KR20090081009A - 2-이미노-티아졸리딘-4-원 유도체의 신규한 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)과 (II)의 2-이미노-티아졸리딘-4-원 화합물의 신규한 제조 방법 및 화학식 (II)의 화합물에 관계한다. 화학식 (II)의 화합물은 일반식 (II)의 티아졸리딘-4-원 유도체의 제조에서 중간물질로서 이용될 수 있는데, 상기 유도체는 WO 2005/054215에서 기술된다. 일반식 (II)의 이들 화합물은 WO 2005/054215에서 면역억제제(immunosuppressive agent)로서 기능하는 것으로 기술된다.
2-이미노-티아졸리딘-4-원 화합물

Description

2-이미노-티아졸리딘-4-원 유도체의 신규한 제조 방법{New process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives}
본 발명은 화학식 (I)과 (II)의 2-이미노-티아졸리딘-4-원 화합물의 신규한 제조 방법 및 화학식 (II)의 화합물에 관계한다.
화학식 (II)의 화합물은 일반식 (II)의 티아졸리딘-4-원 유도체의 제조에서 중간물질로서 이용될 수 있는데, 상기 유도체는 WO 2005/054215에서 기술된다. 일반식 (II)의 이들 화합물은 WO 2005/054215에서 면역억제제(immunosuppressive agent)로서 기능하는 것으로 기술된다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 신규한 제조 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 R1-N=C=S(R1은 하기 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일)의 화합물을 화학식 R2-NH2(R2는 하기 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일)의 화합물과 반응시키고, 이후 브로모-아세틸 브롬화물(bromo-acetyl bromide)과 피리딘(pyridine) 염기와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112009034340265-PCT00001
R1은 선택적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 C1-7-알킬 또는 할로겐에서 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-7-알킬이다.
적절하게는, 상기 방법은 중간물질, 예를 들면, 구조식 1의 화합물을 구조식 2의 화합물과 반응시킨 이후에 발생하는 티오요소(thiourea) 중간물질의 분리 및/또는 정제 없이 수행된다.
적절하게는, 본 명세서에 기술된 제조 방법에 이용되는 피리딘 염기는 피리딘, 루티딘(lutidine) 또는 콜리딘(cholidine), 바람직하게는, 피리딘이다.
적절하게는, 상기 방법은 R1이 C1-7-알킬(특히, 메틸) 또는 할로겐으로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2가 C1-7-알킬(특히, 프로필, 이소프로필 또는 부틸) 인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 이용된다.
더욱 적절하게는, 상기 방법은 R1이 메틸 또는 클로로로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2가 프로필, 이소프로필 또는 부틸인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 이용된다.
특히 적절하게는, 상기 방법은 아래에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 이용된다:
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
3-페닐-2-[(Z)-프로필이미노]-티아졸리딘-4-원,
2-[(Z)-n-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원, 또는
2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관계하는데, 상기 방법은 앞서 기술된 절차에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하고, 이런 화학식 (I)의 화합물을 구조식(structure) 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112009034340265-PCT00002
R1과 R2는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고;
R3은 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 또는 할로겐이다,
Figure 112009034340265-PCT00003
R3은 상기 화학식 (II)에서 정의된 바와 동일하다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 앞서 기술된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관계하는데, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 아세트산과 염기(특히, 아세트산나트륨(sodium acetate))의 존재에서, 그리고 바람직하게는, 상승된 온도에서, 더욱 바람직하게는, 40 내지 80℃, 특히 바람직하게는, 55℃의 온도에서 구조식 3의 화합물과 반응된다. 