CN101541772B - 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法 - Google Patents

一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)及(II)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮化合物的新方法，也涉及式(II)的化合物。本发明的式(II)化合物可用作制备通式(II)的四氢噻唑-4-酮衍生物的中间体，这些衍生物在WO 2005/054215中描述。通式(II)化合物描述于WO 2005/054215中，用作免疫抑制剂。

Description

一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法
技术领域
本发明涉及一种制备式(I)及(II)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮化合物的新方法，也涉及式(II)化合物。本发明的式(II)化合物可用作制备通式(II)的四氢噻唑-4-酮衍生物的中间体，这些衍生物是描述于公开号为WO 2005/054215的PCT专利申请案中。通式(II)化合物是描述于WO 2005/054215中用作免疫抑制剂。
发明内容
首先，本发明涉及一种制备式(I)化合物的新方法：
Figure G2007800431941D00011
式(I)
其中
R1表示任选地经单取代、二取代或三取代的苯基，其中这些取代基独立地选自C1-7烷基及卤素；且
R2表示C1-7烷基；
该方法包含使式R1-N＝C＝S化合物，其中R1是如式(I)所定义，与式R2-NH2化合物反应，其中R2是如式(I)所定义，随后与溴-乙酰溴及吡啶碱反应。
优选地，以上方法是在不分离及/或纯化中间体下进行，这些中间体诸如在结构1化合物与结构2化合物反应后所产生的硫脲中间体。
优选地，本文中所述的制备方法中所用的吡啶碱为吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶，优选为吡啶。
优选地，使用以上方法来制备式(I)化合物，其中R1表示任选地经C1-7烷基(尤其是甲基)或卤素单取代的苯基且R2表示C1-7烷基(尤其是丙基、异丙基或丁基)。
更优选，使用以上方法来制备式(I)化合物，其中R1表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，且R2表示丙基、异丙基或丁基。
尤其优选地，使用以上方法来制备选自由下列各化合物组成的一组的式(I)化合物：
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻唑-4-酮，
2-[(Z)-正丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮，
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮及
2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮。
在另一方面，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法：
Figure G2007800431941D00021
式(II)
其中
R1及R2是如上式(I)所定义；且
R3表示氢、羟基、C1-7烷氧基或卤素；
该方法包含根据上述步骤制备式(I)化合物且使该式(I)化合物与结构3化合物反应：
Figure G2007800431941D00031
结构3
其中R3如上式(II)所定义。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种制备如上所述的式(II)化合物的方法，其中优选在高温下，尤其是在40℃与80℃的间，优选在55℃的温度下，在乙酸及碱(尤其为乙酸钠)的存在下，使式(I)化合物与结构3化合物反应。该反应亦可在胺(诸如吡咯啶或哌啶)的存在下，在非极性溶剂(诸如甲苯或苯)中进行。
在另一方面，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法，其中R1、R2及R3如上所定义，该方法包含使式R1-N＝C＝S化合物(其中R1是如式(I)所定义)与式R2-NH2化合物(其中R2是如式(I)所定义)反应，随后与溴-乙酰溴及吡啶碱(诸如尤其是吡啶)反应以获得式(I)化合物(尤其其中式(I)化合物的制备是在不分离及/或纯化中间体的情况下进行)，随后与结构3化合物(其中R3是如上所定义)反应，其特征为式(I)化合物未经分离及/或纯化，亦即(例如)无进行任何萃取水性处理及浓缩至干。
在一优选实施方案中，本发明涉及一种制备如上一段所述的式(II)化合物的方法，其中式(I)化合物的制备是在二氯甲烷的存在下进行，随后改变溶剂以使得与结构3化合物的反应优选在高温下，尤其是在40℃与80℃的间，优选是55℃的温度下，在溶剂乙酸中且在碱(尤其是乙酸钠)的存在下进行。与结构3化合物的反应亦可在非极性溶剂(诸如甲苯或苯)中，在胺(诸如吡咯啶或哌啶)的存在下进行。
优选地，使用以上方法来制备式(II)化合物，其中R1表示任选地经C1-7烷基(诸如尤其是甲基)或卤素单取代的苯基，R2表示C1-7烷基(诸如尤其是丙基、异丙基或丁基)且R3表示氢、C1-7烷氧基(诸如尤其是甲氧基)或卤素。
更佳地，使用以上方法来制备式(II)化合物，其中R1表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，R2表示丙基、异丙基或丁基且R3表示氢、甲氧基或氯基。
尤其优选地，使用以上方法来制备选自由下列各化合物组成的一组的式(II)化合物：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮及
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮。
尤其优选地，使用以上方法来制备选自由下列各化合物组成的一组的式(II)化合物：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮及
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮。
更进一步，本发明是涉及式(II)化合物，其中：
R1表示任选地经单取代、二取代或三取代的苯基，其中这些取代基是独立地选自C1-7烷基及卤素；
R2表示C1-7烷基；且
R3表示氢、羟基、C1-7烷氧基或卤素。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中：
R1表示任选地经C1-7烷基(尤其是甲基)或卤素单取代的苯基；
R2表示C1-7烷基(尤其是丙基、异丙基或丁基)；且
R3表示氢、C1-7烷氧基(尤其是甲氧基)或卤素。
在一尤其优选实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R1表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，R2表示丙基、异丙基或丁基且R3表示氢、甲氧基或氯基。
在一更具体的实施方案中，本发明是涉及选自由下列各化合物组成的一组的式(II)化合物：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，及
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮。
