TW202116743A - 製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(一) - Google Patents

製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(一) Download PDF

Info

Publication number
TW202116743A
TW202116743A TW109122960A TW109122960A TW202116743A TW 202116743 A TW202116743 A TW 202116743A TW 109122960 A TW109122960 A TW 109122960A TW 109122960 A TW109122960 A TW 109122960A TW 202116743 A TW202116743 A TW 202116743A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
chlorine
xylene
Prior art date
Application number
TW109122960A
Other languages
English (en)
Inventor
湯瑪斯 希姆勒
茱莉亞 漢恩
Original Assignee
德商拜耳廠股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳廠股份有限公司 filed Critical 德商拜耳廠股份有限公司
Publication of TW202116743A publication Critical patent/TW202116743A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法
Figure 109122960-A0101-11-0001-1
， 其中Y1 、Y2 、R1 、R2 和R3 係如說明書之定義。

Description

製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(一)
本發明係關於一種製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法。
2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮和相應之衍生物在製藥和農用化學品工業方面作為生產(例如)掌性亞碸之中間體上具有極大重要性。此種亞碸係(例如)用於作物保護中作為殺蟎劑(參見(例如)WO2013/092350 或WO2015/150348 )。
2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之化學合成為已知的。此可(例如)藉由通式(II)之經適當取代的硫脲與通式(III)之乙酸衍生物反應而實現(參見(例如)WO2013/092350 ；EP 985670 ；Advances in Heterocycl. Chem.25 , (1979) 85 )。基本上有許多製備通式(II)之硫脲的方法。一種簡單而有效的方法係由通式(IV)之經適當取代的苯胺與通式(V)之異硫氰酸酯的反應組成(WO2014/202510 )。相反地，亦可藉由通式(VI)之芳基異硫氰酸酯與通式(VII)之胺反應而獲得通式(II)之硫脲(JP2011/042611 )。
因此，一種製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之常見方法的特徵在於在第一步驟中通式(IV)之苯胺係與通式(V)之異硫氰酸酯反應，或通式(VI)之芳基異硫氰酸酯係與通式(VII)之胺反應，然後(例如)藉由過濾分離出因此形成的通式(II)之硫脲。在該已知方法之第二步驟中，通式(II)之硫脲然後在鹼的存在下與通式(III)之乙酸衍生物反應以形成通式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮。
此方法的缺點為牽涉到具分離出硫脲中間體之兩個獨立步驟的費力程序。此是費時並導致高成本的。此外，視所用稀釋劑的性質而定，其可導致通式(II)之硫脲沉澱，而該沉澱可能量大得以致該反應混合物變得無法攪拌並且無法從反應容器排出。若有此情況發生，幾乎無法分離出該硫脲中間體。再者，當經受熱應力時，亦可能發生(例如)在過濾後乾燥固體時，已知硫脲係經過部分裂解成該起始化合物(熱不穩定性)(Synthesis1984 , 825-7 ;WO2014/189753 ;J. Labelled Comp. and Radiopharmaceuticals22 (1985) 313-27 )。
從先前技術已知的方法(A)係顯示於流程圖(1)中，其中X、Y1 、Y2 、W、R1 、R2 和R3 的定義如下。
Figure 02_image003
流程圖(1)
鑑於上述缺點，迫切需要一種在工業上和經濟上適用於製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之精簡方法。可以此種方法獲得之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮較佳應以高產率和高純度的方式提供。特別地，所尋求的方法應可不需要複雜分離方法地獲得所需目標化合物。此外，所尋求的方法應明顯縮短反應時間，並且較佳係允許使用適合工業規模使用之稀釋劑。
