WO2021005081A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-1,3-thiazolidin-4-onen - Google Patents

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Thomas Himmler
Julia Johanna HAHN
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    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 2- (phenylimino) -l, 3-thiazolidin-4-ones of the general formula (I).
  • 2- (Phenylimino) -l, 3-thiazolidin-4-ones and corresponding derivatives are of great importance in the pharmaceutical and agrochemical industry as intermediates for the production of, for example, chiral sulfoxides.
  • Such sulfoxides are used, for example, in crop protection as acaricidal agents (see, for example, WO2013 / 092350 or WO2015 / 150348).
  • a process that has become known for the preparation of 2- (phenylimino) -l, 3-thiazolidin-4-ones of the general formula (I) is accordingly characterized in that an aniline of the general formula (IV) is mixed with an isothiocyanate in a first step of the general formula (V) or an aryl isothiocyanate of the general formula (VI) is reacted with an amine of the general formula (VII) and then the thiourea of the general formula (II) thus formed is isolated, for example by filtration.
  • the thiourea of the general formula (II) is then combined with an acetic acid derivative of the general formula (III) in the presence of a base to give 2- (phenylimino) -l, 3-thiazolidin-4-one of the general formula ( I) implemented.
  • 2- (phenylimino) -l, 3-thiazolidin-4-ones of the general formula (I) can be prepared by adding an aniline of the general formula (IV) in the presence of an acetic acid derivative of the general formula (III) and a base is reacted with an isothiocyanate of the general formula (V), the thiourea of the general formula (II) formed as an intermediate reacting directly and preferably in situ to give the 2- (phenylimino) -l, 3-thiazolidin-4-one.
  • the present invention accordingly provides a process for the preparation of 2- (phenylimino) - l, 3-thiazolidin-4-ones of the general formula (I) in which
  • Y 1 and Y 2 independently represent fluorine, chlorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently represent hydrogen, (Ci-Ci 2 ) alkyl, (Ci-Ci 2 ) haloalkyl, cyano, halogen or nitro, and
  • R 3 represents optionally substituted (Ce-Cio) aryl, (Ci-Ci 2 ) alkyl or (Ci-Ci 2 ) haloalkyl, the substituents being selected from halogen, (Ci-C 6 ) alkyl, (C 3 -Cio ) Cycloalkyl, cyano, nitro, hydroxy, (Ci-C 6 ) alkoxy, (Ci-C 6 ) haloalkyl and (Ci-C 6 ) haloalkoxy, in particular from fluorine, chlorine, (Ci-C 3 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) Cycloalkyl, cyclopropyl, cyano, (Ci-C 3 ) alkoxy, (Ci-C 3 ) haloalkyl and (Ci-C 3 ) haloalkoxy, which is characterized in that an aniline of the formula (IV)
  • X stands for bromine, chlorine, OSCFMe, OSCFPh, 0S0 2 (4-Me-Ph) or OSO2CF3, and
  • W is OH or a radical 0 (Ci -Ce-alkyl), and in the presence of a base with an isothiocyanate of the formula (V)
  • R 3 has the meaning given above, initially to a thiourea of the formula (II)
  • the acetic acid derivative of the formula (III) is therefore already present when the aniline of the formula (IV) reacts with the isothiocyanate of the formula (V) to form the thiourea of the formula (II). It does not affect this reaction negatively and rather has the effect that the thiourea of the formula (II) does not accumulate in the reaction mixture, but is directly further converted to the compound of the formula (I). Consequently, the thiourea of the formula (II) is converted directly in situ the compound of the formula (I) reacted, ie the intermediately formed thiourea of the formula (II) reacts in situ directly further to give 2- (phenylimino) -1, 3-thiazolidin-4-one of the formula (I).
  • the compounds of the formula (I) can exist as E or Z isomers or as a mixture of these isomers. This is illustrated by the crossed double bond in formula (I).
  • the E isomer is present in each case.
  • the Z isomer is present in each case.
  • the Z isomer or a mixture of E and Z isomer is present in which the proportion of the Z isomer is greater than 50% and increasingly preferably greater than 60%, 65%, 70% , 75%, 80%, 85%, 90%, 95% based on the total amount of E and Z isomers in the mixture.
  • Y 1 and Y 2 independently of one another represent fluorine, chlorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently of one another represent fluorine, chlorine (Ci-C3) alkyl or hydrogen, and
  • R 3 for optionally substituted phenyl, (Ci-C 6 ) AIkyI or (Ci-C 6 ) HalogenaIkyI, the substituents being selected from halogen, (Ci-C 6 ) AIkyI, (C3-Cio) CycIoaIkyI, cyano, nitro, Hydroxy, (Ci-C 6 ) alkoxy, (Ci-C 6 ) HalogenaIkyI and (Ci-C 6 ) HalogenaIkoxy, in particular from fluorine, chlorine, (Ci- C3) alkyl, (C3-C6) CycIoaIkyI, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C3) alkoxy, (Ci-C3) HalogenaIkyI and (Ci- C3) haloalkoxy.