使用使酚烷基化的标准方法，如在乙醇的溶剂中在氢化钠、碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾的碱的存在下与适当烷基卤化物、甲苯磺酸烷酯或三氟甲磺酸烷酯反应，可将本文中所述的式(II)化合物转化为专利申请案WO 2005/054215中所述的通式(II)化合物。
上文或下文中所提及关于式(I)、式(II)或结构3化合物的任何一个(若适当且有利)应理解为也指该化合物的盐。
本文中所使用的术语C1-7烷基意谓具有一至七个碳原子的饱和、直链或支链基团。关于R2所使用的C1-7烷基优选为正丙基、异丙基或正丁基。
本文中所使用的术语C1-7烷氧基意谓R-O-基，其中R为C1-7烷基。
本文中所使用的术语卤素意谓氟基、氯基、溴基或碘基，优选为氯基。
根据本发明，式(I)及(II)化合物是由以下所给出的方法制备。一般而言，其是根据以下概述于一般反应流程中的一般反应次序制备。
一般反应流程：
Figure G2007800431941D00081
式(II)
根据一般反应流程，式(II)化合物是根据方法B由(例如)在乙酸溶剂中，在高温下且在乙酸钠的碱的存在下使式(I)化合物与结构3化合物反应来制备。所需式(I)化合物是根据方法A由在二氯甲烷的溶剂中使结构1的异硫氰酸酯相继地与结构2的胺、溴-乙酰溴及吡啶碱反应来制备。或者，式(II)化合物可根据方法C在不分离及/或纯化式(I)化合物的情况下制备，以便在二氯甲烷溶剂中使结构1的异硫氰酸酯相继地与结构2的胺、溴-乙酰溴及吡啶碱反应，随后(例如)在乙酸溶剂中在高温下且在乙酸钠的碱的存在下添加结构3的醛。结构1、2及3的化合物可购得或可根据熟习此项技术者用已知的方法制备。
具体实施方式
以下实施例说明本发明。
所给出的所有温度均为外部温度且是以℃陈述。化合物是由如下方式表征：1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化学位移是以相对于所使用的溶剂的ppm给出；多重性：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝宽峰，偶合常数是以Hz给出)；LC-MS(具有HP 1100二元泵及DAD的Finnigan Navigator，色谱柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120
Figure G2007800431941D00091
梯度：水中5-95％乙腈，1min，使用0.04％三氟乙酸，流速：4.5mL/min)，tR是以分钟给出。熔点是于Büchi熔点装置B540上量测且未经校正。
缩写：
DMSO二甲亚砜
h小时
LC-MS液相色谱-质谱法
min分钟
m.p.熔点
tR滞留时间
制备式(I)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮的典型步骤(方法A)
在20℃下在结构1的芳基异硫氰酸酯(14.8mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐份添加结构2的烷基胺(14.8mmol)。将溶液在20℃下搅拌15min。使溶液冷却至0℃。小心地添加溴-乙酰溴(1.287mL，14.8mmol)使得温度不升至5℃以上。在0℃下搅拌反应混合物15min。在0℃下，于反应混合物中添加吡啶(2.453mL，30.3mmol)。再搅拌混合物15min。使混合物升温至20℃。将反应混合物以水(10mL)洗涤。以二氯甲烷(10mL)萃取水层。将有机层合并且在减压下蒸发以得到式(I)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮。
支架1：
Figure G2007800431941D00101
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS：tR＝0.58min，[M+1]+＝235；1H-NMR(CDCl3)：δ7.51-7.47(m，2H)，7.43-7.35(m，1H)，7.31-7.29(m，2H)，3.99(s，2H)，3.53(hept，J＝6.2Hz，1H)，1.15(d，J＝6.2Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.3，135.2，129.0，128.5，128.0，125.8，53.8，32.6，23.2。
支架2：
Figure G2007800431941D00102
3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻唑-4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS：tR＝0.60min，[M+1]+＝235；1H-NMR(CDCl3)：δ7.51-7.36(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)，3.99(s，2H)，3.27(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60(hex，J＝7.0Hz，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.3，135.1，129.2，128.7，128.0，121.0，54.2，32.7，23.5，11.8。
支架3：
Figure G2007800431941D00111
2-[(Z)-正丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS：tR＝0.69min，[M+1]+＝249；1H-NMR(CDCl3)：δ7.52-7.48(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，4.00(s，2H)，3.32(t，J＝7.0Hz，2H)，1.58(p，2H)，1.35(sex，J1＝7.2，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.3，135.1，129.2，128.7，128.0，121.0，52.2，32.7，32.3，20.5，13.9。
支架4：
Figure G2007800431941D00112
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法A获得。LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝249；1H-NMR(CDCl3)：δ7.35-7.28(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，4.00(s，2H)，3.51(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.12(d，3H)，1.11(d，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.1，136.1，134.6，131.1，129.2，128.6，126.9，53.9，32.6，23.4，23.3，17.6。
支架5：
Figure G2007800431941D00121