이러한 반응은 비-극성(non-polar) 용매, 예를 들면, 톨루엔(toluene) 또는 벤젠(benzene) 내에서 아민(amine), 예를 들면, 피롤리딘(pyrrolidine) 또는 피페리딘(piperidine)의 존재에서 수행될 수도 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 R1, R2와 R3이 앞서 정의된 바와 동일한 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관계하는데, 상기 방법은 R1이 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 화학식 R1-N=C=S의 화합물을 R2가 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 화학식 R2-NH2의 화합물과 반응시키고, 이후, 브로모-아세틸 브롬화물과 피리딘 염기, 특히, 피리딘과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻고(특히, 화학식 (I)의 화합물의 제조가 중간물질의 분리 및/또는 정제 없이 수행된다), 그 다음, R3이 앞서 정의된 바와 동일한 구조식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 분리되지 않거나, 정제되지 않거나, 또는 둘 모두 되지 않는다, 다시 말하면, 예로써, 임의의 추출성 수성 워크-업(extractive aqueous work-up)과 농축 건조가 수행되지 않는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 상기 단락에서 기술된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관계하는데, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 제조는 디클로로메탄(dichloromethane)의 존재에서 수행되고, 이후 구조식 3의 화합물과의 반응이 용매 아세트산 내에서 염기(특히, 아세트산나트륨)의 존재에서, 그리고 바람직하게는, 상승된 온도에서, 더욱 바람직하게는, 40 내지 80℃, 특히 바람직하게는, 55℃의 온도에서 진행되도록 하기 위하여 용매 교체(solvent change)가 수행된다. 구조식 3의 화합물과의 이러한 반응은 비-극성(non-polar) 용매, 예를 들면, 톨루엔(toluene) 또는 벤젠(benzene) 내에서 아민(amine), 예를 들면, 피롤리딘(pyrrolidine) 또는 피페리딘(piperidine)의 존재에서 수행될 수도 있다.
적절하게는, 이들 방법은 R1이 C1-7-알킬(특히, 메틸) 또는 할로겐으로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2가 C1-7-알킬(특히, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이고, R3이 수소, C1-7-알콕시(특히, 메톡시), 또는 할로겐인 화학식 (II)의 화합물을 제조하는데 이용된다.
더욱 적절하게는, 이들 방법은 R1이 메틸 또는 클로로로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2가 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, R3이 수소, 메톡시, 또는 클로로인 화학식 (II)의 화합물을 제조하는데 이용된다.
특히 적절하게는, 이들 방법은 아래에서 선택되는 화학식 (II)의 화합물을 제조하는데 이용된다:
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로-페닐)-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원, 또는
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원.
더욱 적절하게는, 이들 방법은 아래에서 선택되는 화학식 (II)의 화합물을 제조하는데 이용된다:
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원, 또는
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원.
다른 측면에서, 본 발명은
R1이 선택적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 C1-7-알킬 또는 할로겐에서 독립적으로 선택되고;
R2가 C1-7-알킬이고;
R3이 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 또는 할로겐인 화학식 (II)의 화합물에 관계한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은
R1이 C1-7-알킬(특히, 메틸) 또는 할로겐으로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고;
R2가 C1-7-알킬(특히, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이고;
R3이 수소, C1-7-알콕시(특히, 메톡시), 또는 할로겐인 화학식 (II)의 화합물에 관계한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R1이 메틸 또는 클로로로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2가 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, R3이 수소, 메톡시, 또는 클로로인 화학식 (II)의 화합물에 관계한다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 아래에서 선택되는 화학식 (II)의 화합물에 관계한다:
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로-페닐)-티아졸리딘-4-원,
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원, 또는
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원.
본 명세서에 기술된 화학식 (II)의 화합물은 페놀(phenol)의 알킬화(alkylation)를 위한 표준 방법, 예를 들면, 에탄올과 같은 용매 내에서 수소화나트륨(sodium hydride), 탄산세슘(cesium carbonate), 탄산칼륨(potassium carbonate) 또는 칼륨 tert-부톡사이드(potassium tert-butoxide)와 같은 염기의 존재에서, 적절한 알킬 할라이드(alkyl halide), 알킬 토실레이트(alkyl tosylate) 또는 알킬 트리플레이트(alkyl triflate)와의 반응을 이용하여 특허 출원 WO 2005/054215에 기술된 일반식 (II)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 구조식 3의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편의하면, 이런 화합물의 염 역시 지칭하는 것으로 간주된다.
본 명세서에서, C 1-7 -알킬은 1개 내지 7개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 선형 또는 가지형 사슬 기를 의미한다. R2에 대하여 이용된 C 1-7 -알킬은 바람직하게는, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이다.