令人驚訝地發現通式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮可藉由通式(IV)之苯胺與通式(V)之異硫氰酸酯在通式(III)之乙酸衍生物和鹼的存在下反應而製得，其中以中間體形式所形成之通式(II)的硫脲係直接反應，較佳係原位反應形成2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮。
因此，本發明提供一種製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法
Figure 02_image001
， 其中 Y1 和Y2 獨立地為氟、氯或氫， R1 和R2 獨立地為氫、C1 -C12 烷基、C1 -C12 鹵烷基、氰基、鹵素或硝基，並且 R3 係視情況經取代之C6 -C10 芳基、C1 -C12 烷基或C1 -C12 鹵烷基，其中該等取代基係選自鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、氰基、硝基、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基和C1 -C6 鹵烷氧基，特別是選自氟、氯、C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、環丙基、氰基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基和C1 -C3 鹵烷氧基， 其特徵在於式(IV)之苯胺
Figure 02_image004
(其中Y1 、Y2 、R1 和R2 的定義如上) 在式(III)之乙酸衍生物的存在下
Figure 02_image006
(其中 X為溴、氯、OSO2 Me、OSO2 Ph、OSO2 (4-Me-Ph)或OSO2 CF3 ，並且 W為OH或O(C1 -C6 烷基)基團) 以及在鹼的存在下與式(V)之異硫氰酸酯反應
Figure 02_image008
(其中 R3 的定義如上)， 最初形成式(II)之硫脲
Figure 02_image010
(其中Y1 、Y2 、R1 、R2 和R3 的定義如上)， 然後經式(III)之乙酸衍生物轉化成式(I)化合物，其中該乙酸衍生物最初係在式(VI)和(VII)化合物中之至少一者添加至反應混合物中之前已存在於該反應混合物中。
因此，當式(IV)之苯胺與式(V)之異硫氰酸酯反應以形成式(II)之硫脲時，式(III)之乙酸衍生物已經存在。其對此反應無不利作用；相反地，其確保式(II)之硫脲立即進一步轉化成式(I)化合物，而非累積在該反應混合物中。換言之，式(II)之硫脲係立即原位轉化成式(I)化合物，即以中間體形式所形成之式(II)的硫脲係經過立即原位進一步反應，形成式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮。
式(I)化合物可以E-或Z-異構體的形式或此等異構體之混合物形式存在。此係以式(I)中之交叉雙鍵表示。在本發明特有具體實施態樣中，該化合物在各情況下均呈E-異構體形式。在本發明另一特有具體實施態樣中，該化合物在各情況下均呈Z-異構體形式。在本發明另一特有具體實施態樣中，該化合物係呈E-與Z-異構體之混合物形式。在本發明較佳特有具體實施態樣中，該化合物係呈Z-異構體形式或E-與Z-異構體之混合物形式，其中按該混合物中E-與Z-異構體之總量計，該Z-異構體的比例係大於50%，並且偏好度隨大於60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%而增加。
上述式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中所列基團X、Y1 、Y2 、W、R1 、R2 和R3 之較佳、特佳和極特佳的定義係說明於下。
較佳係 X為溴或氯， Y1 和Y2 獨立地為氟、氯或氫， W為O(C1 -C6 烷基)基團， R1 和R2 獨立地為氟、氯、C1 -C3 烷基或氫，並且 R3 係視情況經取代之苯基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，其中該等取代基係選自鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、氰基、硝基、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基和C1 -C6 鹵烷氧基，特別是選自氟、氯、C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、環丙基、氰基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基和C1 -C3 鹵烷氧基。
特佳係 X為溴或氯， Y1 和Y2 獨立地為氟或氫， W為O(C1 -C6 烷基)基團， R1 和R2 獨立地為氟、氯、氫或甲基，並且 R3 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
極特佳係 X為溴或氯， Y1 和Y2 為氟， W為OCH3 或OC2 H5 基團， R1 和R2 獨立地為氟、氫或甲基，並且 R3 為C1 -C6 鹵烷基。
最佳係 X為溴或氯， Y1 和Y2 為氟， W為OCH3 ， R1 為甲基 R2 為氟，並且 R3 為CH2 CF3 。
