KR100520249B1 - 티아졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

티아졸 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR100520249B1 KR10-1999-7006631A KR19997006631A KR100520249B1 KR 100520249 B1 KR100520249 B1 KR 100520249B1 KR 19997006631 A KR19997006631 A KR 19997006631A KR 100520249 B1 KR100520249 B1 KR 100520249B1
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

a) X가 -OS(=O)2A이고, 여기서 A가 명세서에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 II의 화합물을 술포닐화제와 반응시키거나;
b) X가 요오드인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 III의 화합물을 요오드화제, 바람직하게는 요오드화나트륨과 반응시키거나;
c) X가 브롬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 IV의 화합물을 브롬화제와 반응시키거나;
d) X가 염소 또는 브롬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R 및 X가 명세서에 정의된 바와 같은 하기 화학식 V의 화합물을 염소화제와 반응시킴을 특징으로하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 Ib의 화합물, 이의 용도 및 화학식 II의 화합물 및 화학식 A의 화합물의 제조 방법이 기술되어 있다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
상기식에서, X는 이탈기이다.

Description

티아졸 유도체의 제조 방법{Process for the preparation of thiazole derivatives}
본 발명은 적용가능한 경우, 하기 화학식 I의 화합물의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물, 산부가 생성물 및/또는 토토머를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 (각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)의 제조 방법에 관한것으로,
a) X가 -OS(=O)2A이고, 여기서 A는 C1-C8알킬, 할로-C1-C8알킬, 하이드록시-C1-C8알킬, C1-C8알콕시-C1-C8알킬, 비치환되거나 할로-치환된 C2-C8알케닐, C2-C4알키닐, C3-C7사이클로알킬 또는 디-(C1-C4알킬)아민; 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 디메틸아민에 의해 치환된 아릴; 또는 비치환되거나 할로-치환된 벤질인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 적용가능한 경우, 하기 화학식 II의 화합물의 산부가 생성물 및/또는 토토머를 포함하는 하기 화학식 II의 화합물 (각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)을 술포닐화제와 반응시키거나;
b) X가 요오드인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 적용가능한 경우, 하기 화학식 III의 화합물의 산부가 생성물 및/또는 토토머를 포함하는 하기 화학식 III의 화합물 (각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)을 요오드화제, 바람직하게는 요오드화나트륨과 반응시키거나;
c) X가 브롬인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 적용가능한 경우, 하기 화학식 IV의 화합물의 산부가 생성물 및/또는 토토머를 포함하는 하기 화학식 IV의 화합물 (각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)을 바람직하게는 라디칼 개시제의 존재하에 브롬화제와 반응시키거나;
d) X가 염소 또는 브롬인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 적용가능한 경우, 하기 화학식 V의 화합물의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물, 산부가 생성물 및/또는 토토머를 포함하는 하기 화학식 V(여기서, X는 상기 화학식 I에서 정의된 것과 같다)의 화합물 (각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)을 염소화제와 반응시키고;
각각의 경우에, 경우에 따라, 본 방법에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 E/Z 이성체, 산부가 생성물 또는 토토머(각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)를 화학식 I의 상이한 화합물 또는 이의 E/Z 이성체, 산부가 생성물 또는 토토머 (각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)로 전환시키고, 본 방법에 따라 수득할 수 있는 E/Z 이성체의 혼합물을 분리하고 목적하는 이성체를 단리하고/하거나 본 방법에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 I의 유리 화합물 또는 이의 E/Z 이성체 또는 토토머를 염으로 전환시키거나 본 방법에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 E/Z 이성체 또는 토토머의 염을 화학식 I의 유리 화합물 또는 이의 E/Z 이성체 또는 토토머로 또는 상이한 염으로 전환시키는 것을 포함한다.
상기식에서,
X는 이탈기이고,
R은 비치환되거나 치환된 C1-C12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-C4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-C4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 또는 -SR6이고 R6는 비치환되거나 치환된 C1-C12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-C4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-C4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이다.
상기 화학식 I의 화합물의 합성 방법은 문헌에 기술되어 있으나 이는 완전히 만족스럽지는 못하다. 그러므로 상기 화합물의 향상된 제조 방법을 이용가능케할 필요가 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 살충 활성이 있는 화합물, 특히 그 자체로서 공지된 하기 화학식 A의 화합물 및 적용가능한 경우, 이의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물, 산부가 생성물 및/또는 토토머 (각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)의 제조에 사용될 수 있는 중요한 중간체이다.