본 명세서에서, C 1-7 -알콕시는 R-O- 기를 의미하는데, 여기서 R은 C1-7-알킬이다.
본 명세서에서, 할로겐은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는, 클로로를 의미한다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)과 (II)의 화합물은 아래에 제시된 방법으로 제조된다. 일반적으로, 이들은 하기 전반적인 반응 개요에서 개략된 반응 순서에 따라 제조된다.
전반적인 반응 개요:
Figure 112009034340265-PCT00004
이러한 전반적인 반응 개요에 따라, 화학식 (II)의 화합물은 방법 B에 따라, 예로써 아세트산과 같은 용매 내에서 아세트산나트륨과 같은 염기의 존재에서, 그리고 상승된 온도에서 화학식 (I)의 화합물을 구조식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 (I)의 필요 화합물은 방법 A에 따라, 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 구조식 1의 이소티오시아네이트(isothiocyanate)를 구조식 2의 아민, 브로모-아세틸 브롬화물과 피리딘 염기와 연속적으로 반응시킴으로써 제조된다. 대안으로, 화학식 (II)의 화합물은 방법 C에 따라, 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 구조식 1의 이소티오시아네이트를 구조식 2의 아민, 브로모-아세틸 브롬화물과 피리딘 염기과 연속적으로 반응시키고, 이후 예로써 아세트산과 같은 용매 내에서 아세트산나트륨과 같은 염기의 존재에서, 그리고 상승된 온도에서 구조식 3의 알데히드를 첨가함으로써, 화학식 (I)의 화합물의 분리 및/또는 정제 없이 제조될 수 있다. 구조식 1, 2와 3의 화합물은 상업적으로 가용하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
아래의 실시예는 본 발명을 예시한다.
모든 온도는 외부 온도(external temperature)이고 ℃로 표시된다. 화합물은 1H-NMR(400 MHz) 또는 13C-NMR(100 MHz)(Bruker; 화학적 변화는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다양성(multiplicity): s = 단일항(singlet), d = 이중항(doublet), t = 삼중항(triplet), p = 오중항(pentuplet, hex = 육중항(hexet), hept = 칠중항(heptet), m = 다중항(multiplet), br = 넓음(broad), 결합 상수(coupling constant)는 Hz로 표시된다)에 의해; LC-MS(HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 ㎜, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120Å, 구배(gradient): 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1분, +0.04% 트리플루오르아세트산, 유속: 4.5 ㎖/min)에 의해 특성화되고, tR은 분(min.)으로 표시된다. 융점(melting point)은 Buchi 융점 기구(melting point apparatus) B540에서 측정되고 보정되지 않는다.
약어:
DMSO 디메틸술폭시드
h 시간
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
min 분
m.p. 융점(melting point)
tR 체류 시간(retention time)
화학식 (I)의 2-이미노-티아졸리딘-4-원의 제조를 위한 전형적인 절차(방법 A)
디클로로메탄 (20 ㎖)에 녹인 구조식 1의 아릴이소티오시아네이트 (14.8 mmol) 용액에 20℃에서, 구조식 2의 알킬 아민 (14.8 mmol)을 분량으로 첨가한다. 용액은 20℃에서 15분 동안 교반한다. 용액은 0℃로 냉각한다. 온도가 5℃ 이상으로 상승하지 않도록 브로모-아세틸 브롬화물 (1.287 ㎖, 14.8 mmol)을 조심스럽게 첨가한다. 반응 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 0℃에서, 피리딘 (2.453 ㎖, 30.3 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 추가로 15분 동안 교반한다. 혼합물은 20℃로 데운다. 반응 혼합물은 물 (10 ㎖)로 세척한다. 수층은 디클로로메탄 (10 ㎖)으로 추출한다. 유기층은 모으고 감압 하에 증발시켜 화학식 (I)의 2-이미노-티아졸리딘-4-원을 수득한다.