2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS：tR＝0.76min，[M+1]+＝269；1H-NMR(CDCl3)：δ7.43-7.20(m，4H)，3.98(s，2H)，3.51(hept，J＝6.2Hz，1H)，1.15(d，6H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.0，136.2，134.4，129.9，128.7，128.5，126.4，53.9，32.5，23.3。
支架6：
Figure G2007800431941D00122
2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法A获得。
LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝249；1H-NMR(CDCl3)：δ7.34-7.26(m，3H)，7.14-7.09(m，1H)，4.02(s，2H)，3.34-3.22(m，2H)，2.20(s，3H)，1.63-1.54(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ171.1，136.1，134.5，131.1，129.4，128.6，127.1，54.4，32.6，23.6，17.6，11.8。
表1：合成式(I)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮的结果概述
  支架   化合物   产率[％]   异构体比率a)   根据LC-MS的式(I)化合物纯度[面积％]b)
  1   (I)a   79   95.0∶5.0   78.5
  2   (I)b   53   91.5∶8.5   85.4
  3   (I)c   74   93.0∶7.0   89.0
  4   (I)d   73   97.0∶3.0   93.6
  5   (I)e   77   96.6∶3.4   90.1
  6   (I)f   72   95.5∶4.5   85.4
a)由1H-NMR测定
b)于230nm
上表1中所给出的异构体比率是指如1H-NMR所测定的主要式(I)区域选择异构体与次要式(III)区域选择异构体的比率。
式(I)                               式(III)
式(I)化合物与结构3化合物Knoevenagel缩合得到式(I I)化合物的典型步骤(方法B)
将式(I)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮(4.27mmol)、结构3的4-羟基-苯甲醛(4.27mmol)及乙酸钠(700mg，8.54mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在60℃下搅拌15h。将悬浮液冷却至20℃且过滤。将吸滤器(nutsche)上的滤饼以水与乙酸的混合物(5mL，1/1[v]/[v])洗涤。将产物在减压下干燥。
实施例1：
Figure G2007800431941D00141
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.02min，[M+1]+＝373；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ10.9(s br，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.52-7.49(m，3H)，7.45-7.35(m，3H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，3.55(hept，J＝6.2Hz，1H)，1.10(d，J＝6.2Hz，6H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.0，155.2，146.1，135.9，132.4，130.4，129.3，128.9，128.8，126.3，121.0，119.1，117.7，54.8，24.0；
m.p.：270℃。
实施例2：
Figure G2007800431941D00142
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.01min，[M+1]+＝373；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ10.2(s br，1H)，7.66(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，3.29(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54(hex，J＝7.3，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.1，155.2，147.8，135.9，132.4，130.3，129.3，128.9，128.8，126.3，121.0，119.2，117.7，54.7，23.8，12.2；
m.p.：200℃。
实施例3：
Figure G2007800431941D00151
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.05min，[M+1]+＝387；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.0(s br，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.0，155.4，147.7，135.9，132.5，130.3，129.4，128.95，128.86，128.2，126.2，121.0，119.1，117.7，52.7，32.7，20.4，14.2；
m.p.：192℃。
实施例4：
Figure G2007800431941D00161
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.04min，[M+1]+＝387；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.0(s br，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，3.55(hept，J＝6.0Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.10(d，J＝5.9Hz，3H)，1.08(d，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ165.8，155.3，145.3，136.3，135.2，132.5，131.1，130.4，129.50，129.46，129.0，127.3，126.2，121.1，119.0，117.7，54.9，24.1，24.0，17.6；
m.p.：252℃。
实施例5：
Figure G2007800431941D00162
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.07min，[M+1]+＝407；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.0(s br，1H)，7.68-7.67(m，2H)，7.56-7.49(m，4H)，7.39-7.37(m，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，3.55(hept，J＝6.0Hz，1H)，1.10(d，J＝6.5Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ165.9，155.5，145.9，137.2，133.3，132.5，130.9，130.4，129.05，129.01，128.9，127.9，126.1，121.1，118.8，117.8，54.8，24.0；