令人驚訝地，式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮可藉由本發明方法以良好產率和高純度製得。令人驚訝的事實係本發明方法允許式(IV)之苯胺與式(V)之異氰酸酯在鹼和式(III)之乙酸衍生物的存在下以高選擇性和產率進行反應，因為已知苯胺係於氮上經式(III)之乙酸衍生物烷基化(參見(例如US20050020645 ;WO2004/039764 )。在本發明方法中，意外地此發生程度並不明顯，反而在形成式(II)之硫脲時已存在的式(III)之乙酸衍生物導致後者立即進一步轉化成式(I)化合物。此避免形成難以處理之黏性糊狀反應混合物。絕不可預見式(III)之乙酸衍生物對化合物(IV)與(V)反應以形成式(II)化合物具有微小或無作用，因而可在早期就將其加入至該反應混合物中並因此立即可用於式(II)之硫脲的反應中。此因此使式(I)目標化合物之純度和產率以及(重要地)在方法經濟上，特別係在工業規模之方法經濟上獲得改善。再者，本發明方法允許使用適用於工業規模生產之稀釋劑，特別係可另外使式(II)之硫脲大量沉澱者。另一項藉由本發明方法所獲得之方法經濟的優點係其允許不需複雜中間體分離程序地獲得所需目標化合物。
本發明方法可按下列流程圖(2)進行說明，其中X、Y1 、Y2 、W、R1 、R2 和R3 的定義如上。流程圖(2)說明完全轉化。如上所述，在式(IV)和(V)化合物中之至少一者添加至該反應混合物中之前，式(III)之化合物已存在於該反應混合物中。
流程圖(2)
Figure 02_image012
一般定義
在本發明上下文中，除非另外定義，否則術語“鹵素”(Hal)涵蓋選自由氟、氯、溴和碘組成之群組的元素，較佳係使用氟、氯和溴，特佳係使用氟和氯。
視情況經取代之基團可經單或多取代；若經多取代，則該等取代基可相同或不同。除非在相關位置處另有陳述，否則取代基係選自鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、氰基、硝基、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基和C1 -C6 鹵烷氧基，特別係選自氟、氯、C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、環丙基、氰基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基和C1 -C3 鹵烷氧基。
經一或多個鹵素原子(Hal)取代之烷基係(例如)選自三氟甲基(CF3 )、二氟甲基(CHF2 )、CF3 CH2 、ClCH2 或CF3 CCl2 。
除非另外定義，否則在本發明上下文中烷基為直鏈、分枝或環狀飽和烴基。
C1 -C12 烷基之定義係涵蓋本文所定義烷基之最寬範圍。具體地，此定義係涵蓋(例如)甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基、正-戊基、正-己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正-庚基、正-壬基、正-癸基、正-十一基、正-十二基。
除非另外定義，否則在本發明上下文中芳基為芳族烴基，其可包含零、一個、兩個或多個雜原子(選自O、N、P和S)。
具體地，此定義係涵蓋(例如)環戊二烯基、苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異㗁唑基、4-異㗁唑基、5-異㗁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-㗁唑基、4-㗁唑基、5-㗁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-㗁二唑-3-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡𠯤基、1,3,5-三𠯤-2-基和1,2,4-三𠯤-3-基。
式(IV)之苯胺轉化成式(I)化合物較佳係在稀釋劑的存在下進行。在本發明方法中合適的稀釋劑係特別為下列各者：四氫呋喃(THF)、二㗁烷、乙醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、乙腈(ACN)、丙酮、丁腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、甲基異丁基酮、碳酸伸乙酯、碳酸丙烯酯、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸、四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷(二氯甲烷，DCM) )、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、甲基苯基醚、正-戊烷、正-己烷、正-庚烷、正-辛烷、1,2,4-三甲基戊烷(異辛烷)、石油醚40/55、特殊沸點溶劑油80/110、環己烷或甲基環己烷。亦可以使該等稀釋劑之混合物。
在本發明方法中較佳稀釋劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基三級丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、甲基苯基醚、正-庚烷、正-辛烷、1,2,4-三甲基戊烷(異辛烷)、石油醚40/55、特殊沸點溶劑油80/110、甲基環己烷或該等稀釋劑之混合物。
