Hz,1H),1.15(d,J＝6.2 Hz,6H)；13 C－NMR(CDCl3 )：δ 171.3,135.2,129.0,128.5,128.0,125.8,53.8,32.6,23.2。
支架2：
3－苯基－2－[(Z)－丙基亞胺基]－四氫噻唑－4－酮係如方法A中所述製備。LC－MS：tR ＝0.60 min,[M＋1]＋ ＝235；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.51－7.36(m,3H),7.28－7.24(m,2H),3.99(s,2H),3.27(t,J＝7.0 Hz,2H),1.60(hex,J＝7.0 Hz,2H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)；13 C－NMR(CDCl3 )：δ 171.3,135.1,129.2,128.7,128.0,121.0,54.2,32.7,23.5,11.8。
支架3：
2－[(Z)－正丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係如方法A中所述製備。LC－MS：tR ＝0.69 min,[M＋1]＋ ＝249；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.52－7.48(m,2H),7.44－7.40(m,1H),7.30－7.28(m,2H),4.00(s,2H),3.32(t,J＝7.0 Hz,2H),1.58(p,2H),1.35(sex,J1 ＝7.2,2H),0.93(t,J＝7.4 Hz,3H)；13 C－NMR(CDCl3 )：δ 171.3,135.1,129.2,128.7,128.0,121.0,52.2,32.7,32.3,20.5,13.9。
支架4：
2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－鄰－甲苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法A獲得。LC－MS：tR ＝0.67 min,[M＋1]＋ ＝249；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.35－7.28(m,3H),7.15－7.13(m,1H),4.00(s,2H),3.51(hept,J＝6.4Hz,1H),2.18(s,3H),1.12(d,3H),1.11(d,3H)；13 C－NMR(CDCl3 )：δ 171.1,136.1,134.6,131.1,129.2,128.6,126.9,53.9,32.6,23.4,23.3,17.6。
支架5：
2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(3－氯苯基)－四氫噻唑－4－酮係如方法A中所述製備。LC－MS：tR ＝0.76 min,[M＋1]＋ ＝269；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.43－7.20(m,4H),3.98(s,2H),3.51(hept,J＝6.2 Hz,1H),1.15(d,6H)；13 C－NMR(CDCl3 )：δ 171.0,136.2,134.4,129.9,128.7,128.5,126.4,53.9,32.5,23.3。
支架6：
2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－鄰－甲苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法A獲得。
LC－MS：tR ＝0.67 min,[M＋1]＋ ＝249；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.34－7.26(m,3H),7.14－7.09(m,1H),4.02(s,2H),3.34－3.22(m,2H),2.20(s,3H),1.63－1.54(m,2H),0.90(t,J＝7.4 Hz,3H)；13 C－NMR(CDCl3 )：δ 171.1,136.1,134.5,131.1,129.4,128.6,127.1,54.4,32.6,23.6,17.6,11.8。
上表1中所給出之異構體比率係指如1 H－NMR所測定之主要式(I)區位異構體與次要式(III)區位異構體的比率。
式(I)化合物與結構3化合物Knoevenagel縮合得到式(II)化合物之典型程序(方法B)
將式(I)之2－亞胺基－四氫噻唑－4－酮(4.27 mmol)、結構3之4－羥基－苯甲醛(4.27 mmol)及乙酸鈉(700 mg，8.54 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液在60℃下攪拌15 h。將懸浮液冷卻至20℃且過濾。將吸濾器(nutsche)上之濾餅以水與乙酸之混合物(5 mL，1/1[V]/[V])洗滌。將產物在減壓下乾燥。
實例1：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法B獲得。
LC－MS：tR ＝1.02 min,[M＋1]＋ ＝373；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 10.9(sbr,1H),7.68－7.65(m,2H),7.52－7.49(m,3H),7.45－7.35(m,3H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),3.55(hept,J＝6.2 Hz,1H),1.10(d,J＝6.2Hz,6H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 166.0,155.2,146.1,135.9,132.4,130.4,129.3,128.9,128.8,126.3,121.0,119.1,117.7,54.8,24.0；m.p.：270℃。
