CN101541772B - 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法 - Google Patents

一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101541772B
CN101541772B CN2007800431941A CN200780043194A CN101541772B CN 101541772 B CN101541772 B CN 101541772B CN 2007800431941 A CN2007800431941 A CN 2007800431941A CN 200780043194 A CN200780043194 A CN 200780043194A CN 101541772 B CN101541772 B CN 101541772B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
thiazolidine
ketone
imino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2007800431941A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101541772A (zh
Inventor
斯黛芬·阿波勒
马丁·博利
冈泽尔·施密特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN101541772A publication Critical patent/CN101541772A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101541772B publication Critical patent/CN101541772B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备式(I)及(II)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮化合物的新方法，也涉及式(II)的化合物。本发明的式(II)化合物可用作制备通式(II)的四氢噻唑-4-酮衍生物的中间体，这些衍生物在WO 2005/054215中描述。通式(II)化合物描述于WO 2005/054215中，用作免疫抑制剂。

Description

一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法
技术领域
本发明涉及一种制备式(I)及(II)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮化合物的新方法，也涉及式(II)化合物。本发明的式(II)化合物可用作制备通式(II)的四氢噻唑-4-酮衍生物的中间体，这些衍生物是描述于公开号为WO 2005/054215的PCT专利申请案中。通式(II)化合物是描述于WO 2005/054215中用作免疫抑制剂。
发明内容
首先，本发明涉及一种制备式(I)化合物的新方法：
Figure G2007800431941D00011
式(I)
其中
R1表示任选地经单取代、二取代或三取代的苯基，其中这些取代基独立地选自C1-7烷基及卤素；且
R2表示C1-7烷基；
该方法包含使式R1-N＝C＝S化合物，其中R1是如式(I)所定义，与式R2-NH2化合物反应，其中R2是如式(I)所定义，随后与溴-乙酰溴及吡啶碱反应。
优选地，以上方法是在不分离及/或纯化中间体下进行，这些中间体诸如在结构1化合物与结构2化合物反应后所产生的硫脲中间体。
优选地，本文中所述的制备方法中所用的吡啶碱为吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶，优选为吡啶。
优选地，使用以上方法来制备式(I)化合物，其中R1表示任选地经C1-7烷基(尤其是甲基)或卤素单取代的苯基且R2表示C1-7烷基(尤其是丙基、异丙基或丁基)。
更优选，使用以上方法来制备式(I)化合物，其中R1表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，且R2表示丙基、异丙基或丁基。
尤其优选地，使用以上方法来制备选自由下列各化合物组成的一组的式(I)化合物：
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻唑-4-酮，
2-[(Z)-正丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮，
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮及
2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮。
在另一方面，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法：
Figure G2007800431941D00021
式(II)
其中
R1及R2是如上式(I)所定义；且
R3表示氢、羟基、C1-7烷氧基或卤素；
该方法包含根据上述步骤制备式(I)化合物且使该式(I)化合物与结构3化合物反应：
Figure G2007800431941D00031
结构3
其中R3如上式(II)所定义。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种制备如上所述的式(II)化合物的方法，其中优选在高温下，尤其是在40℃与80℃的间，优选在55℃的温度下，在乙酸及碱(尤其为乙酸钠)的存在下，使式(I)化合物与结构3化合物反应。该反应亦可在胺(诸如吡咯啶或哌啶)的存在下，在非极性溶剂(诸如甲苯或苯)中进行。
在另一方面，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法，其中R1、R2及R3如上所定义，该方法包含使式R1-N＝C＝S化合物(其中R1是如式(I)所定义)与式R2-NH2化合物(其中R2是如式(I)所定义)反应，随后与溴-乙酰溴及吡啶碱(诸如尤其是吡啶)反应以获得式(I)化合物(尤其其中式(I)化合物的制备是在不分离及/或纯化中间体的情况下进行)，随后与结构3化合物(其中R3是如上所定义)反应，其特征为式(I)化合物未经分离及/或纯化，亦即(例如)无进行任何萃取水性处理及浓缩至干。
在一优选实施方案中，本发明涉及一种制备如上一段所述的式(II)化合物的方法，其中式(I)化合物的制备是在二氯甲烷的存在下进行，随后改变溶剂以使得与结构3化合物的反应优选在高温下，尤其是在40℃与80℃的间，优选是55℃的温度下，在溶剂乙酸中且在碱(尤其是乙酸钠)的存在下进行。与结构3化合物的反应亦可在非极性溶剂(诸如甲苯或苯)中，在胺(诸如吡咯啶或哌啶)的存在下进行。
优选地，使用以上方法来制备式(II)化合物，其中R1表示任选地经C1-7烷基(诸如尤其是甲基)或卤素单取代的苯基，R2表示C1-7烷基(诸如尤其是丙基、异丙基或丁基)且R3表示氢、C1-7烷氧基(诸如尤其是甲氧基)或卤素。
更佳地，使用以上方法来制备式(II)化合物，其中R1表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，R2表示丙基、异丙基或丁基且R3表示氢、甲氧基或氯基。