特佳稀釋劑為乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、甲基苯基醚、正-庚烷、1,2,4-三甲基戊烷(異辛烷)、石油醚40/55、特殊沸點溶劑油80/110、甲基環己烷或該等稀釋劑之混合物。極特佳係甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯、乙苯或氯苯或該等稀釋劑之混合物。
按式(IV)之苯胺計，較佳係使用莫耳比為0.95:1至2:1之式(V)之異硫氰酸酯。在各情況下亦按式(IV)之苯胺計，莫耳比更佳為1.01:1至1.5:1。
本發明方法中所使用之鹼可為有機或無機鹼。有機鹼之實施例為三甲胺、三乙胺、三丁胺和乙基二異丙胺。無機鹼之實施例為乙酸鉀、乙酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣和碳酸鎂。較佳係氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀和碳酸鈉。特佳係碳酸鉀。
在本發明方法中，按式(IV)之苯胺計，較佳係使用莫耳比為0.8:1至3:1之鹼。在各情況下亦按式(IV)之苯胺計，莫耳比更佳為1:1至2:1。
在本發明方法中，按式(IV)之苯胺計，較佳係使用莫耳比為0.9:1至2:1之式(III)之乙酸衍生物。在各情況下亦按式(IV)之苯胺計，莫耳比更佳為1.0:1至1.5:1。
本發明方法通常係在-20℃至150℃，較佳係在0℃至120℃，最佳係在5℃至80℃之溫度下進行。
該反應通常係在標準壓力下進行，但亦可在增壓或減壓下進行。
所需式(I)化合物可(例如)藉由隨後過濾或萃取而分離出。此等方法係為彼等熟諳此技者已知的。
本發明係藉由下列實施例進行詳細說明，然而不應以限制本發明的方式解釋該等實施例。
實施例：
實施例 1 ：於甲苯中合成 (2Z)-2-({2- 氟 -4- 甲基 -5-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 氫硫基 ] 苯基 } 亞胺基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 四氫噻唑 -4- 酮
在反應容器中裝入648.8克之甲苯、153.9克 [1.09莫耳]之1,1,1-三氟-2-異硫氰酸乙酯、170.3克 [1.23莫耳]之碳酸鉀和165.9克 [1.09莫耳]之溴乙酸甲酯。隨著攪拌將該反應混合物加熱至50℃。在此溫度下於30分鐘內隨著連續攪拌逐滴加入235.8克 [0.986莫耳]之2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺溶於235.8克甲苯之溶液。然後使該反應混合物在50℃下攪拌7小時，在2小時內冷卻至20℃並在20℃下再攪拌12小時。在此整段時間內，該反應混合物係易於攪拌之懸浮液。隨著攪拌將該反應混合物計量加入至672.8克之水中以進行後處理。之後，以259.5克之甲苯沖洗該反應容器，並將該沖洗液同樣地計量加入至該水中。分離出該上層有機相並與270克之鹽酸(16%)一起攪拌。重新進行相分離，獲得1523.3克有機相，藉由定量HPLC分析相對於參考標準品顯示該有機相包含26.0%(重量/重量)之目標化合物(396.1克，相當於產率為理論值之95.6%)。
實施例 2 ：於甲基環己烷中合成 (2Z)-2-({2- 氟 -4- 甲基 -5-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 氫硫基 ] 苯基 } 亞胺基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 四氫噻唑 -4- 酮
在反應容器中裝入100毫升之甲基環己烷(MCH)、7.76克 [55毫莫耳]之1,1,1-三氟-2-異硫氰酸乙酯、8.41克 [55毫莫耳]之溴乙酸甲酯和8.6克 [62.5 毫莫耳]之碳酸鉀。將該混合物加熱至50℃並在此溫度下隨著攪拌逐滴加入11.9克 [50毫莫耳]之2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺，並在50℃下持續攪拌24小時。在該反應期間少量沉積之黏性固體對該反應混合物之攪拌性無不利影響。在此段時間結束時，出現淡紅色易於攪拌之懸浮液。將此懸浮液冷卻至室溫，然後與100毫升1N之鹽酸一起攪拌，然後分離各相並濃縮該有機相。此獲得10克產物，其藉由HPLC獲得之純度為80.3%，相當於產率為理論值之38.2%。然後以三份100毫升之MCH萃取該水相。濃縮所合併之有機相。此獲得9.8克產物，其藉由HPLC獲得之純度為71.8%，相當於產率為理論值之33.5%。因此，總產率為理論值之71.7%。
實施例 3 ：於二甲苯中合成 (2Z)-2-({2- 氟 -4- 甲基 -5-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 氫硫基 ] 苯基 } 亞胺基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 四氫噻唑 -4- 酮