實例2：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法B獲得。
LC－MS：tR ＝1.01 min,[M＋1]＋ ＝373；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 10.2(s br,1H),7.66(s, 1H),7.55－7.48(m,4H),7.45－7.41(m,1H),7.37－7.35(m,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),3.29(t,J＝6.8 Hz,2H),1.54(hex,J＝7.3,2H),0.86(t,J＝7.3 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 166.1,155.2,147.8,135.9,132.4,130.3,129.3,128.9,128.8,126.3,121.0,119.2,117.7,54.7,23.8,12.2；m.p.：200℃。
實例3：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法B獲得。
LC－MS：tR ＝1.05 min,[M＋1]＋ ＝387；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 11.0(s br, 1H),7.69－7.66(m,2H),7.52－7.48(m,3H),7.45－7.41(m,1H),7.37－7.35(m,2H),7.15(d,J＝8.5 Hz,1H),3.33(t,J＝6.8 Hz,2H),1.54－1.46(m,2H),1.34－1.25(m,2H),0.87(t,J＝7.3 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 166.0,155.4,147.7,135.9,132.5,130.3,129.4,128.95,128.86,128.2,126.2,121.0,119.1,117.7,52.7,32.7,20.4,14.2；m.p.：192℃。
實例4：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮係根據方法B獲得。
LC－MS：tR ＝1.04 min,[M＋1]＋ ＝387；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 11.0(s br,1H),7.70－7.66(m,2H),7.53－7.51(m,1H),7.38－7.25(m,4H),7.15(d,J＝8.3 Hz,1H),3.55(hept,J＝6.0 Hz,1H),2.08(s,3H),1.10(d,J＝5.9 Hz,3H),1.08(d,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 165.8,155.3,145.3,136.3,135.2,132.5,131.1,130.4,129.50,129.46,129.0,127.3,126.2,121.1,119.0,117.7,54.9,24.1,24.0,17.6；m.p.：252℃。
實例5：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(3－氯－苯基)－四氫噻唑－4－酮係根據方法B獲得。
LC－MS：tR ＝1.07 min,[M＋1]＋ ＝407；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 11.0(s br,1H),7.68－7.67(m,2H),7.56－7.49(m,4H),7.39－7.37(m,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),3.55(hept,J＝6.0 Hz,1H),1.10(d,J＝6.5 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 165.9,155.5,145.9,137.2,133.3,132.5,130.9,130.4,129.05,129.01,128.9,127.9,126.1,121.1,118.8,117.8,54.8,24.0；m.p.：272℃。
實例6：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮係根據方法B獲得。
LC－MS：tR ＝1.03 min,[M＋1]＋ ＝387；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 11.0(s br,1H),7.70－7.67(m,2H),7.53－7.51(m,1H),7.38－7.25(m,4H),7.15(d,J＝8.3 Hz,1H),3.36－3.24(m,2H),2.09(s,3H),1.56－1.47(m,2H),0.84(t,J＝7.3 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 165.8,155.3,147.0,136.3,135.2,132.5,131.1,130.3,129.53,129.50,129.0,127.3,126.2,121.1,119.0,117.8,54.8,23.9,17.6,12.2；m.p.：199℃。
製備式(II)之Knoevenagel產物之典型一鍋式程序(方法C)