尤其优选地，使用以上方法来制备选自由下列各化合物组成的一组的式(II)化合物：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮及
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮。
尤其优选地，使用以上方法来制备选自由下列各化合物组成的一组的式(II)化合物：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮及
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮。
更进一步，本发明是涉及式(II)化合物，其中：
R1表示任选地经单取代、二取代或三取代的苯基，其中这些取代基是独立地选自C1-7烷基及卤素；
R2表示C1-7烷基；且
R3表示氢、羟基、C1-7烷氧基或卤素。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中：
R1表示任选地经C1-7烷基(尤其是甲基)或卤素单取代的苯基；
R2表示C1-7烷基(尤其是丙基、异丙基或丁基)；且
R3表示氢、C1-7烷氧基(尤其是甲氧基)或卤素。
在一尤其优选实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R1表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，R2表示丙基、异丙基或丁基且R3表示氢、甲氧基或氯基。
在一更具体的实施方案中，本发明是涉及选自由下列各化合物组成的一组的式(II)化合物：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，及
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮。
使用使酚烷基化的标准方法，如在乙醇的溶剂中在氢化钠、碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾的碱的存在下与适当烷基卤化物、甲苯磺酸烷酯或三氟甲磺酸烷酯反应，可将本文中所述的式(II)化合物转化为专利申请案WO 2005/054215中所述的通式(II)化合物。
上文或下文中所提及关于式(I)、式(II)或结构3化合物的任何一个(若适当且有利)应理解为也指该化合物的盐。
本文中所使用的术语C1-7烷基意谓具有一至七个碳原子的饱和、直链或支链基团。关于R2所使用的C1-7烷基优选为正丙基、异丙基或正丁基。
本文中所使用的术语C1-7烷氧基意谓R-O-基，其中R为C1-7烷基。
本文中所使用的术语卤素意谓氟基、氯基、溴基或碘基，优选为氯基。
根据本发明，式(I)及(II)化合物是由以下所给出的方法制备。一般而言，其是根据以下概述于一般反应流程中的一般反应次序制备。
一般反应流程：
Figure G2007800431941D00081
式(II)
根据一般反应流程，式(II)化合物是根据方法B由(例如)在乙酸溶剂中，在高温下且在乙酸钠的碱的存在下使式(I)化合物与结构3化合物反应来制备。所需式(I)化合物是根据方法A由在二氯甲烷的溶剂中使结构1的异硫氰酸酯相继地与结构2的胺、溴-乙酰溴及吡啶碱反应来制备。或者，式(II)化合物可根据方法C在不分离及/或纯化式(I)化合物的情况下制备，以便在二氯甲烷溶剂中使结构1的异硫氰酸酯相继地与结构2的胺、溴-乙酰溴及吡啶碱反应，随后(例如)在乙酸溶剂中在高温下且在乙酸钠的碱的存在下添加结构3的醛。结构1、2及3的化合物可购得或可根据熟习此项技术者用已知的方法制备。
具体实施方式
以下实施例说明本发明。
所给出的所有温度均为外部温度且是以℃陈述。化合物是由如下方式表征：1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化学位移是以相对于所使用的溶剂的ppm给出；多重性：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝宽峰，偶合常数是以Hz给出)；LC-MS(具有HP 1100二元泵及DAD的Finnigan Navigator，色谱柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120
Figure G2007800431941D00091
梯度：水中5-95％乙腈，1min，使用0.04％三氟乙酸，流速：4.5mL/min)，tR是以分钟给出。熔点是于Büchi熔点装置B540上量测且未经校正。
缩写：
DMSO二甲亚砜
h小时
LC-MS液相色谱-质谱法
min分钟
m.p.熔点
tR滞留时间
制备式(I)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮的典型步骤(方法A)
在20℃下在结构1的芳基异硫氰酸酯(14.8mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐份添加结构2的烷基胺(14.8mmol)。将溶液在20℃下搅拌15min。使溶液冷却至0℃。小心地添加溴-乙酰溴(1.287mL，14.8mmol)使得温度不升至5℃以上。在0℃下搅拌反应混合物15min。在0℃下，于反应混合物中添加吡啶(2.453mL，30.3mmol)。再搅拌混合物15min。使混合物升温至20℃。将反应混合物以水(10mL)洗涤。以二氯甲烷(10mL)萃取水层。将有机层合并且在减压下蒸发以得到式(I)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮。
支架1：
Figure G2007800431941D00101
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS：tR＝0.58min，[M+1]+＝235；1H-NMR(CDCl3)：δ7.51-7.47(m，2H)，7.43-7.35(m，1H)，7.31-7.29(m，2H)，3.99(s，2H)，3.53(hept，J＝6.2Hz，1H)，1.15(d，J＝6.2Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.3，135.2，129.0，128.5，128.0，125.8，53.8，32.6，23.2。
支架2：
Figure G2007800431941D00102
3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻唑-4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS：tR＝0.60min，[M+1]+＝235；1H-NMR(CDCl3)：δ7.51-7.36(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)，3.99(s，2H)，3.27(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60(hex，J＝7.0Hz，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.3，135.1，129.2，128.7，128.0，121.0，54.2，32.7，23.5，11.8。
支架3：