在反應容器中裝入17.2克之工業二甲苯混合物和5.18克 [37.5毫莫耳，1.5當量]之碳酸鉀。加入4.21克 [27.5毫莫耳，1.1當量]之溴乙酸甲酯，之後以2.15克二甲苯沖洗之。逐滴加入3.91克 [27.5毫莫耳，1.1當量]之1,1,1-三氟-2-異硫氰酸乙酯，之後以2.15克之二甲苯沖洗之。隨著攪拌將該反應混合物加熱至50℃。在此溫度下於30分鐘內隨著攪拌逐滴加入6.16克 [25.0毫莫耳，1.0當量]之2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺。然後使該反應混合物在50℃下攪拌6.5小時，並藉由HPLC於規定間隔查核轉化率。在此整段時間內，該反應混合物係易於攪拌之懸浮液。使該反應混合物冷卻至室溫並加入15克之水以進行後處理。將該混合物轉移至分液漏斗中，之後以3毫升之二甲苯沖洗之。相分離獲得35.1克之深棕色二甲苯溶液，藉由定量HPLC分析相對於參考標準品顯示該二甲苯溶液包含29.0%(重量/重量)之標題化合物(10.18克，相當於產率為理論值之96.9%)。
實施例 4 ：於氯苯中合成 (2Z)-2-({2- 氟 -4- 甲基 -5-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 氫硫基 ] 苯基 } 亞胺基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 四氫噻唑 -4- 酮
在反應容器中裝入22.1克之氯苯和5.18克 [37.5毫莫耳，1.5當量]之碳酸鉀。加入4.21克 [27.5毫莫耳，1.1當量]之溴乙酸甲酯，之後以2.15克之氯苯沖洗之。逐滴加入3.91克 [27.5毫莫耳，1.1當量]之1,1,1-三氟-2-異硫氰酸乙酯，之後以2.8克之氯苯沖洗之。隨著攪拌將該反應混合物加熱至50℃。在此溫度下於30分鐘內隨著攪拌逐滴加入6.16克 [25.0毫莫耳，1.0當量]之2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺。然後使該反應混合物在50℃下攪拌6.5小時，並藉由HPLC於規定間隔查核轉化率。在此整段時間內，該反應混合物係易於攪拌之懸浮液。使該反應混合物冷卻至室溫並加入15克之水以進行後處理。將該混合物轉移至分液漏斗中，之後以3毫升之氯苯沖洗之。相分離獲得42.1克之深棕色氯苯溶液，藉由定量HPLC分析相對於參考標準品顯示氯苯溶液包含23.5%(重量/重量)之標題化合物(9.89克，相當於產率為理論值之94.1%)。
比較實施例：
比較實施例 1 ：於甲苯中合成 1-{2- 氟 -4- 甲基 -5-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 氫硫基 ] 苯基 }-3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 硫脲
將5.0克 [20.9毫莫耳，1.0當量]之2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺加入至30毫升之甲苯中，並在室溫下逐滴加入3.2克 [23.0毫莫耳，1.1當量]之1,1.1-三氟-2-異硫氰酸乙酯。使該反應混合物在室溫下攪拌3小時，以致由原溶液形成非常濃稠、難以攪拌之懸浮液。監測該反應指示僅約85%轉化率。將該反應混合物加熱至50℃以使其再次可部分攪拌。在50℃下3小時之後，仍無法達到完全轉化，因此將該反應混合物加熱至70℃。即使在70°C下3小時之後，仍無法達到完全轉化(該反應之HPLC監測指示仍有0.9%苯胺存在)。使該反應混合物冷卻至5℃並將該非常濃稠之糊狀懸浮液儘可能徹底地轉移至吸濾器中，並分離該固體。以冷MTBE洗滌所獲得之固體，並在減壓下乾燥之。此獲得5.1克目標產物之米色固體(理論值之61%)。濃縮該濾液獲得另一2.2克之棕色固體，其中目標產物的含量為約60%(理論值之17%)。分離產率差亦部分歸因於在該非常濃稠之懸浮液轉移至吸濾器期間相對較大的損失。
比較實施例 2 ：於甲基環己烷中合成 1-{2- 氟 -4- 甲基 -5-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 氫硫基 ] 苯基 }-3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 硫脲
在反應容器中裝入77毫升之甲基環己烷(MCH)和11.9克 [50毫莫耳]之2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺。將其加熱至50℃並在此溫度下於近5分鐘內隨著攪拌逐滴加入8.1克 [57.5毫莫耳]之1,1,1-三氟-2-異硫氰酸乙酯。數分鐘之後，該目標產物開始沉澱出，導致該反應混合物變濃稠且不可攪拌之糊狀物。即使再添加80毫升之甲基環己烷亦無法再使該混合物變成可攪拌。使該反應混合物冷卻至20℃並以大量MCH沖洗該反應容器。抽氣濾出該固體，以MCH洗滌之並乾燥之。此獲得18.55克產物，其藉由HPLC分析獲得之純度為98.5%(a/a)，相當於產率為理論值之96%。因此，雖然該產率非常好，但該反應混合物之極糊稠度使該方法無法以工業規模實施。
比較實施例 3 ：於甲苯中合成 (2Z)-2-({2- 氟 -4- 甲基 -5-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 氫硫基 ] 苯基 } 亞胺基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 四氫噻唑 -4- 酮