골격 1:
Figure 112009034340265-PCT00005
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 기술된 바와 같이 제조된다. LC-MS: tR = 0.58 min, [M+1]+ = 235; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.53 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.3, 135.2, 129.0, 128.5, 128.0, 125.8, 53.8, 32.6, 23.2.
골격 2:
Figure 112009034340265-PCT00006
3-페닐-2-[(Z)-프로필이미노]-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 기술된 바와 같이 제조된다. LC-MS: tR = 0.60 min, [M+1]+ = 235; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.51-7.36 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.3, 135.1, 129.2, 128.7, 128.0, 121.0, 54.2, 32.7, 23.5, 11.8.
골격 3:
Figure 112009034340265-PCT00007
2-[(Z)-n-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 기술된 바와 같이 제조된다. LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+ = 249; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.58 (p, 2H), 1.35 (sex, J1 = 7.2, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.3, 135.1, 129.2, 128.7, 128.0, 121.0, 52.2, 32.7, 32.3, 20.5, 13.9.
골격 4:
Figure 112009034340265-PCT00008
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라 수득된다. LC-MS: tR = 0.67 min, [M+1]+ = 249; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.51 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3 H), 1.11 (d, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.1, 136.1, 134.6, 131.1, 129.2, 128.6, 126.9, 53.9, 32.6, 23.4, 23.3, 17.6.
골격 5:
Figure 112009034340265-PCT00009
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 기술된 바와 같이 제조된다. LC-MS: tR = 0.76 min, [M+1]+ = 269; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.43-7.20 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.51 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.15 (d, 6H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.0, 136.2, 134.4, 129.9, 128.7, 128.5, 126.4, 53.9, 32.5, 23.3.
골격 6:
Figure 112009034340265-PCT00010
2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 0.67 min, [M+1]+ = 249; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.34-7.26 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.1, 136.1, 134.5, 131.1, 129.4, 128.6, 127.1, 54.4, 32.6, 23.6, 17.6, 11.8.
화학식 (I)의 2-이미노-티아졸리딘-4-원의 합성의 결과 요약
골격 화합물 수율 [%] 이성체 비율 a) LC-MS에 의한 화학식 (I)의 화합물의 순도[area%] b)
1 (I)a 79 95.0 : 5.0 78.5
2 (I)b 53 91.5 : 8.5 85.4
3 (I)c 74 93.0 : 7.0 89.0
4 (I)d 73 97.0 : 3.0 93.6
5 (I)e 77 96.6 : 3.4 90.1
6 (I)f 72 95.5 : 4.5 85.4
a) 1H-NMR에 의해 측정됨
b) 230 nm에서
상기 표 1에 제시된 이성체(isomer)의 비율은 1H-NMR에 의한 측정에서, 화학식 (III)의 소량 위치이성체(minor regioisomer)에 대한 화학식 (I)의 대량 위치이성체(major regioisomer)의 비율을 지칭한다.
화학식 I
Figure 112009034340265-PCT00011
Figure 112009034340265-PCT00012
화학식 (II)의 화합물을 제공하는 화학식 (I)의 화합물과 구조식 3의 화합물의 Knoevenagel 축합(condensation)을 위한 전형적인 절차(방법 B)
아세트산 (10 ㎖)에 녹인 화학식 (I)의 2-이미노-티아졸리딘-4-원 (4.27 mmol), 구조식 3의 4-하이드록시-벤즈알데히드 (4.27 mmol)와 아세트산나트륨 (700 ㎎, 8.54 mmol)의 용액은 60℃에서 15시간 동안 교반한다. 현탁액은 20℃로 냉각하고 여과한다. 누체(nutsche) 상에서 덩어리는 물과 아세트산의 혼합물 (5 ㎖, 1/1 [v]/[v])로 세척한다. 산물은 감압 하에 건조시킨다.
실시예 1 :
Figure 112009034340265-PCT00013
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1]+ = 373;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 10.9 (s br, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 166.0, 155.2, 146.1, 135.9, 132.4, 130.4, 129.3, 128.9, 128.8, 126.3, 121.0, 119.1, 117.7, 54.8, 24.0;
m.p.: 270℃.