Figure G2007800431941D00111
2-[(Z)-正丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS：tR＝0.69min，[M+1]+＝249；1H-NMR(CDCl3)：δ7.52-7.48(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，4.00(s，2H)，3.32(t，J＝7.0Hz，2H)，1.58(p，2H)，1.35(sex，J1＝7.2，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.3，135.1，129.2，128.7，128.0，121.0，52.2，32.7，32.3，20.5，13.9。
支架4：
Figure G2007800431941D00112
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法A获得。LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝249；1H-NMR(CDCl3)：δ7.35-7.28(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，4.00(s，2H)，3.51(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.12(d，3H)，1.11(d，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.1，136.1，134.6，131.1，129.2，128.6，126.9，53.9，32.6，23.4，23.3，17.6。
支架5：
Figure G2007800431941D00121
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS：tR＝0.76min，[M+1]+＝269；1H-NMR(CDCl3)：δ7.43-7.20(m，4H)，3.98(s，2H)，3.51(hept，J＝6.2Hz，1H)，1.15(d，6H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.0，136.2，134.4，129.9，128.7，128.5，126.4，53.9，32.5，23.3。
支架6：
Figure G2007800431941D00122
2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法A获得。
LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝249；1H-NMR(CDCl3)：δ7.34-7.26(m，3H)，7.14-7.09(m，1H)，4.02(s，2H)，3.34-3.22(m，2H)，2.20(s，3H)，1.63-1.54(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.1，136.1，134.5，131.1，129.4，128.6，127.1，54.4，32.6，23.6，17.6，11.8。
表1：合成式(I)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮的结果概述
  支架   化合物   产率[％]   异构体比率a)   根据LC-MS的式(I)化合物纯度[面积％]b)
  1   (I)a   79   95.0∶5.0   78.5
  2   (I)b   53   91.5∶8.5   85.4
  3   (I)c   74   93.0∶7.0   89.0
  4   (I)d   73   97.0∶3.0   93.6
  5   (I)e   77   96.6∶3.4   90.1
  6   (I)f   72   95.5∶4.5   85.4
a)由1H-NMR测定
b)于230nm
上表1中所给出的异构体比率是指如1H-NMR所测定的主要式(I)区域选择异构体与次要式(III)区域选择异构体的比率。
式(I)                               式(III)
式(I)化合物与结构3化合物Knoevenagel缩合得到式(I I)化合物的典型步骤(方法B)
将式(I)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮(4.27mmol)、结构3的4-羟基-苯甲醛(4.27mmol)及乙酸钠(700mg，8.54mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在60℃下搅拌15h。将悬浮液冷却至20℃且过滤。将吸滤器(nutsche)上的滤饼以水与乙酸的混合物(5mL，1/1[v]/[v])洗涤。将产物在减压下干燥。
实施例1：
Figure G2007800431941D00141
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.02min，[M+1]+＝373；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ10.9(s br，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.52-7.49(m，3H)，7.45-7.35(m，3H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，3.55(hept，J＝6.2Hz，1H)，1.10(d，J＝6.2Hz，6H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.0，155.2，146.1，135.9，132.4，130.4，129.3，128.9，128.8，126.3，121.0，119.1，117.7，54.8，24.0；
m.p.：270℃。
实施例2：
Figure G2007800431941D00142
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.01min，[M+1]+＝373；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ10.2(s br，1H)，7.66(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，3.29(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54(hex，J＝7.3，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.1，155.2，147.8，135.9，132.4，130.3，129.3，128.9，128.8，126.3，121.0，119.2，117.7，54.7，23.8，12.2；
m.p.：200℃。
实施例3：
Figure G2007800431941D00151