상기식에서,
Q는 CH 또는 N이고,
Y는 NO2 또는 CN이며,
Z은 CHR3, O, NR3 또는 S이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 R4에 의해 치환된 알킬이거나, 이들이 함께 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수도 있는 2- 또는 3-원 알킬렌 브릿지를 형성하고,
R3은 비치환되거나 R4에 의해 치환된 알킬 또는 H이고,
R4는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5는 H 또는 알킬이다.
그러므로 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물로 부터 상기 화학식 A의 화합물을 제조하기 위한 그 자체로서 공지된 방법과도 관련된다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 비대칭 탄소원자를 포함하고, 그 결과, 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I은 모든 가능한 이성체 형태 및 이의 혼합물, 예를들어 라세미체 또는 E/Z 이성체의 혼합물을 포함하고자 한다.
상기 또는 하기에서 사용되는 일반적인 용어는 달리 정의되지 않는한 다음의 의미를 갖는다:
탄소-포함 그룹 및 화합물은 각각 탄소수가 1개 내지 8개, 바람직하게는 1개 내지 6개, 특히 1개 내지 4개이고, 좀더 특히 1개 또는 2개이다.
그룹 그 자체 및 다른 그룹 및 화합물, 예를들어 할로알킬, 알콕시알킬 및 하이드록시알킬의 구조적 요소 둘다로서의 알킬은 각각의 경우에 문제되는 그룹이나 화합물에 적당한 수의 탄소 원자가 포함된 직쇄, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이거나 측쇄, 예를들어 이소프로필, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실이다.
그룹 그 자체 및 다른 그룹 및 화합물, 예를들어 할로알케닐 및 아릴알케닐의 구조적 요소 둘다로서의 알케닐은 각각의 경우에 문제되는 그룹이나 화합물에 적당한 수의 탄소 원자가 포함된 직쇄, 예를들어 비닐, 1-메틸비닐, 알릴, 1-부테닐 또는 2-헥세닐이거나 측쇄, 예를들어 이소프로페닐이다.
그룹 그 자체 및 다른 그룹 및 화합물, 예를들어 할로알키닐의 구조적 요소 둘다로서의 알키닐은 각각의 경우에 문제되는 그룹이나 화합물에 적당한 수의 탄소 원자가 포함된 직쇄, 예를들어 프로파르길, 2-부티닐 또는 5-헥시닐이거나 측쇄, 예를들어 2-에티닐프로필 또는 2-프로파르길이소프로필이다.
C3-C6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 특히 사이클로헥실이다.
아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
헤테로아릴은 N, O 및 S, 특히 N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한개 내지 세개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 방향족 환 또는 오직 하나의 환(예를들어, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리닐, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐)에만 또는 두개의 환(예를들어, 프테리디닐 또는 푸리닐)에 서로 독립적으로 N,O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 비사이클릭 헤테로아릴인 것으로 이해되어야 한다. 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴, 특히 티아졸릴이 바람직하다.
그룹 그 자체 및 다른 그룹 및 화합물, 예를들어 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐의 구조적 요소 둘다로서의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 좀더 특히 염소 또는 브롬, 그리고 매우 특히 염소이다.
할로-치환된, 탄소-포함 그룹 및 화합물, 예를들어 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐은 부분적으로 할로겐화되거나 과할로겐화될 수 있는데, 다중 할로겐화의 경우에 할로겐 치환체는 동일하거나 상이하다. 그룹 그 자체 및 다른 그룹 및 화합물, 예를들어 할로알케닐의 구조적 요소 둘다로서의 할로알킬은 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일-내지 삼-치환된 메틸(예: CHF2 또는 CF3); 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일- 내지 오-치환된 에틸(예: CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF 또는 CClFCHClF); 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 각각 일- 내지 칠-치환된 프로필 또는 이소프로필[예: CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 또는 CH(CF3)2]; 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일- 내지 구-치환된 부틸 또는 이의 이성체 중의 하나[예: CF(CF3)CHFCF3 또는 CH2(CF2)2CF3]이다. 할로알케닐은, 예를들어, CH2CH=CHCl, CH2CH=CCl2, CH2CF=CF2 또는 CH2CH=CHCH2Br이다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 토토머 형태일 수 있다. 그러므로 화학식 I의 화합물은 각각의 경우에 토토머가 특별히 언급되지 않더라도, 상기 또는 하기에서 상응하는 토토머를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따라서, 산부가 생성물은 산, 바람직하게는 무기산을 이중결합에, 특히 헤테로사이클의 이중결합에 부가함으로써 수득될 수 있는 생성물인 것으로 이해되어야 한다. 예를들어, HX1(여기서, 음이온 X1은 상기 화학식 I의 X에 대해 정의한 것과 같다)을 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 부가하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