在20℃下於結構1之芳基異硫氰酸酯(14.8 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐份添加結構2之烷基胺(14.8 mmol)。在20℃下攪拌溶液15 min。使溶液冷卻至0℃。小心地添加溴－乙醯溴(1.287 mL，14.8 mmol)使得溫度不升至5℃以上。在0℃下攪拌反應混合物15 min。在0℃下，於反應混合物中添加吡啶(2.453 mL，30.3 mmol)。再攪拌混合物15 min。使混合物溫至20℃。進行處理中控制來測定式(I)與(III)區位異構體之比率。在減壓下移除二氯甲烷。於殘餘物中添加結構3之4－羥基－苯甲醛(14.8 mmol)、乙酸鈉(2.427 g，29.6 mmol)及乙酸(20 mL)。在60℃下攪拌反應混合物15 h。使懸浮液冷卻至20℃且添加水(20 mL)。過濾懸浮液。將吸濾器上之濾餅以水與乙酸之混合物(10 mL，1/1[V]/[V])洗滌。將產物在減壓下乾燥。
在替代方法C'中，進行如以上關於方法C所述之相同程序，例外為以下變化：在高溫下(55－65℃)，在周圍壓力下移除大部分二氯甲烷。替代在與結構3之苯甲醛反應後使懸浮液冷卻至20℃及添加水，在減壓下及75－85℃下移除更多溶劑且在60℃下添加水(20 mL)。接著過濾懸浮液且將吸濾器上之濾餅以水與乙酸之混合物(10 mL)洗滌，視情況隨後以水(10 mL)洗滌。接著將產物在20－75℃下在減壓下乾燥。
實例7：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
關於分析數據參見實例1。
實例8：
5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
LC－MS：tR ＝0.93 min,[M＋1]＋ ＝339；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 10.2(s br,1H),7.66(s,1H),7.55－7.48(m,4H),7.45－7.41(m,1H),7.37－7.35(m,2H),6.95(d,J＝8.3 Hz,2H),3.29(t,J＝6.8 Hz,2H),1.54(hex,J＝7.3,2H),0.86(t,J＝7.3 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 166.3,159.9,148.2,136.0,132.6,130.3,129.3,129.0,128.8,125.0,117.3,116.8,54.6,23.8,12.2；m.p.：232℃。
實例9：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
關於分析數據參見實例2。
實例10：
5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
LC－MS：tR ＝0.95 min,[M＋1]＋ ＝369；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 9.84(s br,1H),7.69(s,1H),7.53－7.49(m,2H),7.45－7.42(m,1H),7.38－7.36(m,2H),7.26(s,1H),7.16(d,J＝7.8 Hz,1H),6.97(d,J＝8.3 Hz,1H),3.84(s,3 H),3.30(t,J＝6.8 Hz,2H),1.54(hex,J＝7.3,2H),0.86(t,J＝7.3 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 166.2,149.4,148.4,135.9,130.7,129.4,129.0,128.8,125.4,123.9,121.0,117.5,116.7,115.1,56.2,54.5,23.8,12.2；m.p.：173℃。
實例11：
5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
LC－MS：tR ＝0.98 min,[M＋1]＋ ＝353；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 10.2(s br,1H),7.67(s,1H),7.55－7.48(m,4H),7.44－7.41(m,1H),7.37－7.35(m,2H),6.95(d,J＝8.3 Hz,2H),3.33(t,J＝6.8 Hz,2H),1.54－1.47(m,2H),1.34－1.25(m,2H),0.87(t,J＝7.3 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 166.3,159.9,148.1,136.0,132.6,130.3,129.3,129.0,128.8,125.0,117.3,116.7,52.7,32.7,20.4,14.2；m.p.：228℃。
實例12：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
關於分析數據參見實例3。
實例13：
5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丁基亞胺基]－3－苯基－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
LC－MS：tR ＝0.99 min,[M＋1]＋ ＝383；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 9.86(s br,1H),7.68(s,1H),7.52－7.49(m,2H),7.45－7.41(m,1H),7.37－7.35(m,2H),7.26(s,1H),7.15(d,J＝8.3 Hz,1H),6.97(d,J＝8.3 Hz,1H),3.84(s,3H),3.34(t,J＝6.8 Hz,2H),1.54－1.46(m,2H),1.34－1.25(m,2H),0.87(t,J＝7.3 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 166.2,149.4,148.4,148.1,136.0,130.6,129.3,129.0,128.8,125.5,123.9,117.5,116.7,115.1,56.2,52.6,32.6,20.3,14.2；m.p.：164℃。