실시예 2:
Figure 112009034340265-PCT00014
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1]+ = 373;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 10.2 (s br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (hex, J= 7.3, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 166.1, 155.2, 147.8, 135.9, 132.4, 130.3, 129.3, 128.9, 128.8, 126.3, 121.0, 119.2, 117.7, 54.7, 23.8, 12.2;
m.p.: 200℃.
실시예 3 :
Figure 112009034340265-PCT00015
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+ = 387;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 166.0, 155.4, 147.7, 135.9, 132.5, 130.3, 129.4, 128.95, 128.86, 128.2, 126.2, 121.0, 119.1, 117.7, 52.7, 32.7, 20.4, 14.2;
m.p.: 192℃.
실시예 4 :
Figure 112009034340265-PCT00016
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1]+ = 387;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.55 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.08 (d, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 165.8, 155.3, 145.3, 136.3, 135.2, 132.5, 131.1, 130.4, 129.50, 129.46, 129.0, 127.3, 126.2, 121.1, 119.0, 117.7, 54.9, 24.1, 24.0, 17.6;
m.p.: 252℃.
실시예 5 :
Figure 112009034340265-PCT00017
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로-페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1]+ = 407;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.55 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 165.9, 155.5, 145.9, 137.2, 133.3, 132.5, 130.9, 130.4, 129.05, 129.01, 128.9, 127.9, 126.1, 121.1, 118.8, 117.8, 54.8, 24.0;
m.p.: 272℃.
실시예 6:
Figure 112009034340265-PCT00018
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+ = 387;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 165.8, 155.3, 147.0, 136.3, 135.2, 132.5, 131.1, 130.3, 129.53, 129.50, 129.0, 127.3, 126.2, 121.1, 119.0, 117.8, 54.8, 23.9, 17.6, 12.2;
m.p.: 199℃.
방법 B에 따라. 화학식 (II)의 화합물을 산출하는 Knoevenagel 반응의 결과 요약
실시예 화합물 수율 [%] LC-MS에 의한 화학식 (II)의 화합물의 순도[area%] a)
1 (II)a 71 100
2 (II)b 77 100
3 (II)c 84 100
4 (II)d 73 100
5 (II)e 60 100
6 (II)f 69 100
a) 254 nm에서
화학식 (II)의 Knoevenagel 산물의 제조를 위한 전형적인 원-팟(one-pot) 절차(방법 C)
디클로로메탄 (20 ㎖)에 녹인 구조식 1의 아릴이소티오시아네이트 (14.8 mmol) 용액에 20℃에서, 구조식 2의 알킬 아민 (14.8 mmol)을 분량으로 첨가한다. 용액은 20℃에서 15분 동안 교반한다. 용액은 0℃로 냉각한다. 온도가 5℃ 이상으로 상승하지 않도록 브로모-아세틸 브롬화물 (1.287 ㎖, 14.8 mmol)을 조심스럽게 첨가한다. 반응 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 0℃에서, 피리딘 (2.453 ㎖, 30.3 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 추가로 15분 동안 교반한다. 혼합물은 20℃로 데운다. 화학식 (I)과 (III)의 위치이성체의 비율을 결정하기 위하여 공정 제어(in-process control)를 수행한다. 디클로로메탄은 감압 하에 제거한다. 잔류물에 구조식 3의 4-하이드록시-벤즈알데히드 (14.8 mmol), 아세트산나트륨 (2.427 g, 29.6 mmol)과 아세트산 (20 ㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물은 60℃에서 15시간 동안 교반한다. 현탁액은 20℃로 냉각하고 물 (20 ㎖)을 첨가한다. 현탁액은 여과한다. 누체(nutsche) 상에서 덩어리는 물과 아세트산의 혼합물 (10 ㎖, 1/1 [v]/[v])로 세척한다. 산물은 감압 하에 건조시킨다.