  • Y 1 and Y 2 independently of one another represent fluorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, chlorine, hydrogen or methyl, and R 3 for (Ci-C ö j-alkyl or (Ci-C 6 ) HalogenaIkyI.
  • R 1 and R 2 independently of one another for fluorine, hydrogen or methyl, and R 3 for (Ci-C 6 ) haloalkyl.
  • X stand out for bromine or chlorine
  • R 2 for fluorine
  • R 3 for CH2CF3.
  • the 2- (phenylimino) -l, 3-thiazolidin-4-ones of the formula (I) can be prepared with good yields and in high purity using the process according to the invention.
  • the fact that in the process according to the invention the reaction of the aniline of the formula (IV) with the isothiocyanate of the formula (V) in the presence of a base and the acetic acid derivative of the formula (III) can be carried out with high selectivity and yield is surprising because it is known that anilines can be alkylated on nitrogen with acetic acid derivatives of the formula (III) (see for example US20050020645; WO2004 / 039764).
  • the process according to the invention allows the use of diluents suitable for the industrial scale, especially those in which voluminous precipitations of the thioureas of the formula (II) can otherwise occur.
  • Another resulting benefit for the Process economy is that the process according to the invention enables the desired target compounds to be obtained without the need for complex isolation processes for the intermediate stage.
  • Scheme (2) illustrates the pure implementation.
  • the compound of the formula (III) is present in the reaction mixture before at least one of the compounds of the formulas (IV) and (V) is added to the reaction mixture.
  • halogens includes elements selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, fluorine, chlorine and bromine being preferred and fluorine and chlorine being particularly preferred are preferred.
  • Optionally substituted groups can be monosubstituted or polysubstituted, and in the case of polysubstitutions the substituents can be identical or different.
  • the substituents are selected from halogen, (CVO,) alkyl, (C3- Cio) cycloalkyl, cyano, nitro, hydroxy, (CVOjAlkoxy, (C 1 -O,) halogenalkyl and (Ci - OjHalogenalkoxy, in particular from fluorine, chlorine, (Ci-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, cyclopropyl, cyano, (Ci-C3) alkoxy, (Ci-C3) haloalkyl and (Ci-C3) haloalkoxy.
  • Alkyl groups substituted by one or more halogen atoms are selected, for example, from trifluoromethyl (CF 3 ), difluoromethyl (CHF 2 ), CF 3 CH 2 , CICH 2 , CF 3 CCI 2 .
  • alkyl groups are linear, branched or ring-shaped saturated hydrocarbon groups.
  • Ci-Ci2-alkyl comprises the largest range defined herein for an alkyl group.
  • this definition includes, for example, the meanings methyl, ethyl, n-, iso-propyl, n-, iso-, sec- and t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 1,3-dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl.
  • aryl groups are aromatic hydrocarbon groups which can have one, two or more heteroatoms (selected from O, N, P and S).
  • this definition includes, for example, the meanings cyclopentadienyl, phenyl, cycloheptatrienyl, cyclooctatetraenyl, naphthyl and anthracenyl; 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5- isothiazolyl, 3- Pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1,2,4-oxadiazol- 3-yl, l, 2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl
  • the conversion of the aniline of the formula (IV) to the compound of the formula (I) is preferably carried out in the presence of a diluent.
  • a diluent of the invention Tetrahydrofuran (THF), dioxane, diethyl ether, methyl tert-butyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), 2-methyl-THF, acetonitrile (ACN), acetone, butyronitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, Pentyl acetate, methyl isobutyl ketone, ethylene carbonate, propylene carbonate, N, N-dimethylacetamide (DMAc), N, N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, tetrachlor
  • Preferred diluents for the process according to the invention are methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, N, N-dimethylacetamide (DMAc), N, N -Dimethylformamide (DMF), toluene, ortho-xylene, meta-xylene, para-xylene, ethylbenzene, mesitylene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, anisole, n-heptane, n-octane, 1,2,4-trimethylpentane ( Isooctane), petroleum ether 40/55, special petrol 80/110, methylcyclohexane or mixtures of these diluents.
  • Particularly preferred diluents are acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), toluene, ortho-xylene, meta-xylene, para-xylene, ethylbenzene, mesitylene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, anisole, n-heptane, 1,2,4 -Trimethylpentane (isooctane), petroleum ether 40/55, special petrol 80/110, methylcyclohexane or mixtures of these diluents.
  • Toluene is very particularly preferred. ortho-xylene, meta-xylene, para-xylene, ethylbenzene or chlorobenzene or mixtures of these diluents.
  • the isothiocyanate of the formula (V) is preferably used in a molar quantitative ratio of 0.95: 1 to 2: 1, based on the aniline of the formula (IV). More preferred are quantitative ratios of 1.01: 1 to 1.5: 1, again based in each case on the aniline of the formula (IV).
  • Organic and inorganic bases can be used as the base in the process according to the invention.
  • organic bases that may be mentioned are trimethylamine, triethylamine, tributylamine and ethyldiisopropylamine.
  • inorganic bases are potassium acetate, sodium acetate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and magnesium carbonate. Potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate and sodium carbonate are preferred. Potassium carbonate is particularly preferred.