實例14：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－異丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
關於分析數據參見實例4。
實例15：
5－(4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
LC－MS：tR ＝0.97 min,[M＋1]＋ ＝353；1 H－NMR(氘化DMSO)：611.1(s br,1H),7.67(s,1H),7.55－7.54(m,2H),7.38－7.24(m,4H),6.95(d,J＝8.3 Hz,2H),3.36－3.24(m,2H),2.09(s,3H),1.56－1.47(m,2H),0.84(t,J＝7.3 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 166.0,159.9,147.5,136.3,135.3,132.7,131.1,130.4,129.6,129.4,127.3,124.9,117.2,116.8,54.7,23.9,17.6,12.2；m.p.：198℃。
實例16：
5－(3－氯－4－羥基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(鄰－甲苯基)－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
關於分析數據參見實例6。
實例17：
5－(4－羥基－3－甲氧基－苄－(Z)－亞基)－2－[(Z)－丙基亞胺基]－3－(3－氯苯基)－四氫噻唑－4－酮係根據方法C獲得。
LC－MS：tR ＝1.02 min,[M＋1]＋ ＝403；1 H－NMR(氘化DMSO)：δ 9.86(s br,1H),7.69(s,1H),7.56－7.50(m,3H),7.40－7.37(m,1H),7.26(s,1H),7.16(d,J＝8.5 Hz,1H),6.97(d,J＝7.5 Hz,1H),3.85(s,3H),3.30(t,J＝6.9 Hz,2H),1.59－1.50(m,2H),0.87(t,J＝7.4 Hz,3H)；13 C－NMR(氘化DMSO)：δ 166.0,149.5,148.4,148.0,137.2,133.3,130.86,130.80,129.1,128.9,128.0,125.4,123.9,117.5,116.7,115.2,56.2,54.5,23.9,12.2；m.p.：200℃。
上表3中所給出之異構體比率係指主要式(I)區位異構體與次要式(III)區位異構體之比率，該等異構體作為製備式(II)化合物之中間物產生。在處理中控制中藉由LC－MS測定異構體比率。

Claims (24)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法： 其中R1 表示視情況經單取代、二取代或三取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自C1-7 烷基及鹵素；且R2 表示C1-7 烷基；該方法包含在二氯甲烷溶劑之存在下，使式R1 -N=C=S化合物(其中R1 係如關於式(I)所定義)與式R2 -NH2 化合物(其中R2 係如關於式(I)所定義)反應，隨後與溴-乙醯溴及吡啶鹼反應。
  2. 如請求項1之方法，其中不進行中間物之分離及/或純化。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該吡啶鹼為吡啶。
  4. 如請求項1或2之方法，其中R1 表示視情況經C1-7 烷基或鹵素單取代之苯基，且R2 表示C1-7 烷基。
  5. 如請求項4之方法，其中R1 表示視情況經甲基或氯基單取代之苯基，且R2 表示丙基、異丙基或丁基。
  6. 如請求項1或2之方法，其係用於製備選自由下列各物組成之群的化合物： 2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，3-苯基-2-[(Z)-丙基亞胺基]-四氫噻唑-4-酮，2-[(Z)-正丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-鄰-甲苯基-四氫噻唑-4-酮，2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-(3-氯苯基)-四氫噻唑-4-酮，及2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-鄰-甲苯基-四氫噻唑-4-酮。
  7. 如請求項6之方法，其係用於製備2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-鄰-甲苯基-四氫噻唑-4-酮。
  8. 一種製備式(II)化合物之方法： 其中R1 及R2 係如關於請求項1中之式(I)所定義；且R3 表示氫、羥基、C1-7 烷氧基或鹵素；該方法包含根據如請求項1至3中任一項之方法製備式(I)化合物且使該式(I)化合物與結構3化合物反應： 其中R3 係如關於上式(II)所定義。
  9. 如請求項8之方法，其中該式(I)化合物係在高溫下在乙酸及鹼的存在下與該結構3化合物反應。
  10. 如請求項8之製備式(II)化合物之方法，該方法包含使式R1 -N=C=S化合物(其中R1 係如關於請求項1中之式(I)所定義)與式R2 -NH2 化合物(其中R2 係如關於請求項1中之式(I)所定義)反應，隨後與溴-乙醯溴及吡啶鹼反應以獲得如請求項1之式(I)化合物，隨後與結構3化合物(其中R3 係如請求項8中所定義)反應，其特徵為該式(I)化合物未經分離及/或純化。
  11. 如請求項10之方法，其中該式(I)化合物之製備係在二氯甲烷的存在下進行，隨後改變溶劑以使得該與結構3化合物之反應係在高溫下，在溶劑乙酸中且在鹼的存在下進行。
  12. 如請求項10或11之方法，其中該吡啶鹼為吡啶。