使7.1克 [95%，48.0毫莫耳，1.2當量]之1,1,1-三氟-2-異硫氰酸乙酯溶於40毫升之甲苯中並與9.57克 [40.0毫莫耳，1.1當量]之2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)氫硫基]苯胺在20℃下一起攪拌(400rpm)30分鐘，以致由淡黃色溶液形成含有白色固體之懸浮液。1小時之後，無法再攪拌該懸浮液，但藉由該懸浮液之HPLC分析監測反應指示僅約65%轉化率。再加入10毫升之甲苯，將攪拌速度提高至600rpm並將該反應混合物加熱至40℃，結果使該混合物再次變成可適度攪拌的。在40℃下3小時之後(該反應之HPLC監測顯示近87%轉化率)，加入8.3克[60.0毫莫耳，1.5當量]之碳酸鉀固體。再過30分鐘之後，在40℃下於1小時內加入8.0克 [52.0毫莫耳，1.3當量]之2-溴乙酸甲酯並使該反應混合物在40℃下攪拌20小時，導致在目標產物之甲苯溶液中形成再次易於攪拌之溴化鉀和碳酸鉀的懸浮液。此時該反應之HPLC監測顯示苯胺完全轉化並僅有痕量之中間體硫脲。使該反應混合物冷卻至20℃，在20℃下再攪拌17小時並過濾之。以少量甲苯洗滌該固體，並將所合併之濾液濃縮成66.8克之紅棕色甲苯溶液，藉由HPLC相對於外標準顯示該甲苯溶液包含21.1%之目標產物(理論值之84%)且不含苯胺和硫脲中間體。
無
無
無
Figure 109122960-A0101-11-0002-3

Claims (13)

  1. 一種製備通式(I)之2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法
    Figure 03_image001
    ， 其中 Y1 和Y2 獨立地為氟、氯或氫， R1 和R2 獨立地為氫、C1 -C12 烷基、C1 -C12 鹵烷基、氰基、鹵素或硝基，並且 R3 係視情況經取代之C6 -C10 芳基、C1 -C12 烷基或C1 -C12 鹵烷基，其中該等取代基係選自鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、氰基、硝基、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基和C1 -C6 鹵烷氧基， 其特徵在於式(IV)之苯胺
    Figure 03_image004
    (其中Y1 、Y2 、R1 和R2 的定義如上) 在式(III)之乙酸衍生物的存在下
    Figure 03_image006
    (其中 X為溴、氯、OSO2 Me、OSO2 Ph、OSO2 (4-Me-Ph)或OSO2 CF3 ，並且 W為OH或O(C1 -C6 烷基)基團) 以及在鹼的存在下與式(V)之異硫氰酸酯反應
    Figure 03_image008
    (其中 R3 的定義如上)， 最初形成式(II)之硫脲
    Figure 03_image010
    (其中Y1 、Y2 、R1 、R2 和R3 的定義如上)， 然後經式(III)之乙酸衍生物轉化成式(I)化合物，其中該乙酸衍生物最初係在式(VI)和(VII)化合物中之至少一者添加至反應混合物中之前已存在於該反應混合物中。
  2. 根據請求項1之方法，其特徵在於該式(I)化合物係呈Z-異構體形式或E-與Z-異構體之混合物形式，其中按該混合物中E-與Z-異構體之總量計，該Z-異構體的比例係大於50%
  3. 根據請求項1或2之方法，其特徵在於 X為溴或氯， Y1 和Y2 獨立地為氟、氯或氫， W為O(C1 -C6 烷基)基團， R1 和R2 獨立地為氟、氯、C1 -C3 烷基或氫，並且 R3 係視情況經取代之苯基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，其中該等取代基係選自鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、氰基、硝基、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基和C1 -C6 鹵烷氧基。
  4. 根據請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於 X為溴或氯， Y1 和Y2 獨立地為氟或氫， W為O(C1 -C6 烷基)基團， R1 和R2 獨立地為氟、氯、氫或甲基，並且 R3 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  5. 根據請求項1至4中任一項之方法，其特徵在於 X為溴或氯， Y1 和Y2 為氟， W為OCH3 或OC2 H5 基團， R1 和R2 獨立地為氟、氫或甲基，並且 R3 為C1 -C6 鹵烷基。
  6. 根據請求項1至5中任一項之方法，其特徵在於 X為溴或氯， Y1 和Y2 為氟， W為OCH3 ， R1 為甲基， R2 為氟，並且 R3 為CH2 CF3 。
  7. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於式(IV)之苯胺轉化成式(I)化合物係在稀釋劑的存在下進行，其中該稀釋劑係選自四氫呋喃(THF)、二㗁烷、乙醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、乙腈(ACN)、丙酮、丁腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、甲基異丁基酮、碳酸伸乙酯、碳酸丙烯酯、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸、四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷(二氯甲烷，DCM) )、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、甲基苯基醚、正-戊烷、正-己烷、正-庚烷、正-辛烷、1,2,4-三甲基戊烷(異辛烷)、石油醚40/55、特殊沸點溶劑油80/110、環己烷、甲基環己烷及其混合物。