m.p.：272℃。
实施例6：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。
LC-MS：tR＝1.03min，[M+1]+＝387；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.0(s br，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，3.36-3.24(m，2H)，2.09(s，3H)，1.56-1.47(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ165.8，155.3，147.0，136.3，135.2，132.5，131.1，130.3，129.53，129.50，129.0，127.3，126.2，121.1，119.0，117.8，54.8，23.9，17.6，12.2；
m.p.：199℃。
表2：根据方法B产生式(II)化合物的Knoevenagel反应结果的概述
  实施例   化合物   产率[％]  根据LC-MS的式(II)化合物纯度[面积％]a)
  1   (II)a   71  100
  2   (II)b   77  100
  3   (II)c   84  100
  4   (II)d   73  100
  5   (II)e   60  100
  6   (II)f   69  100
a)于254nm
制备式(II)的Knoevenagel产物的典型一锅式步骤(方法C)
在20℃下于结构1的芳基异硫氰酸酯(14.8mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐份添加结构2的烷基胺(14.8mmol)。在20℃下搅拌溶液15min。使溶液冷却至0℃。小心地添加溴-乙酰溴(1.287mL，14.8mmol)使得温度不升至5℃以上。在0℃下搅拌反应混合物15min。在0℃下，于反应混合物中添加吡啶(2.453mL，30.3mmol)。再搅拌混合物15min。使混合物升温至20℃。进行处理中控制来测定式(I)与(III)区域选择异构体的比率。在减压下移除二氯甲烷。于残余物中添加结构3的4-羟基-苯甲醛(14.8mmol)、乙酸钠(2.427g，29.6mmol)及乙酸(20mL)。在60℃下搅拌反应混合物15h。使悬浮液冷却至20℃且添加水(20mL)。过滤悬浮液。将吸滤器上的滤饼以水与乙酸的混合物(10mL，1/1[v]/[v])洗涤。将产物在减压下干燥。
在替代方法C’中，进行如以上关于方法C所述的相同步骤，例外为以下变化：在高温下(55-65℃)，在常压压力下移除大部分二氯甲烷。替代在与结构3的苯甲醛反应后使悬浮液冷却至20℃及添加水，更多溶剂在减压下及75-85℃下移除且在60℃下添加水(20mL)。接着过滤悬浮液且将吸滤器上的滤饼以水与乙酸的混合物(10mL)洗涤，任选地随后以水(10mL)洗涤。接着将产物在20-75℃下、在减压下干燥。
实施例7：
Figure G2007800431941D00191
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例1。
实施例8：
Figure G2007800431941D00192
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.93min，[M+1]+＝339；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ10.2(s br，1H)，7.66(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，3.29(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54(hex，J＝7.3，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.3，159.9，148.2，136.0，132.6，130.3，129.3，129.0，128.8，125.0，117.3，116.8，54.6，23.8，12.2；
m.p.：232℃。
实施例9：
Figure G2007800431941D00201
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例2。
实施例10：
Figure G2007800431941D00202
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.95min，[M+1]+＝369；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ9.84(s br，1H)，7.69(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.30(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54(hex，J＝7.3，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.2，149.4，148.4，135.9，130.7，129.4，129.0，128.8，125.4，123.9，121.0，117.5，116.7，115.1，56.2，54.5，23.8，12.2；
m.p.：173℃。
实施例11：
Figure G2007800431941D00211
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.98min，[M+1]+＝353；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ10.2(s br，1H)，7.67(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.44-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54-1.47(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.3，159.9，148.1，136.0，132.6，130.3，129.3，129.0，128.8，125.0，117.3，116.7，52.7，32.7，20.4，14.2；
m.p.：228℃。
实施例12：
Figure G2007800431941D00221
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例3。
实施例13：
Figure G2007800431941D00222