당업자는 산 HX1이 또한 전술한 산부가 생성물로부터 쉽게 제거될 수 있음을 알 것이다; 예를들어, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 I의 화합물로 쉽게 다시 전환될 수 있다. 그러므로 화학식 I 내지 V 및 A의 화합물은, 상기 또는 하기에서 각각의 경우에 명백히 언급하지 않더라도, 화학식 I 내지 V 및 A의 유리 화합물 및 상응하는 산부가 생성물을 유리 형태 또는 염 형태로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
한개 이상의 염기성 중심을 갖는 화학식 I의 화합물은, 예를들어, 산부가염을 형성할 수 있다. 이런 산부가염은 광산(mineral acid), 예를들어 과염소산, 황산, 질산, 아질산, 인산 또는 할로겐화수소산 같은 강한 무기산(inorganic acid)에 의해, 비치환되거나 치환된, 예를들어 할로-치환된, C1-C4알칸-카르복시산(예를들어 아세트산), 포화되거나 불포화된 디카르복시산(예를들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 및 프탈산), 하이드록시카르복시산(예를들어 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 및 시트르산), 또는 벤조산 같은 강한 유기 카르복시산에 의해, 또는 비치환되거나 치환된, 예를들어 할로-치환된, C1-C4알칸- 또는 아릴-술폰산(예를들어 메탄- 또는 p-톨루엔-술폰산) 같은 유기 술폰산에 의해 형성된다. 더욱이, 한개 이상의 산 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물은 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기와의 적합한 염은, 예를들어, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염(예; 나트륨 염, 칼륨 염 및 마그네슘 염)같은 금속 염 및 암모니아 또는 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민(예를들어, 에틸-, 디에틸-, 트리에틸- 또는 디메틸-프로필-아민), 또는 모노-, 디- 또는 트리-하이드록시-저급 알킬아민(예를들어, 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민) 같은 유기 아민과의 염이다. 추가로, 상응하는 내부염이 또한 임의로 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 상기 또는 하기에서 화학식 I의 화합물을 유리 형태 및 상응하는 염 형태 둘다 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 I의 화합물의 산부가 생성물 및 토토머 및 이의 염에 대해서도 상응하게 동일하다. 각각의 경우에 일반적으로 유리 형태의 제조 방법이 바람직하다.
이탈기 X는 상기 또는 하기에서, 당업자에게 공지될 바와 같이, 화학 반응에서 통상적으로 고려되는 임의의 제거가능한 그룹, 특히 염소, 브롬, 요오드, -OS(=O)2A 또는 -S(=O)2A[여기서 A는 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 벤질 또는 디(C1-C8알킬)-아민(여기서 알킬 그룹은 서로 독립적이다); NO3, NO2 또는 설페이트, 설파이트, 포스페이트, 포스파이트, 카르복실레이트, 이미노 에스테르, N2 또는 카르바메이트이다]. 특히 바람직한 이탈기는 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 2,2,2-트리플루오로에탄술포네이트, 퍼플루오로부탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 메틸, 염소, 브롬 또는 니트로에 의해 치환된 벤젠술포네이트이다. 매우 특히 바람직한 이탈기는 개개의 공정에서 언급한다.
본 발명의 범위 내에서 하기의 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 바람직하다:
(1) X가 -OS(=O)2A이고, 여기서 A가 C1-C8알킬, 할로-C1-C8알킬, 하이드록시-C1-C8알킬, C1-C4알콕시-C1-C8알킬, 비치환되거나 할로-치환된 C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 디(C1-C4알킬)아민, 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬 또는 디메틸아민에 의해 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 클로로-치환된 벤질이고; 특히 A가 C1-C4알킬, 할로-C1-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C4알키닐, 비치환되거나 염소 또는 메틸에 의해 치환된 페닐, 비치환되거나 클로로-치환된 벤질 또는 사이클로헥실이고; 좀더 특히 C1-C4알킬, CF3, CH2CF3, 페닐, 4-클로로페닐, p-톨릴, 벤질, 사이클로헥실이고; 매우 특히 메틸, 에틸, 페닐 또는 벤질인 화학식 I의 화합물;