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.05min，[M+1]+＝387；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.0(s br，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.0，155.4，147.7，135.9，132.5，130.3，129.4，128.95，128.86，128.2，126.2，121.0，119.1，117.7，52.7，32.7，20.4，14.2；
m.p.：192℃。
实施例4：
Figure G2007800431941D00161
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.04min，[M+1]+＝387；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.0(s br，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，3.55(hept，J＝6.0Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.10(d，J＝5.9Hz，3H)，1.08(d，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ165.8，155.3，145.3，136.3，135.2，132.5，131.1，130.4，129.50，129.46，129.0，127.3，126.2，121.1，119.0，117.7，54.9，24.1，24.0，17.6；
m.p.：252℃。
实施例5：
Figure G2007800431941D00162
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.07min，[M+1]+＝407；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.0(s br，1H)，7.68-7.67(m，2H)，7.56-7.49(m，4H)，7.39-7.37(m，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，3.55(hept，J＝6.0Hz，1H)，1.10(d，J＝6.5Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ165.9，155.5，145.9，137.2，133.3，132.5，130.9，130.4，129.05，129.01，128.9，127.9，126.1，121.1，118.8，117.8，54.8，24.0；
m.p.：272℃。
实施例6：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.03min，[M+1]+＝387；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.0(s br，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，3.36-3.24(m，2H)，2.09(s，3H)，1.56-1.47(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ165.8，155.3，147.0，136.3，135.2，132.5，131.1，130.3，129.53，129.50，129.0，127.3，126.2，121.1，119.0，117.8，54.8，23.9，17.6，12.2；
m.p.：199℃。
表2：根据方法B产生式(II)化合物的Knoevenagel反应结果的概述
  实施例   化合物   产率[％]  根据LC-MS的式(II)化合物纯度[面积％]a)
  1   (II)a   71  100
  2   (II)b   77  100
  3   (II)c   84  100
  4   (II)d   73  100
  5   (II)e   60  100
  6   (II)f   69  100
a)于254nm
制备式(II)的Knoevenagel产物的典型一锅式步骤(方法C)
在20℃下于结构1的芳基异硫氰酸酯(14.8mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐份添加结构2的烷基胺(14.8mmol)。在20℃下搅拌溶液15min。使溶液冷却至0℃。小心地添加溴-乙酰溴(1.287mL，14.8mmol)使得温度不升至5℃以上。在0℃下搅拌反应混合物15min。在0℃下，于反应混合物中添加吡啶(2.453mL，30.3mmol)。再搅拌混合物15min。使混合物升温至20℃。进行处理中控制来测定式(I)与(III)区域选择异构体的比率。在减压下移除二氯甲烷。于残余物中添加结构3的4-羟基-苯甲醛(14.8mmol)、乙酸钠(2.427g，29.6mmol)及乙酸(20mL)。在60℃下搅拌反应混合物15h。使悬浮液冷却至20℃且添加水(20mL)。过滤悬浮液。将吸滤器上的滤饼以水与乙酸的混合物(10mL，1/1[v]/[v])洗涤。将产物在减压下干燥。
在替代方法C’中，进行如以上关于方法C所述的相同步骤，例外为以下变化：在高温下(55-65℃)，在常压压力下移除大部分二氯甲烷。替代在与结构3的苯甲醛反应后使悬浮液冷却至20℃及添加水，更多溶剂在减压下及75-85℃下移除且在60℃下添加水(20mL)。接着过滤悬浮液且将吸滤器上的滤饼以水与乙酸的混合物(10mL)洗涤，任选地随后以水(10mL)洗涤。接着将产物在20-75℃下、在减压下干燥。
实施例7：
Figure G2007800431941D00191
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例1。
实施例8：
Figure G2007800431941D00192
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.93min，[M+1]+＝339；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ10.2(s br，1H)，7.66(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，3.29(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54(hex，J＝7.3，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.3，159.9，148.2，136.0，132.6，130.3，129.3，129.0，128.8，125.0，117.3，116.8，54.6，23.8，12.2；
m.p.：232℃。
实施例9：
Figure G2007800431941D00201
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例2。
实施例10：
Figure G2007800431941D00202