대안적 방법 C'에서, 아래의 변화를 제외하고 상기 방법 C에서 기술된 바와 동일한 절차를 추종한다: 대부분의 디클로로메탄은 대기압(ambient pressure) 하에 상승된 온도(55-65℃)에서 제거한다. 현탁액을 20℃로 냉각하고 구조식 3의 벤즈알데히드와의 반응 이후에 물을 첨가하는 대신에, 더욱 많은 용매를 감압 하에 75-85℃에서 제거하고, 60℃에서 물 (20 ㎖)을 첨가한다. 현탁액은 여과하고, 누체 상에서 덩어리는 물과 아세트산의 혼합물 (10 ㎖)로 세척하고, 이후 선택적으로, 물 (10 ㎖)로 세척한다. 산물은 감압 하에 20-75℃에서 건조시킨다.
실시예 7:
Figure 112009034340265-PCT00019
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
분석 데이터는 실시예 1을 참조한다.
실시예 8:
Figure 112009034340265-PCT00020
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 0.93 min, [M+1]+ = 339;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 10.2 (s br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (hex, J= 7.3, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 166.3, 159.9, 148.2, 136.0, 132.6, 130.3, 129.3, 129.0, 128.8, 125.0, 117.3, 116.8, 54.6, 23.8, 12.2;
m.p.: 232℃.
실시예 9:
Figure 112009034340265-PCT00021
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
분석 데이터는 실시예 2를 참조한다.
실시예 10:
Figure 112009034340265-PCT00022
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 369;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 9.84 (s br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3 H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (hex, J= 7.3, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 166.2, 149.4, 148.4, 135.9, 130.7, 129.4, 129.0, 128.8, 125.4, 123.9, 121.0, 117.5, 116.7, 115.1, 56.2, 54.5, 23.8, 12.2;
m.p.: 173℃.
실시예 11:
Figure 112009034340265-PCT00023
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 0.98 min, [M+1]+ = 353;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 10.2 (s br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 166.3, 159.9, 148.1, 136.0, 132.6, 130.3, 129.3, 129.0, 128.8, 125.0, 117.3, 116.7, 52.7, 32.7, 20.4, 14.2;
m.p.: 228℃.
실시예 12 :
Figure 112009034340265-PCT00024
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
분석 데이터는 실시예 3을 참조한다.
실시예 13 :
Figure 112009034340265-PCT00025
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1]+ = 383;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 9.86 (s br, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 166.2, 149.4, 148.4, 148.1, 136.0, 130.6, 129.3, 129.0, 128.8, 125.5, 123.9, 117.5, 116.7, 115.1, 56.2, 52.6, 32.6, 20.3, 14.2;
m.p.: 164℃.
실시예 14:
Figure 112009034340265-PCT00026
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
분석 데이터는 실시예 4를 참조한다.
실시예 15:
Figure 112009034340265-PCT00027
5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1]+ = 353;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 11.1 (s br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 166.0, 159.9, 147.5, 136.3, 135.3, 132.7, 131.1, 130.4, 129.6, 129.4, 127.3, 124.9, 117.2, 116.8, 54.7, 23.9, 17.6, 12.2;
m.p.: 198℃.
실시예 16:
Figure 112009034340265-PCT00028
5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
분석 데이터는 실시예 6을 참조한다.
실시예 17:
Figure 112009034340265-PCT00029
5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라 수득된다.
LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1]+ = 403;
1H-NMR (제2의 DMSO): δ 9.86 (s br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C-NMR (제2의 DMSO): δ 166.0, 149.5, 148.4, 148.0, 137.2, 133.3, 130.86, 130.80, 129.1, 128.9, 128.0, 125.4, 123.9, 117.5, 116.7, 115.2, 56.2, 54.5, 23.9, 12.2;
m.p.: 200℃.