  8. 根據請求項1至7中任一項之方法，其特徵在於按式(IV)之苯胺計，式(V)之異硫氰酸酯係以0.95:1至2:1之莫耳比存在。
  9. 根據請求項1至8中任一項之方法，其特徵在於該鹼係選自三甲胺、三乙胺、三丁胺和乙基二異丙胺之有機鹼，或該鹼係選自下列各者之無機鹼：乙酸鉀、乙酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣和碳酸鎂。
  10. 根據請求項1至9中任一項之方法，其特徵在於按式(IV)之苯胺計，使用莫耳比為0.8:1至3:1之鹼。
  11. 根據請求項1至10中任一項之方法，其特徵在於按式(IV)之苯胺計，式(III)之乙酸衍生物係以0.9:1至2:1之莫耳比存在。
  12. 根據請求項7至11中任一項之方法，其特徵在於該稀釋劑係選自甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯、乙苯、氯苯和該等稀釋劑及/或鹼碳酸鉀之混合物。
  13. 根據請求項1至12中任一項之方法，其特徵在於該方法係在-20至150℃之溫度下進行。
TW109122960A 2019-07-10 2020-07-08 製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(一) TW202116743A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19185383.7 2019-07-10
EP19185383 2019-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202116743A true TW202116743A (zh) 2021-05-01

Family

ID=67226088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109122960A TW202116743A (zh) 2019-07-10 2020-07-08 製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(一)

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220315545A1 (zh)
EP (1) EP3997075A1 (zh)
JP (1) JP2022540114A (zh)
KR (1) KR20220034818A (zh)
CN (1) CN114040910A (zh)
BR (1) BR112022000185A2 (zh)
IL (1) IL289651A (zh)
MX (1) MX2022000421A (zh)
TW (1) TW202116743A (zh)
WO (1) WO2021005081A1 (zh)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69305828T2 (de) * 1992-12-04 1997-06-12 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka Verfahren zur Herstellung von 2-Iminothiazolin-Derivaten und Verfahren zur Herstellung ihrer Zwischenprodukte
EP0985670A1 (en) * 1998-08-13 2000-03-15 American Cyanamid Company 1-(3-Heterocyclylphenyl)isothiourea, -isourea, -guanidine and -amidine compounds as herbicides
FR2796643B1 (fr) * 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP2094676B1 (en) * 2006-11-23 2013-04-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. New process for the preparation of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives
MY165570A (en) * 2006-12-28 2018-04-05 Abbvie Inc Inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
JP5280972B2 (ja) 2009-08-20 2013-09-04 日本曹達株式会社 殺ダニ剤および新規ウレア化合物
CN102367240B (zh) * 2011-01-25 2014-06-18 华东理工大学 含1,2,3-噻二唑母环的酰亚胺基噻唑酮化合物、中间体及其应用