  • the base is preferably used in a molar quantitative ratio of 0.8: 1 to 3: 1, based on the aniline of the formula (IV). Quantitative ratios of 1: 1 to 2: 1 are further preferred, again based on the aniline of the formula (IV).
  • the acetic acid derivative of the formula (III) is preferably used in a molar quantitative ratio of 0.9: 1 to 2: 1, based on the aniline of the formula (IV). More preferred are quantitative ratios of 1.0: 1 to 1.5: 1, again based in each case on the aniline of the formula (IV).
  • the process according to the invention is generally carried out at a temperature between -20 ° C. and 150 ° C., preferably between 0 ° C. and 120 ° C., very particularly preferably between 5 ° C. and 80 ° C.
  • the reaction is typically carried out under normal pressure, but can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the desired compounds of the formula (I) can be isolated, for example, by subsequent filtration or extraction. Such methods are known to the person skilled in the art.
  • reaction vessel were 648.8 g of toluene, 153.9 g [1.09 mol] 1,1,1-trifluoro-2-isothiocyanatoethane, 170.3 g [1.23 mol] potassium carbonate and 165.9 g [1.09 mol] methyl bromoacetate submitted.
  • the reaction mixture was heated to 50 ° C. with stirring. At this temperature, a solution of 235.8 g [0.986 mol] of 2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] aniline in 235.8 g of toluene was added dropwise over the course of 30 minutes, with continued stirring .
  • reaction mixture was then stirred at 50 ° C. for 7 hours, cooled to 20 ° C. over the course of 2 hours and stirred at 20 ° C. for a further 12 hours.
  • the reaction mixture was a readily stirrable suspension all the time.
  • the reaction mixture was metered into 672.8 g of water with stirring.
  • the reaction vessel was rinsed with 259.5 g of toluene and the rinsing solution was also metered into the water.
  • the upper, organic phase was separated off and stirred with 270 g of hydrochloric acid (16%).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-1,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) in welcher Y1, Y2, R1, R2 und R3 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-1.3-thiazolidin-4-onen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4- onen der allgemeinen Formel (I).
2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-one und entsprechende Derivate sind in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie von großer Bedeutung als Zwischenstufen zur Herstellung von beispielsweise chiralen Sulfoxiden. Solche Sulfoxide finden beispielsweise Anwendung im Pflanzenschutz als akarizide Mittel (siehe zum Beispiel WO2013/092350 oder WO2015/150348).
Die chemische Synthese von 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-onen ist bekannt. Sie kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man einen entsprechend substituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) mit einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel (III) umsetzt (siehe zum Beispiel WO2013/092350 ; EP 985670 ; Advances in Heterocycl. Chem. 25, (1979) 85)). Für die Herstellung des substituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) gibt es prinzipiell mehrere Methoden. Eine einfache und effektive Methode besteht darin, ein entsprechend substituiertes Anilin der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (V) umzusetzen ( W02014/202510 ). Umgekehrt ist es auch möglich, ein Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel (VI) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umzusetzen und auf diese Weise den Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) zu erhalten (JP2011/042611).
Ein bekannt gewordenes Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) ist demnach dadurch charakterisiert, dass man in einem ersten Schritt ein Anilin der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (V) umsetzt, oder ein Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel (VI) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umsetzt und anschließend den so gebildeten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) isoliert, beispielsweise durch Filtration. In einem zweiten Schritt des bekannten Verfahrens wird dann der Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) mit einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart einer Base zum 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.
Nachteilig an diesem Verfahren ist die aufwendige Durchführung in zwei voneinander getrennten Schritten mit einer Isolierung der Thioharnstoff-Z wischenstufe. Dies ist zeitaufwendig und verursacht hohe Kosten. Außerdem kann es, je nach Art des verwendeten Verdünnungsmittels, zu Ausfällungen des Thioharnstoffs der allgemeinen Formel (II) kommen, die so voluminös sein können, dass das Reaktionsgemisch unrührbar wird und nicht aus dem Reaktionskessel abgelassen werden kann. In diesem Fall wird die Isolierung der Zwischenstufe Thioharnstoff praktisch unmöglich. Außerdem ist bekannt (Synthesis 1984, 825-7, WO2014/189753, J.Labelled Comp and Radiopharmaceuticals 22(1985 ) 313- 27), dass Thioharnstoffe bei thermischer Belastung, wie sie beispielsweise auch bei der Trocknung eines abfltrierten Feststoffes auftreten kann, teilweise zu den Ausgangsverbindungen rückspalten können (thermische Instabilität).