방법 C에 따라, 화학식 (II)의 화합물을 산출하는 원-팟(one-pot) 절차의 결과
실시예 화합물 수율 [%] 화학식 (I)과 ( III )의 중간물질의 이성체 비율 a) LC - MS 에 의한 화학식 ( II )의 화합물의 순도[ area %] b)
7 (II)a 88 97:3 100
8 (II)g 80 94:6 100
9 (II)b 80 94:6 89.0
10 (II)h 96 93:7 100
11 (II)i 82 94:6 100
12 (II)c 86 94:6 97
13 (II)j 84 94:6 76
14 (II)d 83 96:4 100
15 (II)k 78 97:3 94
16 (II)f 84 97:3 98
17 (II)l 84 95:5 100
a) 아세트산으로의 용매 교체에 앞서, 피리딘의 첨가 이후에 250 nm에서 LC-MS에 의해 측정됨
b) 254 nm에서
상기 표 3에 제시된 이성체(isomer)의 비율은 화학식 (III)의 소량 위치이성체(minor regioisomer)에 대한 화학식 (I)의 대량 위치이성체(major regioisomer)의 비율을 지칭하는데, 상기 이성체는 화학식 (II)의 화합물의 제조에서 중간물질로서 존재한다. 이들 이성체의 비율은 공정 제어(in-process control) 동안 LC-MS에 의해 결정된다.

Claims (19)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 있어서, 화학식 R1-N=C=S(R1은 하기 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일)의 화합물을 화학식 R2-NH2(R2는 하기 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일)의 화합물과 반응시키고, 이후 브로모-아세틸 브롬화물과 피리딘 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112009034340265-PCT00030
    R1은 선택적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 C1-7-알킬 또는 할로겐에서 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1-7-알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 중간물질의 분리 또는 정제, 또는 둘 모두 수행되지 않는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 피리딘 염기는 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-7-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2는 C1-7-알킬인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, R1은 메틸 또는 클로로로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2는 프로필, 이소프로필 또는 부틸인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, 아래에서 선택되는 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    3-페닐-2-[(Z)-프로필이미노]-티아졸리딘-4-원,
    2-[(Z)-n-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
    2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원, 또는
    2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원.
  7. 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 있어서, 청구항 1 내지 3중 어느 한 항의 제조 방법에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하고, 이런 화학식 (I)의 화합물을 구조식(structure) 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009034340265-PCT00031
    R1과 R2는 청구항 1의 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고;
    R3은 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 또는 할로겐이다,
    Figure 112009034340265-PCT00032
    R3은 상기 화학식 (II)에서 정의된 바와 동일하다.
  8. 청구항 7에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 아세트산과 염기의 존재에서, 상승된 온도에서 구조식 3의 화합물과 반응되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 청구항 7에 따른 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 있어서, R1이 청구항 1의 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 화학식 R1-N=C=S의 화합물을 R2가 청구항 1의 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 화학식 R2-NH2의 화합물과 반응시키고, 이후, 브로모-아세틸 브롬화물과 피리딘 염기와 반응시켜 청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물을 얻고, 그 다음, R3이 청구항 7에서 정의된 바와 동일한 구조식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 분리되지 않거나, 정제되지 않거나, 또는 둘 모두 되지 않는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 제조는 디클로로메탄의 존재에서 수행되고, 이후 구조식 3의 화합물과의 반응이 용매 아세트산 내에서 염기의 존재에서, 그리고 상승된 온도에서 진행되도록 하기 위하여 용매 교체가 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 청구항 9 또는 10에 있어서, 피리딘 염기는 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 청구항 7 내지 11중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-7-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2는 C1-7-알킬이고, R3은 수소, C1-7-알콕시, 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, R1은 메틸 또는 클로로로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2는 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, R3은 수소, 메톡시, 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 청구항 7 내지 11중 어느 한 항에 있어서, 아래에서 선택되는 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로-페닐)-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원, 또는
    5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원.
  15. 청구항 7 내지 11중 어느 한 항에 있어서, 아래에서 선택되는 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티 아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원, 또는
    5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원.
  16. 화학식 (II)의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112009034340265-PCT00033
    R1은 선택적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 C1-7-알킬 또는 할로겐에서 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1-7-알킬이고;
    R3은 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 또는 할로겐이다.