EP2606726A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
TWI652012B (zh) 2013-05-20 2019-03-01 杜邦股份有限公司 殺真菌吡唑的固態形式
ES2761571T3 (es) 2013-06-20 2020-05-20 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido como acaricidas e insecticidas
US11058114B2 (en) 2014-04-04 2021-07-13 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Use of n-arylamidine-substituted trifluoroethyl sulphoxide derivatives for controlling pests by watering, droplet application, dip application, soil injection or by treating seed
CA3048285A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 Universitat Bern Selective aurora a kinase inhibitors
CN107935961B (zh) * 2017-12-01 2019-10-29 赣南师范大学 一种2-亚氨基噻唑烷-4-酮类化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114040910A (zh) 2022-02-11
IL289651A (en) 2022-03-01
WO2021005081A1 (de) 2021-01-14
US20220315545A1 (en) 2022-10-06
JP2022540114A (ja) 2022-09-14
BR112022000185A2 (pt) 2022-02-22
KR20220034818A (ko) 2022-03-18
MX2022000421A (es) 2022-02-10
EP3997075A1 (de) 2022-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8350046B2 (en) Method for manufacturing aryl carboxamides
JP5260636B2 (ja) ピラゾールを生産するプロセス
JP2008510745A (ja) ビフェニルアミン類の製造方法
JP2004504292A (ja) ４−チオアルキルブロモベンゼン誘導体の製造方法
TWI441802B (zh) 製備２－氟醯基－３－胺丙烯酸衍生物之方法
WO2016139161A1 (en) Process for preparing 3-chloro-2-vinylphenylsulfonates
EP3169664B1 (en) Process for the preparation of dibenzenesulfonimide
CN114269726A (zh) 制备2-(苯基亚氨基)-3-烷基-1,3-噻唑烷-4-酮的方法
TW202116743A (zh) 製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(一)
TWI651306B (zh) 自α,α－二鹵胺類與酮亞胺類製備３，５－雙（鹵烷基）吡唑衍生物之方法
US9440917B2 (en) Method for producing 4-haloalkyl-3-mercapto-substituted 2-hydroxy-benzoic acid derivatives
TW202116742A (zh) 製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(二)
CN100429200C (zh) 制备酰基氨磺酰苯甲酰胺的方法
US11339137B2 (en) Method for producing 3,4-dichloro-N-(2-cyanophenyl)-5-isothiazolecarboxamide
KR101308227B1 (ko) 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법
EP3681863B1 (en) "an improved process for the preparation of trifloxystrobin"
US11691938B2 (en) Process for preparing 2,6-dialkylphenylacetic acids
TW202140433A (zh) 製備2-(苯基亞胺基)-3-烷基-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法
TWI692470B (zh) 藉由腙之醯化製備３,５-雙（鹵烷基）吡唑衍生物之方法
WO2019208355A1 (ja) トリフルオロメチルチオアルキル化合物の製造方法及びトリフルオロメチルチオアルキルハライド化合物の組成物
JPWO2002064554A1 (ja) シアノチオアセトアミド誘導体及び製造法