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.99min，[M+1]+＝383；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ9.86(s br，1H)，7.68(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.26(s，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.34(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.2，149.4，148.4，148.1，136.0，130.6，129.3，129.0，128.8，125.5，123.9，117.5，116.7，115.1，56.2，52.6，32.6，20.3，14.2；
m.p.：164℃。
实施例14：
Figure G2007800431941D00231
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例4。
实施例15：
Figure G2007800431941D00232
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝0.97min，[M+1]+＝353；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ11.1(s br，1H)，7.67(s，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.38-7.24(m，4H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，3.36-3.24(m，2H)，2.09(s，3H)，1.56-1.47(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.0，159.9，147.5，136.3，135.3，132.7，131.1，130.4，129.6，129.4，127.3，124.9，117.2，116.8，54.7，23.9，17.6，12.2；
m.p.：198℃。
实施例16：
Figure G2007800431941D00241
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
关于分析数据参见实施例6。
实施例17：
Figure G2007800431941D00242
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。
LC-MS：tR＝1.02min，[M+1]+＝403；
1H-NMR(氘化DMSO)：δ9.86(s br，1H)，7.69(s，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.40-7.37(m，1H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.30(t，J＝6.9Hz，2H)，1.59-1.50(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)；
13C-NMR(氘化DMSO)：δ166.0，149.5，148.4，148.0，137.2，133.3，130.86，130.80，129.1，128.9，128.0，125.4，123.9，117.5，116.7，115.2，56.2，54.5，23.9，12.2；
m.p.：200℃。
表3：根据方法C产生式(II)化合物的一锅式步骤的结果
  实施例   化合物   产率[％]   式(I)与(III)中间体异构体的比率a)   根据LC-MS的式(II)化合物纯度[面积％]b)
  7   (II)a   88   97∶3   100
  8   (II)g   80   94∶6   100
  9   (II)b   80   94∶6   89.0
  10   (II)h   96   93∶7   100
  11   (II)i   82   94∶6   100
  12   (II)c   86   94∶6   97
  13   (II)j   84   94∶6   76
  14   (II)d   83   96∶4   100
  15   (II)k   78   97∶3   94
  16   (II)f   84   97∶3   98
  17   (II)l   84   95∶5   100
a)添加吡啶后，溶剂变为乙酸前于250nm下由LC-MS测定。
b)于254nm
上表3中所给出的异构体比率是指主要式(I)区域选择异构体与次要式(III)区域选择异构体的比率，这些异构体作为制备式(II)化合物的中间体产生。在处理中控制中由LC-MS测定异构体比率。

Claims (8)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure FSB00001010195000011
式(I)
其中
R1表示任选地经甲基单取代的苯基；且
R2表示丙基；
该方法包含使式R1-N＝C＝S化合物，其中R1如式(I)所定义，与式R2-NH2化合物反应，其中R2如式(I)所定义，随后与溴-乙酰溴及吡啶在二氯甲烷溶剂的存在下反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中不进行中间体的分离及/或纯化。
3.根据权利要求1或2所述的方法，用于制备选自下列各化合物组成的一组的化合物：
3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻唑-4-酮，及
2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮。
4.一种制备式(II)化合物的方法：
式(II)
其中
R1及R2如如权利要求1中的式(I)所定义；且
R3表示氢、甲氧基或氯；
该方法包含2个步骤：(1)根据权利要求1或2所述的方法制备式(I)化合物，和(2)使该式(I)化合物与结构3化合物反应：
Figure FSB00001010195000022
结构3
其中R3如上式(II)所定义。
5.根据权利要求4所述的方法，其中该式(I)化合物是在40℃至80℃温度下在乙酸及碱的存在下与该结构3化合物反应。
6.根据权利要求4的制备式(II)化合物所述的方法，该方法包含使式R1-N＝C＝S化合物，其中R1是如权利要求1中的式(I)所定义，与式R2-NH2化合物反应，其中R2是如权利要求1中的式(I)所定义，随后与溴-乙酰溴及吡啶反应以获得如权利要求1的式(I)化合物，随后与结构3化合物反应，其中R3是权利要求根据权利要求4中所定义，其特征为该式(I)化合物未经分离及/或纯化。
7.根据权利要求6所述的方法，其中该式(I)化合物的制备是在二氯甲烷的存在下进行，随后改变溶剂以使得与结构3化合物的反应是在40℃至80℃温度下，在溶剂乙酸中且在碱的存在下进行。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，用于制备选自由下列各化合物组成的一组的化合物：
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，
5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，及
5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮。
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