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.95min，[M+1]+＝369；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ9.84(s br，1H)，7.69(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.30(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54(hex，J＝7.3，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.2，149.4，148.4，135.9，130.7，129.4，129.0，128.8，125.4，123.9，121.0，117.5，116.7，115.1，56.2，54.5，23.8，12.2；
m.p.：173℃。
实施例11：
Figure G2007800431941D00211
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.98min，[M+1]+＝353；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ10.2(s br，1H)，7.67(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.44-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54-1.47(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.3，159.9，148.1，136.0，132.6，130.3，129.3，129.0，128.8，125.0，117.3，116.7，52.7，32.7，20.4，14.2；
m.p.：228℃。
实施例12：
Figure G2007800431941D00221
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例3。
实施例13：
Figure G2007800431941D00222
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.99min，[M+1]+＝383；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ9.86(s br，1H)，7.68(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.26(s，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.34(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.2，149.4，148.4，148.1，136.0，130.6，129.3，129.0，128.8，125.5，123.9，117.5，116.7，115.1，56.2，52.6，32.6，20.3，14.2；
m.p.：164℃。
实施例14：
Figure G2007800431941D00231
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例4。
实施例15：
Figure G2007800431941D00232
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.97min，[M+1]+＝353；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.1(s br，1H)，7.67(s，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.38-7.24(m，4H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，3.36-3.24(m，2H)，2.09(s，3H)，1.56-1.47(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.0，159.9，147.5，136.3，135.3，132.7，131.1，130.4，129.6，129.4，127.3，124.9，117.2，116.8，54.7，23.9，17.6，12.2；
m.p.：198℃。
实施例16：
Figure G2007800431941D00241
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例6。
实施例17：
Figure G2007800431941D00242
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝1.02min，[M+1]+＝403；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ9.86(s br，1H)，7.69(s，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.40-7.37(m，1H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.30(t，J＝6.9Hz，2H)，1.59-1.50(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.0，149.5，148.4，148.0，137.2，133.3，130.86，130.80，129.1，128.9，128.0，125.4，123.9，117.5，116.7，115.2，56.2，54.5，23.9，12.2；
m.p.：200℃。
表3：根据方法C产生式(II)化合物的一锅式步骤的结果
  实施例   化合物   产率[％]   式(I)与(III)中间体异构体的比率a)   根据LC-MS的式(II)化合物纯度[面积％]b)
  7   (II)a   88   97∶3   100
  8   (II)g   80   94∶6   100
  9   (II)b   80   94∶6   89.0
  10   (II)h   96   93∶7   100
  11   (II)i   82   94∶6   100
  12   (II)c   86   94∶6   97
  13   (II)j   84   94∶6   76
  14   (II)d   83   96∶4   100
  15   (II)k   78   97∶3   94
  16   (II)f   84   97∶3   98
  17   (II)l   84   95∶5   100
a)添加吡啶后，溶剂变为乙酸前于250nm下由LC-MS测定。
b)于254nm
上表3中所给出的异构体比率是指主要式(I)区域选择异构体与次要式(III)区域选择异构体的比率，这些异构体作为制备式(II)化合物的中间体产生。在处理中控制中由LC-MS测定异构体比率。

Claims (8)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure FSB00001010195000011
式(I)
其中
R1表示任选地经甲基单取代的苯基；且
R2表示丙基；