  13. 如請求項8至11中任一項之方法，其中R1 表示視情況經C1-7 烷基或鹵素單取代之苯基，R2 表示C1-7 烷基，且R3 表示氫、C1-7 烷氧基或鹵素。
  14. 如請求項13之方法，其中R1 表示視情況經甲基或氯基單取代之苯基，R2 表示丙基、異丙基或丁基，且R3 表示 氫、甲氧基或氯基。
  15. 如請求項8至11中任一項之方法，其係用於製備選自由下列各物組成之群之化合物：5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯基)-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-(3-氯-苯基)-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯基)-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-3-甲氧基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-3-甲氧基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯 基)-四氫噻唑-4-酮，及5-(4-羥基-3-甲氧基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]3-(3-氯苯基)-四氫噻唑-4-酮。
  16. 如請求項8至11中任一項之方法，其係用於製備選自由下列各物組成之群之化合物：5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-3-甲氧基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-3-甲氧基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯基)-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯基)-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(鄰- 甲苯基)-四氫噻唑-4-酮，及5-(4-羥基-3-甲氧基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(3-氯苯基)-四氫噻唑-4-酮。
  17. 如請求項8至11中任一項之方法，其係用於製備5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯基)-四氫噻唑-4-酮。
  18. 一種式(II)化合物： 其中R1 表示視情況經單取代、二取代或三取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自C1-7 烷基及鹵素；R2 表示C1-7 烷基；且R3 表示氫、羥基、C1-7 烷氧基或鹵素。
  19. 如請求項18之化合物，其中R1 表示視情況經C1-7 烷基或鹵素單取代之苯基；R2 表示C1-7 烷基；且R3 表示氫、C1-7 烷氧基或鹵素。
  20. 如請求項19之化合物，其中R1 表示視情況經甲基或氯基單取代之苯基，R2 表示丙基、異丙基或丁基，且R3 表示 氫、甲氧基或氯基。
  21. 如請求項18至20中任一項之化合物，其係選自由下列各物組成之群：5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯基)-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-(3-氯-苯基)-四氫噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯基)-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-3-甲氧基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-3-甲氧基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丁基亞胺基]-3-苯基-四氫噻唑-4-酮，5-(4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯 基)-四氫噻唑-4-酮，及5-(4-羥基-3-甲氧基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(3-氯苯基)-四氫噻唑-4-酮。
  22. 如請求項18至20中任一項之化合物，其係5-(3-氯-4-羥基-苄-(Z)-亞基)-2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(鄰-甲苯基)-四氫噻唑-4-酮。
  23. 一種如請求項18之化合物用於製造式(III)化合物之用途， 其中R14 表示視情況經單取代、二取代或三取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自C1-7 烷基及鹵素；R15 表示C1-7 烷基；R16 表示氫、羥基、C1-7 烷氧基或鹵素；R17 表示氫、羥基、C1-7 烷基或羥甲基；R18 、R19 、R21 及R22 分別表示氫或甲基；R20 表示C1-7 烷基，且當m代表整數1，R20 另外表示C1-7 烷氧基、羥基、-NH2 、-NHR5 或-NR5 R6 ，其中R5 及R6 分 別表示C1-7 烷基；R23 表示氫、C1-7 烷基、羥羰基-C1-7 烷基、1-甘油基或2-甘油基；及m代表整數0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
  24. 一種製備如請求項23之式(III)化合物之方法，其包含如請求項1至3及8至12中任一項之方法。
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