  17. 청구항 16에 있어서, R1은 C1-7-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고; R2는 C1-7-알킬이고; R3은 수소, C1-7-알콕시, 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 청구항 17에 있어서, R1은 메틸 또는 클로로로 선택적으로 단일-치환된 페닐이고, R2는 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, R3은 수소, 메톡시, 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 청구항 16 내지 18중 어느 한 항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로-페닐)-티아졸리딘-4-원,
    5-(3-클로로-4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-(4-하이드록시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(o-톨릴)-티아졸리딘-4-원, 또는
    5-(4-하이드록시-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200019639A (ko) 2020-01-30 2020-02-24 전대연 만남의 스마트 도착시스템

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
RU2379299C2 (ru) 2003-11-21 2010-01-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 5-(бенз-(z)-илиден)тиазолидин-4-она и их применение в качестве иммуносупрессорных агентов
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
EP2278960B2 (en) 2008-03-17 2019-11-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Dosing regimen for a selective sip1 receptor agonist
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
PT2885266T (pt) 2012-08-17 2020-05-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo para a preparação de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-di-hidropropoxi)benzilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona e intermediário utilizado no referido processo
DK3256125T3 (da) 2014-12-11 2022-03-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Doseringsregimen for ponesimod, en selektiv s1p1-receptoragonist
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
WO2019060147A1 (en) * 2017-09-19 2019-03-28 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. NEW CRYSTALLINE POLYMORPHE FROM PONESIMOD
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
MX2022000421A (es) * 2019-07-10 2022-02-10 Bayer Ag Procedimiento para preparar 2-(fenilimino)-1,3-tiazolidin-4-onas.
WO2021005082A1 (de) * 2019-07-10 2021-01-14 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-1,3-thiazolidin-4-onen
AU2020372647A1 (en) 2019-10-31 2022-06-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a CXCR7 antagonist with an S1P1 receptor modulator
US20230105595A1 (en) * 2020-02-18 2023-04-06 Bayer Aktiengesellschaft Process of preparing 2-(phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-ones
EP4387960A1 (en) 2021-08-17 2024-06-26 Teva Czech Industries s.r.o Polymorphs of ponesimod
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152691A1 (en) * 2022-02-10 2023-08-17 Metrochem Api Pvt Ltd Process for the preparation of ponesimod and its intermediates thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3077402A (en) * 1954-12-06 1963-02-12 Polaroid Corp Photographic color processes, products, and compositions
NL270002A (ko) * 1960-10-08
OA03835A (fr) 1970-07-17 1971-12-24 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la thiazolidine, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
WO1991017151A1 (en) * 1990-04-27 1991-11-14 Orion-Yhtymä Oy New pharmacologically active catechol derivatives
TW221689B (ko) * 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
AU669427B2 (en) * 1993-02-26 1996-06-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole or imidazole derivatives as maillard reaction inhibbitors
KR960022486A (ko) 1994-12-29 1996-07-18 김준웅 신규 티아졸리딘-4-온 유도체
US6353006B1 (en) * 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
CA2384757A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
CN1159305C (zh) * 1999-11-12 2004-07-28 株式会社富吉摩托普拉泽兹 新的2-(n-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物
US20050019825A9 (en) * 2002-03-15 2005-01-27 Qing Dong Common ligand mimics: pseudothiohydantoins
JP4782564B2 (ja) 2002-07-10 2011-09-28 メルク セローノ ソシエテ アノニム アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
OA12963A (en) * 2002-11-22 2006-10-13 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds.
US20040167192A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
RU2379299C2 (ru) 2003-11-21 2010-01-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 5-(бенз-(z)-илиден)тиазолидин-4-она и их применение в качестве иммуносупрессорных агентов
US20070249599A1 (en) * 2004-02-25 2007-10-25 Duffy Kevin J Novel Chemical Compounds
WO2006094233A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N,n'-dicyclic isothiourea sirtuin modulators
EP2278960B2 (en) * 2008-03-17 2019-11-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Dosing regimen for a selective sip1 receptor agonist
GB0819182D0 (en) * 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200019639A (ko) 2020-01-30 2020-02-24 전대연 만남의 스마트 도착시스템
KR20200023331A (ko) 2020-01-30 2020-03-04 전대연 만남의 더 스마트 도착시스템
KR20200028910A (ko) 2020-01-30 2020-03-17 전대연 만남의 더 스마트 도착통보 시스템

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