该方法包含使式R1-N＝C＝S化合物，其中R1如式(I)所定义，与式R2-NH2化合物反应，其中R2如式(I)所定义，随后与溴-乙酰溴及吡啶在二氯甲烷溶剂的存在下反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中不进行中间体的分离及/或纯化。
3.根据权利要求1或2所述的方法，用于制备选自下列各化合物组成的一组的化合物：
3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻唑-4-酮，及
2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮。
4.一种制备式(II)化合物的方法：
式(II)
其中
R1及R2如如权利要求1中的式(I)所定义；且
R3表示氢、甲氧基或氯；
该方法包含2个步骤：(1)根据权利要求1或2所述的方法制备式(I)化合物，和(2)使该式(I)化合物与结构3化合物反应：
Figure FSB00001010195000022
结构3
其中R3如上式(II)所定义。
5.根据权利要求4所述的方法，其中该式(I)化合物是在40℃至80℃温度下在乙酸及碱的存在下与该结构3化合物反应。
6.根据权利要求4的制备式(II)化合物所述的方法，该方法包含使式R1-N＝C＝S化合物，其中R1是如权利要求1中的式(I)所定义，与式R2-NH2化合物反应，其中R2是如权利要求1中的式(I)所定义，随后与溴-乙酰溴及吡啶反应以获得如权利要求1的式(I)化合物，随后与结构3化合物反应，其中R3是权利要求根据权利要求4中所定义，其特征为该式(I)化合物未经分离及/或纯化。
7.根据权利要求6所述的方法，其中该式(I)化合物的制备是在二氯甲烷的存在下进行，随后改变溶剂以使得与结构3化合物的反应是在40℃至80℃温度下，在溶剂乙酸中且在碱的存在下进行。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，用于制备选自由下列各化合物组成的一组的化合物：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，及
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮。
CN2007800431941A 2006-11-23 2007-11-22 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法 Active CN101541772B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2006054409 2006-11-23
IBPCT/IB2006/054409 2006-11-23
WOPCT/IB2006/054409 2006-11-23
PCT/IB2007/054752 WO2008062376A2 (en) 2006-11-23 2007-11-22 New process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012105461683A Division CN103087004A (zh) 2006-11-23 2007-11-22 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101541772A CN101541772A (zh) 2009-09-23
CN101541772B true CN101541772B (zh) 2013-04-17

Family

ID=39316391

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012105461683A Pending CN103087004A (zh) 2006-11-23 2007-11-22 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法
CN2007800431941A Active CN101541772B (zh) 2006-11-23 2007-11-22 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012105461683A Pending CN103087004A (zh) 2006-11-23 2007-11-22 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8263780B2 (zh)
EP (2) EP2094676B1 (zh)
JP (1) JP4669564B2 (zh)
KR (1) KR101255879B1 (zh)
CN (2) CN103087004A (zh)
AU (1) AU2007323042B2 (zh)
BR (1) BRPI0718986A2 (zh)
CA (1) CA2669069C (zh)
DK (2) DK2489662T3 (zh)
ES (2) ES2523401T3 (zh)
IL (1) IL198847A (zh)
MX (1) MX2009005048A (zh)
TW (1) TWI460166B (zh)
WO (1) WO2008062376A2 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1689726B1 (en) 2003-11-21 2010-10-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-(benz- (z) -ylidene) -thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
NZ588505A (en) 2008-03-17 2012-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist (R)-5-[3-chloro-4-(2,3-dihydroxy-propoxy)-benz[Z]ylidene]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-thiazolidin-4-one
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
MX350891B (es) * 2012-08-17 2017-09-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para la preparacion de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-dihid roxipropoxi) bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil) tiazolidin-4-ona y el intermediario usado en dicho proceso.
CN117137912A (zh) 2014-12-11 2023-12-01 埃科特莱茵药品有限公司 选择性s1p1受体激动剂的给药方案
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