(2) X가 브롬인 화학식 I의 화합물;
(3) X가 요오드인 화학식 I의 화합물;
(4) X가 염소인 화학식 I의 화합물;
(5) 화학식 V의 화합물에서의 R이 비치환되거나 할로겐, OH 또는 SH에 의해 치환된 C1-C12알킬; 비치환되거나 할로-치환된 아릴-C1-C4알킬, 비치환되거나 할로-치환된 헤테로아릴-C1-C4알킬, 아릴-C1-C4알케닐 또는 헤테로아릴-C 1-C4알케닐; 비치환되거나 할로-치환된 C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아릴-C2-C4알키닐, 헤테로아릴-C2-C4알키닐 또는 C4-C6사이클로알킬; 비치환되거나 할로겐, C1-C 4알킬, HO-C1-C4알킬 또는 HS-C1-C4알킬에 의해 치환된 아릴; 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C4알킬에 의해 치환된 헤테로아릴, -CH2-COO-C1-C8알킬, -CH2-CO-C1-C 8알킬, SR6, -(CH2)n-SR6 또는 -CH2-COO-M(여기서 M은 수소 또는 양이온 등가물이고 n은 1 내지 8이다)이고; 특히 비치환되거나 할로겐, OH 또는 SH에 의해 치환된 C1-C12알킬; 비치환되거나 할로-치환된 아릴-C1-C4알킬, 비치환되거나 할로-치환된 헤테로아릴-C1-C4알킬, 아릴-C1-C4알케닐 또는 헤테로아릴-C1-C4알케닐; 비치환되거나 할로-치환된 C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아릴-C2-C4알키닐, 헤테로아릴-C2-C4알키닐 또는 C4-C6사이클로알킬; 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬, HO-C1-C4알킬 또는 HS-C1-C 4알킬에 의해 치환된 아릴; 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C4알킬에 의해 치환된 헤테로아릴; -CH2-COO-C 1-C8알킬, -CH2-CO-C1-C8알킬, SR6, -(CH2)n-SR 6 또는 -CH2-COO-M(여기서 M은 수소 , 알칼리 금속 또는 (알킬)4N이고 n은 1 내지 8이다)이고; 좀더 특히 C1-C4알킬, 하이드록시-C 1-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C4알키닐, 클로로-C3-C4알케닐, 비치환되거나 염소에 의해 치환된 페닐, 비치환되거나 염소에 의해 치환된 벤질, 헤테로아릴, 사이클로헥실, -CH2-COO-C1-C4알킬이고; 매우 특히 C1-C4알킬, 페닐, 벤질, 사이클로헥실, 벤조티아졸-2-일, -CH2-COO-에틸 또는 -CH2-COO-Na이고; 가장 특히 페닐 또는 벤질인 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한, 적용가능한 경우, 화학식 II의 화합물의 산부가 생성물 및/또는 토토머를 포함하는 화학식 II의 화합물 (각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)의 제조 방법에 관한 것으로,
e) 화학식 III의 화합물을 염기와 반응시키고;
그리고, 각각의 경우에, 경우에 따라, 본 방법에 따르거나 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 II의 화합물 또는 이의 산부가 생성물 또는 토토머(각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)를 화학식 II의 상이한 화합물 또는 이의 산부가 생성물 또는 토토머(각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)로 전환시키거나, 본 방법에 따르거나 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 II의 유리 화합물 또는 이의 산부가 생성물 또는 토토머를 염으로 전환시키거나, 본 방법에 따르거나 다른 방법에 의해 수득할 수 있는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 산부가 생성물 또는 토토머의 염을 화학식 II의 유리 화합물 또는 이의 산부가 생성물 또는 토토머로 또는 상이한 염으로 전환시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 적용가능한 경우, 하기 화학식 Ib의 화합물의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물, 산부가 생성물 및/또는 토토머를 포함하는 화학식 Ib의 화합물(각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)에 관한 것이다.
상기식에서,
X1은 요오드, -OS(=O)2A 또는 S(=O)2A이고, 여기서 A는 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 벤질 또는 디(C1-C8알킬)아민[여기서 알킬 그룹은 서로 독립적이다]이고;
특히 X1은 요오드 또는 -OS(=O)2A이고, 여기서 A는 C1-C8알킬, 할로-C1-C8알킬, 하이드록시-C1-C8알킬, C1-C8알콕시-C1-C8알킬, 비치환되거나 할로-치환된 C2-C8알케닐, C2-C4알키닐, C3-C7사이클로알킬 또는 디(C1-C4알킬)아민, 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 디메틸아민에 의해 치환된 아릴 또는 비치환되거나 할로-치환된 벤질이고;
좀더 특히 X1은 요오드이다.
화학식 I 및 Ia 화합물의 산부가 생성물, E/Z 이성체 및 토토머(유리 형태 또는 염 형태)에 관한 상기 설명은 화학식 II 내지 V 화합물의 산부가 생성물, E/Z 이성체 및 토토머(유리 형태 또는 염 형태)에 관하여 상기 또는 하기에서 언급하는 화학식 II 내지 V의 출발물질에 유사하게 적용한다.