Das nach dem Stand der Technik bekannte Verfahren (A) ist in Schema (1) dargestellt, wobei X, Y1, Y2, W, R1, R2und R3 die unten angegebenen Bedeutungen haben. Schema (1)
Figure imgf000003_0001
Im Hinblick auf die vorstehend geschilderten Nachteile besteht ein dringender Bedarf für ein vereinfachtes, technisch und ökonomisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)- l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I). Die mit diesem angestrebten Verfahren erhältlichen 2- (Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-one sollen dabei vorzugsweise mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden. Insbesondere soll das angestrebte Verfahren den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ohne die Notwendigkeit komplexer Isolierungsmethoden ermöglichen. Ferner soll das angestrebte Verfahren die Reaktionszeit deutlich verkürzen und vorzugsweise die Verwendung von für den technischen Maßstab geeigneten Verdünnungsmitteln erlauben. Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-one der allgemeinen Formel (I) herstellen lassen, indem man ein Anilin der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines Essigsäurederivates der allgemeinen Formel (III) und einer Base mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (V) umsetzt, wobei der intermediär gebildete Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) direkt und vorzugsweise in situ zum 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-on reagiert. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)- l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff stehen,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ci2)Alkyl, (Ci-Ci2)Halogenalkyl, Cyano, Halogen oder Nitro stehen, und
R3 für gegebenenfalls substituiertes (Ce-Cio)Aryl, (Ci-Ci2)Alkyl oder (Ci-Ci2)Halogenalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, (Ci-C6)Alkyl, (C3-Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Ci-C6)Alkoxy, (Ci-C6)Halogenalkyl und (Ci-C6)Halogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C3)Alkoxy, (Ci-C3)Halogenalkyl und (Ci-C3)Halogenalkoxy, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Anilin der Formel (IV)
Figure imgf000004_0002
in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Essigsäurederivats der Formel (III)
Figure imgf000004_0003
in welcher X für Brom, Chlor, OSCFMe, OSCFPh, 0S02(4-Me-Ph) oder OSO2CF3 steht, und
W für OH oder einen Rest 0(Ci -Ce- Alkyl) steht, und in Gegenwart einer Base mit einem Isothiocyanat der Formel (V)
Figure imgf000005_0001
in welcher
R3 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zunächst zu einem Thioharnstoff der Formel (II)
Figure imgf000005_0002
in welcher Y1, Y2, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umsetzt, und dieser anschließend zu der Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, wobei das Essigsäurederivat der Formel (III) in dem Reaktionsgemisch vorgelegt wird, bevor mindestens eine der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wird.
Das Essigsäurederivat der Formel (III) liegt daher bereits vor, wenn das Anilin der Formel (IV) mit dem Isothiocyanat der Formel (V) zu dem Thioharnstoff der Formel (II) reagiert. Es beeinflusst diese Reaktion nicht negativ und bewirkt vielmehr, dass sich der Thioharnstoff der Formel (II) nicht im Reaktionsgemisch anreichert, sondern direkt weiter zur Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.Folglich wird der Thioharnstoff der Formel (II) direkt in situ zu der Verbindung der Formel (I) umgesetzt, d.h. der intermediär gebildete Thioharnstoff der Formel (II) reagiert in situ direkt weiter zum 2-(Phenylimino)- l,3-thiazolidin-4-on der Formel (I). Die Verbindungen der Formel (I) können als E- oder Z-Isomere oder in einer Mischung dieser Isomere vorliegen. Dies wird durch die überkreuzte Doppelbindung in Formel (I) veranschaulicht. In einer individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das E-Isomer vor. In einer weiteren individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das Z-Isomer vor. In einer weiteren individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt eine Mischung von E- und Z-Isomer vor. In einer bevorzugten individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das Z-Isomer oder eine Mischung von E- und Z-Isomer vor, in welcher der Anteil des Z-Isomers größer als 50% und zunehmend bevorzugt größer als 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ist, bezogen auf die Gesamtmenge von E- und Z-Isomer in der Mischung.
Bevorzugte, besonders bevorzugte und ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der in den vorstehend erwähnten Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) aufgeführten Reste X, Y1, Y2, W, R' .R2 und R3 werden im Folgenden erläutert.
Bevorzugt stehen
X für Brom oder Chlor,
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff,
W für einen Rest 0(Ci-C6-Alkyl),
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff, und
R3 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, (Ci-C6)AIkyI oder (Ci-C6)HaIogenaIkyI, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, (Ci-C6)AIkyI, (C3-Cio)CycIoaIkyI, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Ci-C6)AIkoxy, (Ci-C6)HaIogenaIkyI und (Ci-C6)HaIogenaIkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (Ci- C3)Alkyl, (C3-C6)CycIoaIkyI, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C3)Alkoxy, (Ci-C3)HaIogenaIkyI und (Ci- C3)Halogenalkoxy.
Besonders bevorzugt stehen
X für Brom oder Chlor,
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff,
W für einen Rest 0(Ci-C6-Alkyl),
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl, und R3 für (Ci-CöjAlkyl oder (Ci-C6)HaIogenaIkyI.
Ganz besonders bevorzugt stehen
X für Brom oder Chlor,
Y1 und Y2 für Fluor, W für einen Rest OCH3 oder OC2H5,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl, und R3 für (Ci-C6)Halogenalkyl.
Herausgehoben stehen X für Brom oder Chlor,
Y1 und Y2 für Fluor,
W für OCH3,
R1 für Methyl,
R2 für Fluor, und R3 für CH2CF3.
Überraschenderweise lassen sich die 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-one der Formel (I) mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit herstellen. Die Tatsache, dass in dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktion des Anilins der Formel (IV) mit dem Isothiocyanat der Formel (V) in Gegenwart einer Base und des Essigsäurederivats der Formel (III) mit hoher Selektivität und Ausbeute durchgeführt werden kann, ist überraschend, da bekannt ist, dass sich Aniline mit Essigsäurederivaten der Formel (III) am Stickstoff alkylieren lassen (siehe beispielsweise US20050020645 ; W02004/039764 ). In dem erfindungsgemäßen Verfahren passiert dies unerwarteterweise nicht in nennenswertem Ausmaß; vielmehr bewirkt das Essigsäurederivat der Formel (III), welches bereits bei Entstehen des Thioharnstoffs der Formel (II) vorliegt, dass dieser direkt weiter zur Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird. Folglich wird die Entstehung eines klebrigen, breiigen Reaktionsgemisches vermieden, welches sich schwer handhaben lässt. Es war in keiner Weise vorhersehbar, dass das Essigsäurederivat der Formel (III) die Reaktion der Verbindungen (IV) und (V) zur Verbindung der Formel (II) nicht oder kaum beeinflusst und somit dem Reaktionsgemisch frühzeitig zugesetzt werden kann, um dann unmittelbar für die Umsetzung des Thioharnstoffs der Formel (II) zur Verfügung zu stehen. Es verbessern sich folglich Reinheit und Ausbeute der Zielverbindung der Formel (I) sowie maßgeblich die Verfahrensökonomie, gerade auch im technischen Maßstab. Ferner erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung von für den technischen Maßstab geeigneten Verdünnungsmitteln, gerade auch solchen, in denen es sonst zu voluminösen Ausfällungen der Thioharnstoffe der Formel (II) kommen kann. Ein weiterer sich ergebender Vorteil für die Verfahrensökonomie ist, dass das erfindungsgemäße Verfahren den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ohne die Notwendigkeit komplexer Isolierungsverfahren der Zwischenstufe ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand des folgenden Schemas (2) erläutert werden, wobei X, Y1, Y2, W, R1, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. Schema (2) illustriert die reine Umsetzung. Wie beschrieben liegt die Verbindung der Formel (III) in dem Reaktionsgemisch vor, bevor mindestens eine der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wird.
Schema (2)
Figure imgf000008_0001
Allgemeine Definitionen
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Halogene (Hai), soweit nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden.
Gegebenenfalls substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Sofern an der jeweiligen Stelle nicht anders angegeben sind die Substituenten ausgewählt aus Halogen, (CVO,) Alkyl, (C3- Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (CVOjAlkoxy, ( C 1 -O,) H alogenal kyl und (Ci- OjHalogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C3)Alkoxy, (Ci-C3)Halogenalkyl und (Ci-C3)Halogenalkoxy.
Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-Hai) substituierte Alkyl-Gruppen sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF3), Difluormethyl (CHF2), CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.
Die Definition Ci-Ci2-Alkyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für eine Alkyl-Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso- , sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl.
Aryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome (ausgewählt aus O, N, P und S) aufweisen können.
Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Cyclopentadienyl, Phenyl, Cyclo- heptatrienyl, Cyclooctatetraenyl, Naphthyl und Anthracenyl; 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5- Isothiazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l ,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l,2,4-Triazol-3-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl und l,3,4-Triazol-2-yl; 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4-Triazol-l-yl, 1 -Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-l-yl, 1,3,4-Triazol-l-yl; 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2- Pyrazinyl, l,3,5-Triazin-2-yl und l,2,4-Triazin-3-yl.
Die Umsetzung des Anilins der Formel (IV) zur Verbindung der Formel (I) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels. Als geeignete Verdünnungsmittel des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesondere zu nennen: Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Methyltertbutylether (MTBE), tert- Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Acetonitril (ACN), Aceton, Butyronitril, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid (Dichlormethan, DCM), Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, 1,2-Dichlorethan; Toluol, ortho- Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol Anisol, n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, 1,2,4-Trimethylpentan (Isooctan), Petrolether 40/55, Spezialbenzin 80/110, Cy clohexan oder Methylcyclohexan. Es können auch Gemische dieser Verdünnungsmittel eingesetzt werden.
Bevorzugte Verdünnungsmittel des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, Aceton, Ethylacetat, Methyltertbutylether (MTBE), Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), Toluol, ortho- Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Anisol, n- Heptan, n-Octan, 1,2,4-Trimethylpentan (Isooctan), Petrolether 40/55, Spezialbenzin 80/110, Methylcyclohexan oder Gemische dieser Verdünnungsmittel.
Besonders bevorzugte Verdünnungsmittel sind Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran (THF), Toluol, ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Anisol, n- Heptan, 1,2,4-Trimethylpentan (Isooctan), Petrolether 40/55, Spezialbenzin 80/110, Methylcyclohexan oder Gemische dieser Verdünnungsmittel. Ganz besonders bevorzugt sind Toluol. ortho-Xylol, meta- Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol oder Chlorbenzol oder Gemische dieser Verdünnungsmittel.
Das Isothiocyanat der Formel (V) wird vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 0,95 zu 1 bis 2 zu 1, bezogen auf das Anilin der Formel (IV), eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mengenverhältnisse von 1,01 zu 1 bis 1,5 zu 1, wiederum jeweils bezogen auf das Anilin der Formel (IV).
Als Base können in dem erfindungsgemäßen Verfahren organische und anorganische Basen eingesetzt werden. Als organische Basen seien beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin und Ethyl-diisopropylamin genannt. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt Kaliumacetat, Natriumacetat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat. Bevorzugt sind Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Besonders bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Base vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 0,8 zu 1 bis 3 zu 1, bezogen auf das Anilin der Formel (IV), eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mengenverhältnisse von 1 zu 1 bis 2 zu 1, wiederum jeweils bezogen auf das Anilin der Formel (IV). In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Essigsäurederivat der Formel (III) vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 0,9 zu 1 bis 2 zu 1, bezogen auf das Anilin der Formel (IV), eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mengenverhältnisse von 1,0 zu 1 bis 1,5 zu 1, wiederum jeweils bezogen auf das Anilin der Formel (IV).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 120°C, ganz besonders bevorzugt zwischen 5°C und 80°C, durchgeführt.
Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden.
Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch anschließende Filtration oder Extraktion erfolgen. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind.
Beispiele:
Beispiel 1: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on in Toluol
Im Reaktionsgefäß wurden 648,8g Toluol, 153,9g [1,09 Mol] l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan, 170,3g [1,23 Mol] Kaliumcarbonat und 165,9g [1,09 Mol] Bromessigsäuremethylester vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde unter weiterem Rühren eine Fösung von 235,8g [0,986 Mol] 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin in 235,8g Toluol innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei 50°C gerührt, innerhalb von 2 Stunden auf 20°C abgekühlt und weitere 12 Stunden bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch war die ganze Zeit über eine gut rührbare Suspension. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in 672,8g Wasser eindosiert. Der Reaktionskessel wurde mit 259,5g Toluol nachgespült und die Spüllösung ebenfalls in das Wasser eindosiert. Die obere, organische Phase wurde abgetrennt und mit 270g Salzsäure (16%ig) verrührt. Nach erneuter Phasentrennung erhielt man 1523,3g organische Phase, die lt. quantitativer HPFC-Analyse gegen einen Referenzstandard 26,0% (w/w) an Zielverbindung enthielt (396,1 g, entsprechend einer Ausbeute von 95,6 % der Theorie).
Beispiel 2: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on in Methylcyclohexan
Im Reaktionsgefäß wurden 100ml Methylcyclohexan (MCH), 7,76g [55 mMol] l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan, 8,41g [55 mMol] Bromessigsäuremethylester und 8,6g [62,5 mMol] Kaliumcarbonat vorgelegt. Man erwärmte auf 50°C, tropfte bei dieser Temperatur unter Rühren 11 ,9g [50 mMol] 2-Fluor- 4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin zu und rührte 24 Stunden bei 50°C. Leichte Abscheidungen von klebrigem Feststoff während der Reaktion beeinträchtigten die Rührbarkeit der Reaktionsmischung nicht. Am Ende lag eine rötlich gefärbte, gut rührbare Suspension vor. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, verrührte mit 100ml 1 N Salzsäure, trennte die Phasen und engte die organische Phase ein. Man erhielt 10g Produkt einer Reinheit lt. HPLC von 80,3%, was einer Ausbeute von 38,2% der Theorie entsprach. Die wässrige Phase wurde anschließend dreimal mit je 100ml MCH ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt. Man erhielt 9,8g Produkt einer Reinheit lt. HPLC von 71,8%, was einer Ausbeute von 33,5% der Theorie entsprach. Die Gesamtausbeute betrug demnach 71,7% der Theorie.
Beispiel 3: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on in Xylol
In einem Reaktionsgefäß wurden 17,2g einer technischen Xylol-Mischung und 5,18g [37,5 mmol, 1,5 Äq.] Kaliumcarbonat vorgelegt. 4,21g [27,5 mmol, 1,1 Äq.] Bromessigsäuremethylester wurden zugegeben; es wurde mit 2,15g Xylol nachgespült. 3,91g [27,5 mmol, 1,1 Äq.] l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan wurden zugetropft; es wurde mit 2,15g Xylol nachgespült. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurden unter weiterem Rühren 6,16g [25,0 mmol, 1,0 Äq.] 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch 6,5 Stunden bei 50°C gerührt und dabei regelmäßig mittels HPLC auf Umsatz analysiert. Das Reaktionsgemisch war die ganze Zeit über eine gut rührbare Suspension. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 15g Wasser versetzt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, wobei man mit 3ml Xylol nachspülte. Nach Phasentrennung erhielt man 35,1g einer dunkelbraunen xylolischen Lösung, die lt. quantitativer HPLC-Analyse gegen einen Referenzstandard 29,0%(w/w) an Titelverbindung enthielt (10,18g, entsprechend einer Ausbeute von 96,9 % der Theorie).
Beispiel 4: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on in Chlorbenzol
In einem Reaktionsgefäß wurden 22,1g Chlorbenzol und 5,18g [37,5 mmol, 1,5 Äq.] Kaliumcarbonat vorgelegt. 4,21g [27,5 mmol, 1,1 Äq.] Bromessigsäuremethylester wurden zugegeben; es wurde mit 2,8g Chlorbenzol nachgespült. 3,91g [27,5 mmol, 1,1 Äq.] l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurden zugetropft; es wurde mit 2,8g Chlorbenzol nachgespült. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurden unter weiterem Rühren 6,16g [25,0 mmol, 1,0 Äq.] 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch 6,5 Stunden bei 50°C gerührt und dabei regelmäßig mittels HPLC auf Umsatz analysiert. Das Reaktionsgemisch war die ganze Zeit über eine gut rührbare Suspension. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 15g Wasser versetzt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, wobei man mit 3ml Chlorbenzol nachspülte. Nach Phasentrennung erhielt man 42,1g einer dunkelbraunen Chlorbenzol-Lösung, die lt. quantitativer HPLC- Analyse gegen einen Referenzstandard 23,5%(w/w) an Titel Verbindung enthielt (9,89g, entsprechend einer Ausbeute von 94,1 % der Theorie).
V er gleichsbeispiele :
Vergleichsbeispiel 1: Synthese von l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}-3- (2,2,2-trifluorethyl)thioharnstoff in Toluol
5.0g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin [20,9 mmol, 1,0 Äq.] wurden in 30ml Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3,2g l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan [23,0 mmol, 1,1 Äq.] tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei aus der ursprünglichen Lösung eine sehr dicke, schlecht rührbare Suspension wurde. Eine Reaktionskontrolle zeigte nur ca. 85% Umsatz an. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C erwärmt, um wieder teilweise Rührbarkeit zu erreichen. Nach 3 Stunden bei 50°C war noch kein vollständiger Umsatz erzielt; daher wurde die Reaktionsmischung auf 70°C erwärmt. Ein vollständiger Umsatz konnte auch nach 3 Stunden bei 70°C nicht erzielt werden (HPLC-Reaktionskontrolle zeigte noch 0,9% Anilin an). Die Reaktionsmischung wurde auf 5°C gekühlt, die sehr dicke, breiartige Suspension so gut als möglich auf eine Nutsche überführt und der Feststoff isoliert. Der erhaltene Feststoff wurde mit kaltem MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 5,1g Zielprodukt als beigen Feststoff (61% d. Th.). Konzentration des Filtrats erbrachte weitere 2,2g braunen Feststoff, der zu ca. 60% aus Zielprodukt bestand (17% d. Th.). Die schlechte isolierte Ausbeute ist zum Teil auch auf größere Verluste heim Überführen der sehr dicken Suspension auf die Filtrationsnutsche zurückzuführen.
Vergleichsbeispiel 2: Synthese von l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}-3- (2,2,2-trifluorethyl)thioharnstoff in Methylcyclohexan
Im Reaktionsgefäß wurden 77ml Methylcyclohexan (MCH) und 11,9g [50 mMol] 2-Fluor-4-methyl-5- [(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin vorgelegt. Man erwärmte auf 50°C und tropfte bei dieser Temperatur unter Rühren innerhalb von ca. 5 Minuten 8,1g [57,5 mMol] l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan zu. Nach einigen Minuten begann das Zielprodukt auszufallen, wodurch das Reaktionsgemisch zu einem dicken, unrührbaren Brei wurde. Auch durch Zusatz weiterer 80ml Methylcyclohexan konnte die Rührbarkeit nicht wiederhergestellt werden. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C abgekühlt und mit großen Mengen MCH aus dem Reaktionsgefäß gespült. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit MCH gewaschen und getrocknet. Man erhielt 18,55g Produkt einer Reinheit von 98,5%(a/a) lt. HPLC- Analyse, was einer Ausbeute von 96% der Theorie entspricht. Damit ist die Ausbeute zwar sehr gut; die Vorgehens weise ist jedoch wegen der extrem breiigen Konsistenz des Reaktionsgemisches im technischen Maßstab nicht realisierbar. Vergleichsbeispiel 3: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on in Toluol
7,1g l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan [95%, 48,0 mmol, 1,2 Äq.] wurden in 40ml Toluol gelöst und unter Rühren (400 rpm) über 30 min bei 20°C mit 9,57g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]anilin (40,0 mmol, 1,1 Äq.) versetzt, wobei aus der gelblichen Lösung eine Suspension mit weißem Feststoff entstand. Nach 1 Stunde war die Suspension nicht mehr rührbar, zeigte aber bei Reaktionskontrolle mittels HPLC aus der Suspension nur ca. 65% Umsatz. Weitere 10ml Toluol wurden zugesetzt, die Rührgeschwindigkeit wurde auf 600 rpm erhöht und die Reaktionsmischung wurde auf 40°C erwärmt, wodurch wieder eine mäßige Rührbarkeit erreicht werden konnte. Nach 3 Stunden bei 40°C (HPLC -Reaktionskontrolle zeigte ca. 87% Umsatz) wurden 8,3g Kaliumcarbonat [60,0 mmol,
1,5 Äq.] als Feststoff zugegeben. Nach weiteren 30 min wurden 8,0g 2-Bromessigsäuremethylester [52,0 mmol, 1,3 Äq.] über 1 Stunde bei 40°C zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei 40°C gerührt, wobei eine wieder gut rührbare Suspension aus Kaliumbromid und Kaliumcarbonat in toluolischer Lösung des Zielprodukts entstand. Reaktionskontrolle mittels HPLC zeigte zu diesem Zeitpunkt vollständigen Umsatz des Anilins und nur Spuren des intermediären Thioharnstoffs an. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt, 17 Stunden bei 20°C nachgerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit wenig Toluol gewaschen und die vereinten Filtrate wurden auf 66,8g rötlich-braune toluolische Lösung konzentriert, die laut HPLC gegen externen Standard zu 21,1% Zielprodukt enthielt (84% d. Th.) und weder Anilin noch Thioharnstoff-Intermediat aufwies.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000015_0001
in welcher
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff stehen,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ci2)Alkyl, (Ci-Ci2)Halogenalkyl, Cyano, Halogen oder Nitro stehen, und
R3 für gegebenenfalls substituiertes (Ce-Cio)Aryl, (Ci-Ci2)Alkyl oder (Ci-Ci2)Halogenalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, (Ci-C6)Alkyl, (C3-Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Ci-C6)Alkoxy, (Ci-C6)Halogenalkyl und (Ci-C6)Halogenalkoxy, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel (IV)
Figure imgf000015_0002
in welcher Y1, Y2, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Essigsäurederivats der Formel (III)
Figure imgf000015_0003
in welcher
X für Brom, Chlor, OSCCMe, OSO2PI1, 0S02(4-Me-Ph) oder OSO2CF3 steht, und
W für OH oder einen Rest 0(Ci -Ce- Alkyl) steht, und in Gegenwart einer Base mit einem Isothiocyanat der Formel (V)
Figure imgf000016_0001
in welcher
R3 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zunächst zu einem Thioharnstoff der Formel (II)
Figure imgf000016_0002
in welcher Y1, Y2, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umsetzt, und dieser anschließend zu der Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, wobei das Essigsäurederivat der Formel (III) in dem Reaktionsgemisch vorgelegt wird, bevor mindestens eine der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) als Z- Isomer oder eine Mischung von E- und Z-Isomer vorliegt, in welcher der Anteil des Z-Isomers größer als 50% ist, bezogen auf die Gesamtmenge von E- und Z-Isomer in der Mischung.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X für Brom oder Chlor,
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff, W für einen Rest 0(Ci-C6-Alkyl),
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff, und
R3 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, (Ci-C6)Alkyl oder (Ci-C6)Halogenalkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, (Ci-C6)Alkyl, (C3-Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Ci-C6)Alkoxy, (Ci-C6)Halogenalkyl und (Ci-C6)Halogenalkoxy, steht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X für Brom oder Chlor,
Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff,
W für einen Rest 0(Ci-C6-Alkyl), R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl, und
R3 für (Ci-C6)Alkyl oder (Ci-C6)Halogenalkyl, steht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X für Brom oder Chlor,
Y1 und Y2 für Fluor, W für einen Rest OCH3 oder OC2H5,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl, und R3 für (Ci-C6)Halogenalkyl, steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X für Brom oder Chlor, Y1 und Y2 für Fluor,
W für OCH3,
R1 für Methyl,
R2 für Fluor, und
R3 für CH2CF3, steht.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des
Anilins der Formel (IV) zur Verbindung der Formel (I) in Gegenwart eines Verdünnungsmittels erfolgt, welches ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Methyltertbutylether (MTBE), tert- Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Acetonitril (ACN), Aceton, Butyronitril, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat,
Methylisobutylketon, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), N,N- Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid (Dichlormethan, DCM), Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, 1,2-Dichlorethan; Toluol, ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Chlor benzol, 1 ,2-Dichlorbenzol Anisol, n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, 1,2,4-Trimethylpentan (Isooctan), Petrolether 40/55, Spezialbenzin 80/110, Cyclohexan, Methylcyclohexan, und deren Gemische.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Isothiocyanat der Formel (V) in einem molaren Mengenverhältnis von 0,95 zu 1 bis 2 zu 1 , bezogen auf das Anilin der Formel (IV), eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Base eine organische Base ist, welche ausgewählt ist aus Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin und Ethyl-diisopropylamin, oder dass die Base eine anorganische Base ist, welche ausgewählt ist aus Kaliumacetat, Natriumacetat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in einem molaren Mengenverhältnis von 0,8 zu 1 bis 3 zu 1, bezogen auf das Anilin der Formel (IV), eingesetzt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Essigsäurederivat der Formel (III) in einem molaren Mengenverhältnis von 0,9 zu 1 bis 2 zu 1 , bezogen auf das Anilin der Formel (IV), eingesetzt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdünnungsmittel ausgewählt ist aus Toluol. ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol, Chlorbenzol und einem Gemisch dieser Verdünnungsmittel und/oder die Base Kaliumcarbonat ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur zwischen -20°C und 150°C durchgeführt wird.
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