EP3684358A4 (en) * 2017-09-19 2021-01-13 Teva Pharmaceuticals International GmbH NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC SHAPE OF PONESIMOD
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
TW202116743A (zh) * 2019-07-10 2021-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(一)
WO2021005082A1 (de) * 2019-07-10 2021-01-14 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-1,3-thiazolidin-4-onen
WO2021084068A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
KR20200019639A (ko) 2020-01-30 2020-02-24 전대연 만남의 스마트 도착시스템
EP4107149A1 (de) * 2020-02-18 2022-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-onen
EP4387960A1 (en) 2021-08-17 2024-06-26 Teva Czech Industries s.r.o Polymorphs of ponesimod
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152691A1 (en) * 2022-02-10 2023-08-17 Metrochem Api Pvt Ltd Process for the preparation of ponesimod and its intermediates thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759938A (en) * 1970-07-17 1973-09-18 Rhone Poulenc Sa Thiazolidine derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3077402A (en) * 1954-12-06 1963-02-12 Polaroid Corp Photographic color processes, products, and compositions
NL270002A (zh) 1960-10-08
WO1991017151A1 (en) * 1990-04-27 1991-11-14 Orion-Yhtymä Oy New pharmacologically active catechol derivatives
TW221689B (zh) * 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
CA2134347C (en) * 1993-02-26 2003-04-29 Koichi Yasumura Thiazole or imidazole derivatives as maillard reaction inhibitors
KR960022486A (ko) 1994-12-29 1996-07-18 김준웅 신규 티아졸리딘-4-온 유도체
US6353006B1 (en) * 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
KR100509401B1 (ko) 1999-09-14 2005-08-22 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 2-이미노-1,3-티아진 유도체
IL144229A (en) * 1999-11-12 2006-10-05 Fujimoto Brothers Co Ltd New history of N) –2– cyanoimino) thiazolidine – 4 – on
US20050019825A9 (en) * 2002-03-15 2005-01-27 Qing Dong Common ligand mimics: pseudothiohydantoins
WO2004007491A1 (en) 2002-07-10 2004-01-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
EA008865B1 (ru) * 2002-11-22 2007-08-31 Смитклайн Бичам Корпорейшн Производные 2-имино-4-оксотиазолидина
US20040167192A1 (en) 2003-01-16 2004-08-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
EP1689726B1 (en) * 2003-11-21 2010-10-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-(benz- (z) -ylidene) -thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents
WO2005082901A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
WO2006094233A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N,n'-dicyclic isothiourea sirtuin modulators
NZ588505A (en) 2008-03-17 2012-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist (R)-5-[3-chloro-4-(2,3-dihydroxy-propoxy)-benz[Z]ylidene]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-thiazolidin-4-one
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759938A (en) * 1970-07-17 1973-09-18 Rhone Poulenc Sa Thiazolidine derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Medicinal Chemistry》.2005,第13卷4243-4252. *
Rosaria Ottana`,et al.5-Arylidene-2-imino-4-thiazolidinones: Design and synthesis of novel anti-inflammatory agents.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2005,第13卷4243-4252.