상기 또는 하기에 기술되는 a) 내지 e)의 변형 반응은 그 자체로서 공지된 방법으로, 예를들어 적합한 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물의 부존재 하에 또는 보통 존재하에 수행하며, 실온으로 식히거나 가열하여(예를들어, 약 -80℃ 내지 반응 매질의 비등 온도까지, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 +120℃, 특히 20℃ 내지 80℃의 온도 범위에서) 수행하고, 경우에 따라, 밀폐 용기 내에서, 압력하에, 불활성 기체 대기 하에서 및/또는 무수 조건하에서 수행한다. 특히 유리한 반응 조건은 실시예에서 찾을 수 있다.
반응물은 용매 또는 희석제의 첨가없이 예를들어 용융되어 서로와 반응할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 불활성 용매나 희석제 또는 이의 혼합물을 첨가하는 것이 유리하다. 언급될 수 있는 용매 또는 희석제의 예는 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화된 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 테트라클로로에탄); 에스테르(예: 에틸 아세테이트); 에테르(예: 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3차-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산); 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤); 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 및 글리세롤); 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸인산 트리아미드); 니트릴(예: 아세토니트릴 및 프로피오니트릴); 및 술폭사이드(예: 디메틸 술폭사이드)이다. 문제의 반응이 염기의 존재하에 수행되는 경우에, 과량으로 사용된 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 N,N-디에틸아닐린)는 또한 용매나 희석제로서 작용할 수 있다. 반응이 산 촉매의 존재하에 수행되는 경우에, 과량으로 사용된 산, 예를들어 강한 유기 카르복시산[예: 비치환되거나 치환된, 예를들어 할로-치환된 C1-C4알칸카르복시산(예: 포름산, 아세트산 및 프로피온산)]은 또한 용매나 희석제로서 작용할 수 있다. 각각의 반응에 적합한 용매는 하기 실시예에서 찾을 수 있다.
염기가 반응 혼합물에 첨가되는 경우에, 염기는, 예를들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알카놀레이트, 아세테이트, 카르보네이트, 디알킬아미드 및 알킬실릴아미드; 알킬아민, 알킬렌디아민, 유리 또는 N-알킬화된, 포화 또는 불포화 사이클로알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 수산화암모늄 및 카르보사이클릭 아민이다. 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 메타놀레이트, 나트륨 아세테이트, 탄산나트륨, 칼륨 3차-부타놀레이트, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 사이클로헥실아민, N-사이클로헥실-N,N-디메틸아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴누클리딘, N-메틸모르폴린, 벤질-트리메틸-암모늄 하이드록사이드 및 1,5-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-5-엔(DBU)이 예이다. 바람직한 염기는 개개의 반응 단계에서 언급한다.
변형a):
반응은 바람직하게는 -20 내지 160℃, 특히 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도 범위에서 수행된다.
지방족 및 방향족 탄화수소(예: 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 톨루엔 또는 크실렌); 할로겐화된 탄화수소(예: 클로로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 테트라클로로에틸렌); 저급 카르복시산(예: 포름산 및 아세트산); 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트; 니트릴(예: 아세토니트릴); 아미드(예: 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드); 에테르(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산); 또는 이의 혼합물 같은 보통의 반응 조건하에서 불활성인 용매가 사용된다. 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 톨루엔, 디옥산, 클로로벤젠, 브로모클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴이 바람직하고; 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 디옥산이 특히 바람직하다.
적합한 술포닐화제는 술폰 무수물 및 술폰산 클로라이드, 예를들어, 메탄술폰 무수물, 메탄술폰산 클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산 클로라이드 및 4-톨루엔술폰산 클로라이드이다.
반응 혼합물에 처음에 언급한 종류의 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 탄산수소 또는 수산화물, 또는 3차 아민; 특히 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘, 에틸 디이소프로필아민 및 이의 혼합물을 첨가하는 것이 보통이다.
변형 b):
반응은 바람직하게는 -20 내지 160℃, 특히 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 케톤, 니트릴,아미드, 에테르 및 물과 할로겐화된 탄화수소의 혼합물 같은 보통의 반응 조건하에서 불활성인 용매가 사용되며; 바람직하게는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산, 또는 이의 혼합물, 특히 2-상 시스템이 바람직하고; 아세톤 및 물과 염화메틸렌의 혼합물이 특히 바람직하다.
적합한 요오드화제는 요오드화물, 예를들어, 알칼리 금속 요오드화물 및 요오드화 테트라알킬암모늄이고; 요오드화나트륨이 바람직하다.
반응 혼합물에 상 전이 촉매, 바람직하게는 테트라알킬암모늄 염; 특히 요오드화 테트라부틸암모늄 또는 염화 테트라부틸암모늄을 임의로 첨가하고; 본 방법의 또다른 바람직한 형태에서는, 어떤 상 전이 촉매도 반응 혼합물에 첨가하지 않는다.
변형 c):
반응은 바람직하게는 -20 내지 160℃, 특히 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
변형 a)에서 언급되고 보통의 반응 조건하에서 불활성인 용매가 사용된다; 특히 할로겐화된 탄화수소, 예를들어, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소; 또는 이의 혼합물이 사용되고; 사염화탄소가 바람직하다.
적합한 브롬화제는 브롬 및 N-브롬 이미드, 특히 브롬, N-브로모숙신이미드 및 디브로모히단토인이다.
라디칼 개시제가 반응 혼합물에 첨가되는데, 언급될 수 있는 예는 자외선 조사, 디아실 퍼옥사이드 및 아조 화합물이고 디벤조일 퍼옥사이드, 아조이소부티로니트릴 및 자외선이 바람직하다.
변형 d):
적합한 염소화제는 예를들어, 원소인 염소, 술포닐 클로라이드, 자벨수(Zavelle water), 폴리설퍼 디클로라이드, 이염화황, 삼염화인, 오염화인 또는 이들 시약의 2이상의 혼합물; 특히 원소인 염소, 술포닐 클로라이드, 자벨수, 이염화황 또는 이들 화합물의 혼합물; 좀더 특히 염소이다.
반응물은 용매 또는 희석제의 첨가없이 예를들어 용융되어 서로와 반응할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 용매나 희석제를 첨가하는 것이 유리하다. 이러한 용매 또는 희석제의 예는 물; 산(예: 염산, 황산, 포름산 및 아세트산); 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화된 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 테트라클로로에탄); 에스테르(예: 에틸 아세테이트); 에테르(예: 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3차-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산); 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤); 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 및 글리세롤); 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸인산 트리아미드); 니트릴(예: 아세토니트릴 및 프로피오니트릴); 및 술폭사이드(예: 디메틸 술폭사이드); 또는 상기 용매의 혼합물이다. 본 방법의 바람직한 형태에서, 반응은 할로겐화된 탄화수소, 특히 디클로로메탄 중에서 수행된다.
반응은 바람직하게는 0℃ 내지 +180℃, 특히 +10℃ 내지 +80℃의 온도에서, 많은 경우에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다. 변형 d)의 바람직한 형태에서, 반응은 0℃ 내지 120℃, 특히 10℃ 내지 40℃에서 수행된다.
반응은 바람직하게는 정상 압력 하에서 수행된다.
반응시간은 중요하지 않다; 0.1 내지 48 시간, 특히 2 내지 12 시간의 반응시간이 바람직하다.
생성물은 보통의 방법, 예를들어 여과, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피, 또는 상기 방법의 임의의 적합한 조합에 의해 분리된다.
변형 e):
반응은 바람직하게는 -20 내지 160℃, 특히 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
변형 a)에서 언급되고 보통의 반응 조건하에서 불활성인 용매가 사용된다; 적합한 용매는 특히 니트릴, 아미드, 에테르, 케톤 및 물; 좀더 특히 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 물; 또는 이의 혼합물이고; 디옥산 및 물의 혼합물이 특히 바람직하다.
처음에 언급한 종류의 염기를 첨가하는 것이 보통인데; 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 수소 카르보네이트 또는 알칼리 금속 하이드록사이드를 첨가하는 것이 바람직하고; 탄산수소나트륨이 특히 바람직하다.
방법 및 반응 조건에 따라, 염-형성 특성을 갖는 화학식 I 및 II의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 수득될 수 있다.
각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태인, 화학식 I의 화합물은 가능한 이성체중의 한 형태 또는 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있는데, 예를들어 분자 내의 비대칭 탄소원자 수 및 이의 절대적 및 상대적 배위에 따르고/따르거나 분자 내의 비-방향족 이중 결합의 배위에 따라 안티포드 및/또는 부분입체이성체 같은 순수한 이성체의 형태로, 또는 에난티오머의 혼합물 같은 이성체의 혼합물, 예를들어 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물 또는 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있고; 본 발명은 순수한 이성체 및 이성체의 모든 가능한 혼합물 모두와 관련되고 각각의 경우에 입체화학적 상술이 특히 언급되지 않더라도 상기 또는 하기에서 이렇게 이해되어야 한다.
출발물질 및 선택된 공정에 따라 본 방법에 따르거나 다른 수단에 의해 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물의 부분입체이성체의 혼합물 및 라세미체의 혼합물 또는 이의 염은 구성요소 사이의 물리화학적 차이에 기초하여 공지된 방법으로, 예를들어 분별 결정, 증류 및/또는 크로마토그래피에 의해 순수한 입체이성체 또는 라세미체로 분리될 수 있다.
이렇게 수득할 수 있는 라세미체 같은 에난티오머의 혼합물은 공지된 방법, 예를들어 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해, 키랄 흡착제상의 크로마토그래피[예: 아세틸 셀룰로스 상의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)]에 의해, 적합한 미생물의 도움으로, 고정된 특이성 효소에 의한 절단에 의해, 예를들어 키랄 크라운 에테르를 사용하여 포함 화합물을 형성함으로써(이경우에 오직 하나의 에난티오머만이 복합체화된다), 또는 예를들어 염기성 말단 생성물 라세미체를 카르복시산 (예: 장뇌산, 타르타르산 또는 말산) 또는 술폰산(예: 장뇌술폰산) 같은 광학 활성 산과 반응시켜서 부분입체이성체의 염으로 전환시키고 생성된 부분입체이성체의 혼합물을, 예를들어 용해도 차이에 기초하여 분별 결정에 의해, 목적하는 에난티오머가 적합한,예를들어 염기성, 제제의 작용에 의해 유리될 수 있는 부분입체이성체로 분리함으로써 광학적 안티포드로 분리할 수 있다.
이성체의 상응하는 혼합물의 분리와는 별개로, 본 발명에 따라 일반적으로 공지된 부분입체선택성 또는 에난티오선택성 합성 방법, 예를들어 상응하게 적합한 입체화학을 갖는 출발물질을 사용하여 본 발명에 따른 방법을 수행함으로써 또한 순수한 부분입체이성체 또는 에난티오머를 수득할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물, 이의 산부가 생성물 및 염은 또한 이의 수화물의 형태로 수득될 수 있고/있거나 다른 용매, 예를들어 고체 형태로 생기는 화합물의 결정화를 위해 사용될 수 있는 용매를 포함할 수 있다.
본 발명은 본 방법의 임의의 단계에서의 중간생성물 또는 출발물질로서 수득될 수 있는 화합물이 출발물질로서 사용되고 잔류 단계의 모든 또는 몇몇 단계가 수행되거나, 출발물질이 유도체 또는 염 및/또는 이의 라세미체 또는 안티포드의 형태로 사용되거나, 특히, 본 반응 조건하에서 형성되는 것에 따르는 모든 형태의 방법에 관한 것이다.
본 방법에 따르거나 다른 수단에 의해 수득될 수 있는 화학식 I의 화합물은 그 자체로서 공지된 방법에 의해 화학식 I의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 방법에서 바람직하게는 화학식 I 및 II의 화합물을 초래하는, 각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태인 출발물질 및 중간생성물 또는 처음에 특히 가치있는 것으로 기술한 이의 염을 사용한다.
본 발명은 특히 실시예 P1 및 P2에 기술된 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은 공지되어 있다.
제조 실시예
실시예 P1: 2-클로로-5-하이드록시메틸-티아졸
2-클로로-5-클로로메틸-티아졸 30g, 탄산수소나트륨 15.8g, 디옥산 200ml 및 물 200ml의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르 500ml의 첨가 후에, 유기상을 분리해내고 증발에 의해 농축 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 굴절률 nD 23이 1.5702인 표제 화합물을 수득한다.
실시예 P2a): 5-브로모메틸-2-클로로-티아졸의 제조
2-클로로-5-메틸-티아졸 1.0g, 디벤조일 퍼옥사이드 36mg 및 N-브로모숙신이미드 1.6g을 사염화탄소 중에서 환류하에 36 시간 동안 가열한다. 그후 혼합물을 실온으로 식히고 여과한다. 용매를 증발시키고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 32℃인 5-브로모메틸-2-클로로-티아졸을 수득한다(화합물 1.1).
실시예 P2b): 5-요오도메틸-2-클로로-티아졸의 제조
요오드화 나트륨 4.46g을 아세톤 40ml 중의 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸 5.0g에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 100ml를 가하고 혼합물을 여과한다. 용매를 증발시켜서, 융점이 20 내지 25℃인 표제 화합물을 수득한다(화합물 1.2).
실시예 P2c): 2-클로로-5-메틸술포닐옥시메틸-티아졸의 제조
메탄술폰 무수물 1.28g을 테트라하이드로푸란 10ml 중의 2-클로로-5-하이드록시메틸-티아졸 1.0g 및 피리딘 0.63g에 가하고 혼합물을 실온에서 세시간 동안 교반한다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 고체 형태로 수득한다(화합물 1.3). 1H-NMR(DMSO-d6, 250 MHz):s,1H, 7.87 ppm; s,2H, 5.52 ppm; s,3H, 2.43 ppm.
실시예 P2d): 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸의 제조
2-벤질티오-5-클로로메틸-티아졸 2g을 디클로로메탄 20ml 중에 용해시킨다. 염소를 20℃에서 30분간 주입한다. 반응 혼합물을 두시간 동안 환류 가열한 다음 회전식 증발기를 사용하여 농축한다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(용출: 디클로로메탄), 융점이 34℃인 표제 화합물을 수득한다(화합물 1.4).
실시예 P2e):
표 1에 나열된 다른 화합물도 또한 실시예 P1 및 P2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 P3: 5-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진(화합물 2-2)의 제조
a) 디메틸포름아미드 10ml, 탄산칼륨 2.31g 및 3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 1.07g을 테트라하이드로푸란 중의 2-클로로-5-메틸-술포닐옥시메틸-티아졸 용액에 가한다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 식히고 여과한 후, 여액을 증발에 의해 농축 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점이 131 내지 133℃인 표제 화합물을 수득한다.
b) 2-클로로-5-요오도메틸-티아졸 2.0g, 디메틸포름아미드 20ml, 탄산칼륨 2.66g 및 3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 1.23g의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 식히고 여과한 후, 여액을 증발에 의해 농축 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 132 내지 134℃인 표제 화합물을 수득한다.
c) 5-브로모메틸-2-클로로-티아졸 3.18g, 디메틸포름아미드 12ml, 3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 1.99g 및 탄산칼륨 3.79g을 배합하고 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 식히고 물 50ml 및 디클로로메탄 50ml를 가한다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다(화학식 2-2).
d) 2-클로로-5-클로로메틸-티아졸 2.5g, 디메틸포름아미드 12ml, 3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 2g 및 탄산칼륨 3.8g을 배합하고 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 식히고 물 50ml 및 디클로로메탄 50ml를 가힌다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써, 표제 화합물을 수득한다(화합물 2-2).
실시예 P3e
표 2에 나열된 다른 화합물도 또한 실시예 P3a) 내지 P3d)에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수있다.

Claims (11)

  1. X가 요오드인 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태인, 하기 화학식 III의 화합물, 이의 산부가 생성물 또는 토토머를 요오드화제와 반응시킴을 포함하는, 각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태인, 화학식 I의 화합물, 이의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물, 산부가 생성물 또는 토토머의 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 III
    상기식에서,
    X는 이탈기이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서의 X가 요오드인 방법.
  5. 삭제
  6. 각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태인, 하기 화학식 Ib의 화합물, 이의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물, 산부가 생성물 또는 토토머.
    화학식 Ib
    상기식에서,
    X1은 요오드, -OS(=O)2A 또는 S(=O)2A이고, 여기서 A는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C8알콕시에 의해 치환된 C1-C8알킬, 비치환되거나 할로 치환된 C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐, 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 디메틸아민에 의해 치환된 아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다), 비치환되거나 할로 치환된 벤질 또는 디(C1-C8알킬)아민(여기서, 알킬 그룹은 서로 독립적이다)이다.
  7. 제6항에 있어서, X1이 요오드 또는 -OS(=O)2A이고, 여기서 A가 C1-C8알킬, 할로-C1-C8알킬, 하이드록시-C1-C8알킬, C1-C8알콕시-C1-C8알킬, 비치환되거나 할로-치환된 C2-C8알케닐, C2-C4알키닐, C3-C7사이클로알킬 또는 디(C1-C4알킬)아민, 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 디메틸아민에 의해 치환된 아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다), 또는 비치환되거나 할로-치환된 벤질인 화학식 Ib의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, X1이 요오드인 화학식 Ib의 화합물.
  9. 각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태인, 제6항에 따른 화학식 Ib의 화합물, 이의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물, 산부가 생성물 또는 토토머를 사용함을 포함하는, 하기 화학식 A의 화합물의 제조방법.
    화학식 A
    상기식에서,
    Q는 CH 또는 N이고,
    Y는 NO2 또는 CN이며,
    Z은 CHR3, O, NR3 또는 S이고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 R4에 의해 치환된 알킬 이거나, 이들이 함께 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수도 있는 2- 또는 3-원 알킬렌 브릿지를 형성하고,
    R3은 비치환되거나 R4에 의해 치환된 알킬 또는 H이고,
    R4는 비치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 벤조티아졸릴이고,
    R5는 H 또는 알킬이다.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물을 요오드화나트륨과 반응시키는 방법
    화학식 III
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