Rosaria Ottana`,et al.5-Arylidene-2-imino-4-thiazolidinones: Design and synthesis of novel anti-inflammatory agents.《Bioorganic &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101541772A (zh) 2009-09-23
EP2094676A2 (en) 2009-09-02
DK2489662T3 (da) 2014-10-20
ES2410793T3 (es) 2013-07-03
JP4669564B2 (ja) 2011-04-13
CA2669069A1 (en) 2008-05-29
WO2008062376A3 (en) 2008-07-10
US20100317867A1 (en) 2010-12-16
US8263780B2 (en) 2012-09-11
KR20090081009A (ko) 2009-07-27
DK2094676T3 (da) 2013-06-10
EP2489662A1 (en) 2012-08-22
ES2523401T3 (es) 2014-11-25
IL198847A0 (en) 2010-02-17
TWI460166B (zh) 2014-11-11
CN103087004A (zh) 2013-05-08
JP2010510976A (ja) 2010-04-08
AU2007323042B2 (en) 2012-12-20
KR101255879B1 (ko) 2013-04-17
BRPI0718986A2 (pt) 2014-02-11
TW200831474A (en) 2008-08-01
EP2094676B1 (en) 2013-04-10
AU2007323042A1 (en) 2008-05-29
US20110201821A2 (en) 2011-08-18
CA2669069C (en) 2015-02-17
WO2008062376A2 (en) 2008-05-29
EP2489662B1 (en) 2014-08-06
IL198847A (en) 2015-07-30
MX2009005048A (es) 2009-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101541772B (zh) 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法
US11352327B2 (en) Process for the preparation of a PDE4 inhibitor
JP2009531313A5 (zh)
JP7144873B2 (ja) スガマデクスナトリウム塩の製造方法
JP2007230963A (ja) ２，４−ジ置換ピリジンの製造法
CN111892526A (zh) 一种布瓦西坦的新制备方法
WO2006037714A2 (en) Process for the preparation of citalopram and escitalopram
JP7237385B2 (ja) ３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成
KR100315939B1 (ko) 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸의제조방법및중간체
JP2001064282A (ja) イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法
EP2726515B1 (fr) Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene
JP6961595B2 (ja) ４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法
JP3868534B2 (ja) スルホンアミド誘導体の製造法および中間体
JPH0115506B2 (zh)
JP6795974B2 (ja) 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法
CN116063211B (zh) 一种Belzutifan的制备方法
CN115246781B (zh) 一种沙芬酰胺的制备方法
JP4336913B2 (ja) アミド誘導体の製造方法
JP2020526523A (ja) 方法
WO2005026119A1 (ja) スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法
JP4260911B2 (ja) ピロリジノン誘導体のラセミ化方法
US20230103936A1 (en) Preparation of s-beflubutamid by resolving 2-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)butanoic acid
EP4225723A1 (en) Process for the preparation of alpha-alkyl-2-(trifluoromethyl)-benzyl alcohols
CN104030997B (zh) 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂
JPH0770071A (ja) （（ピリジニルオキシ）フエノキシ）プロピオネート誘導体類の無溶媒製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant