DE102005037484A1

DE102005037484A1 - Neue Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen reinem Anastrozol

Info

Publication number: DE102005037484A1
Application number: DE102005037484A
Authority: DE
Inventors: Mohammed Alnabari; Boris Freger; Oded Arad; Lior Zelikovitch; Yana Seryi; Edna Danon; Guy Davidi; Joseph Kaspi
Original assignee: Chemagis Ltd
Current assignee: Wavelength Enterprises Ltd
Priority date: 2004-08-09
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2006-02-23
Also published as: US20060035950A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt neue Verfahren zur Reinigung von Anastrozol bereit, das frei von einer Verwendung von Flüssigkeitschromatographie ist. Die Reinigungsverfahren geschehen durch die isolierten Anastrozolsalzformen, entweder durch Kristallisation oder durch selektive saure Extraktionen und wahlweise in beiden Fällen ein Umwandeln des gereinigten Anastrozolsalzes zu der Anastrozolbase. DOLLAR A Ebenfalls wird ein verbessertes Verfahren zur Synthese von Anastrozol bereitgestellt, welches durch Alkylieren des isolierten und gereinigten Ausgangsmaterials 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid erhalten wird, wobei das Verfahren frei von der Verwendung toxischer, gefährlicher und umweltunfreundlicher Lösungsmittel und Reagenzien ist.

Description

Die vorliegende Anmeldung erlangt den Vorteil der vorläufigen U.S. Patentanmeldung Nr. 60/599,546 und der vorläufigen U.S. Patentanmeldung Nr. 60/599,581, beide wurden am 09. August 2004 eingereicht, die in deren Gesamtheit hierin aufgenommen sind.

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt neue Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen reinem Anastrozol ohne eine Verwendung von Flüssigkeitschromatographie und gefährlichen Lösungsmitteln und Reagenzien bereit. Anstelle werden komplementäre Reinigungsverfahren verwendet, um im Wesentlichen reines Anastrozol zu erhalten.

Hintergrund der Erfindung

Anastrozol ist ein Trivialname der chemisch bekannten Substanz 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropionitril), die ebenfalls als α,α,α',α'-Tetramethyl-5-(1H-1,2,4-triazol-ylmethyl)-1,3-benzendiacetonitril beschrieben wird und durch die Formel (I) dargestellt wird.

Anastrozol (I)

Anastrozol ist ein selektives und potentes nicht-steroidales Arzneimittel, das die Wirkung des Enzyms Aromatase hemmt. Es wird bei der Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei Frauen nach den Wechseljahren mit einem Erkrankungsfortschritt nach einer Tamoxifentherapie verwendet bzw, eingesetzt. Anastrozol ist weiterhin anerkannt und gewährt bzw. bewilligt für die Behandlung von Frauen nach den Wechseljahren mit Hormonrezeptor positivem oder Hormonrezeptor unbekanntem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und ebenfalls für eine Adjuvant-Behandlung bei Frauen nach den Wechseljahren mit Hormonrezeptor positivem frühem Brustkrebs.

Das Wachstum von Tumoren kann in vielen Brustkrebsarten/krebsen durch Östrogen stimuliert werden. Bei Frauen nach den Wechseljahren besteht die hauptsächliche Quelle zirkulierenden Östrogens in der Umwandlung von durch die Nebennieren erzeugtem Androstendion zu Östron durch das Enzym Aromatase. Hemmung der Aromatase beeinflusst die Aromatisierung des Rings A bei der Metabolitenbildung verschiedener Steroidhormone. Es wurde gezeigt, dass Anastrozol diese in vivo Aromatisierung mit 96-97% hemmt und Plasmaöstrogenspiegel bis zu 94% unterdrückt.

Die Synthese von Anastrozol wird in den Patenten U.S. 4,935,437 und RE 36617 (erneute Erteilung von U.S.-P-4,935,437, das auf AstraZeneca Pharmaceuticals übertragen ist) beschrieben, die durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind. Diese Patente beschreiben zwei Synthesewege zur Herstellung von Anastrozol, wobei einer von Methyl-3,5-dimethylbenzoat in einem sechs Schritte aufweisenden Verfahren und der andere von 3,5-Bis(brommethyl)toluen in einem drei Schritte aufweisenden Verfahren ausgeht. Das zweite Verfahren wird bevorzugt, da es viel kürzer und einfacher auszuführen ist, wobei jedoch beide Verfahren eine Benzyl-Bromierungs-Stufe mit N-Bromsuccinimid (NBS) in CCl₄ einbeziehen.

Das erste Verfahren wird nachfolgend in Schema 1 beschrieben. Die Bromierung von Methyl 3,5-dimethylbenzoat mit N-Bromsuccinimid (NBS) in CCl₄ ergibt eine 3,5-Bis(brommethyl)-Verbindung, die anschließend mit Kaliumcyanid behandelt wird, um ein Dinitril zu ergeben. Das Dinitril wird alkyliert, anschließend zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Der Alkohol wird zu einem Alkylchlorid-Zwischenprodukt umgesetzt und Anastrozol wird dann durch Reaktion der letzteren Verbindung mit Natriumtriazol erhalten.

Das Endprodukt wird unter Verwendung einer wiederholten Elution mit einem Methanol: Chloroform Lösungsmittelgemisch durch Flash-Säulen-Chromatographie gereinigt.

Schema 1

In dem zweiten Verfahren, das in Schema 2 beschrieben wird, wird das Ausgangsmaterial 3,5-Bis(brommethyl)-toluen mit Kaliumcyanid in Dichlormethan in der Anwesenheit einer katalytischen Menge von Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) zur Reaktion gebracht, um 2,2'-(5-Methyl-1,3-phenylen)diacetonitril zu erhalten. Das Produkt wird mit Iodmethan und Natriumhydrid in DMF vermischt, um dadurch 2,2'-(5-Methyl-1,3-phenylen)di(2-methylpropionitril) zu erhalten (ebenfalls als 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen bezeichnet).

Der nächste Schritt in diesem Verfahren schließt eine Bromierung von 2,2'-(5-Methyl-1,3-phenylen)di(2-methyl-propionitril) ein, die entsprechend dem herkömmlichen Verfahren durch Zugabe von Benzoylperoxid zu einem Gemisch von N-Bromsuccinimid (NBS) und dem Substrat in einem Molverhältnis von 1:1 oder mehr in Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt wird. Das Gemisch wird gewöhnlich für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, filtriert und das Filtrat wird zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rest wird in DMF gelöst und Natriumtriazol wird zugegeben. Nach Abschluss der Reaktion wird Anastrozol durch Flash Säulen Chromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wird.

Schema 2

Das Brommethyl-Zwischenprodukt in dem zweiten Verfahren wird somit nicht isoliert, wird jedoch unmittelbar in situ zu Anastrozol umgesetzt. Als ein Ergebnis einer Verwendung des nicht isolierten Zwischenprodukts wird ein unreines Endprodukt erhalten. In beiden Verfahren wird rohes Anastrozol durch langwierige, ineffiziente und teure Chromatographiemethoden gereinigt.

Weiterhin ist die Verwendung von Lösungsmitteln bei der Chromatographie wie beispielsweise von Methanol und Chloroform (das Letztere ist ein kanzerogenes Lösungsmittel) hinsichtlich einer industriellen Anwendung unvorteilhaft.

Die gut bekannte benzylische Bromierungs-Stufe, die herkömmlich in CCl₄ ausgeführt wird, wurde durch einige Forschungsgruppen untersucht. Goldberg et al., J. Org. Chem. 57 (1992) 6374, konzentrierten sich beispielsweise auf die Bedingungen zur Verbesserung der Seitenketten-(benzylischen) Bromierung der von Methylanisolen. Es wurde kein Bezug auf eine Bromierung des Rings gemacht.

Gruter et al., J. Org. Chem. 59 (1994) 4473, beschrieben die hauptsächliche benzylische Bromierung mit NBS in CCl₄, die für Methyl-substituierte Anisole beobachtet wurde.

Mitchell et al., J. Org. Chem. 44 (1979) 4733, haben berichtet, dass durch Verwendung eines polaren Lösungsmittels, wie beispielsweise DMF anstelle von CCl₄, anstelle einer Seitenketten-Bromierung eine Ring-Bromierung stattfand.

Ross et al., J. Amer. Chem. Soc. 80 (1958) 4327, haben die Verwendung eines polaren Lösungsmittels zur Verstärkung einer Reaktivität von NBS beschrieben. Eine kompetitive Bromierung des Lösungsmittels verminderte die Reaktionsausbeuten jedoch wesentlich.

Carreno et al., J. Org. Chem. 60 (1995), 5328-5331, haben entdeckt, dass durch eine Bromierung von Anisolderivaten wie beispielsweise: 2, 3 und 4-Methylanisol, als auch 2,3 und 2,6-Dimethylanisol mit NBS in CCl₄ die einzige Präferenz für eine Seitenketten-(benzylische) Bromierung vorliegt. Unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel anstelle von CCl₄ waren Ringbromierungsprodukte die einzigen nachgewiesenen Produkte.

Die Erklärung, die für diese Ergebnisse gegeben wurde bestand darin, dass die Reaktion mit NBS/CCl₄ durch einen Mechanismus über freie Radikale verläuft, während eine Ringbromierung durch den zur elektrophilen Substitution gehörenden ionischen Mechanismus stattfindet.

Aufgrund der mit der Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff und/oder Benzoylperoxid verbundenen Schwierigkeiten bei einem industriellen Maßstab, wäre es sehr wünschenswert ein Verfahren zur Herstellung von Anastrozol ohne eine Verwendung von gefährlichen Lösungsmitteln und Reagenzien (wie beispielsweise CCl₄ und Benzoylperoxid) zu entwickeln, das ein Erhalten gereinigten Anastrozols ohne Verwendung einer Flüssigkeitschromatographie ermöglichen wird.

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen reinem Anastrozol bereit, wobei das Verfahren die Schritte umfasst von:
Herstellen des Brom-Zwischenprodukts 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid;
Isolieren des Bromzwischenprodukts;
wahlweise, Reinigen des Bromzwischenprodukts durch Kristallisation oder Präzipitation bzw. Niederschlagen;
Umwandeln des isolierten Zwischenprodukts zu Anastrozol, und
Reinigen des derart erhaltenen Anastrozols durch Kristallisation und/oder durch selektive Säureextraktion eines Anastrozolisomeren aus einer organischen Lösung rohen Anastrozols.

Erfindungsgemäß verwendet das Verfahren zur Herstellung von Anastrozol, das in Schema 3 dargestellt ist, das Ausgangsmaterial 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen, das in einem zu der Klasse 3 oder Klasse 2 gehörenden organischen Lösungsmittel zu dem Benzylbromid-Zwischenprodukt 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid bromiert wird. 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid wird durch Kristallisation oder Präzipitation gereinigt und anschließend mit Natriumtriazol oder Triazol unter basischen Bedingungen in einem zu Klasse 3 oder Klasse 2 gehörenden organischen Lösungsmittel alkyliert. Infolgedessen ist sowohl in den Bromierungs- als auch den Alkylierungsschritten die Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff vermieden. Schließlich wird das rohe Anastrozol, wie hierin ausführlich beschrieben, ohne eine Verwendung einer Flüssigkeitschromatographie gereinigt, um ein im Wesentlichen reines Produkt zu erhalten.

Schema 3

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Die vorliegende Erfindung ist auf der überraschenden und unerwarteten Entdeckung gegründet, die im Gegensatz zu der Lehre der US-P-4,935,437, und RE 36617 steht, dass es unnötig ist Säulenchromatographie zu verwenden, um im Wesentlichen reines Anastrozol zu erhalten. Erfindungsgemäß kann Anastrozol über dessen isolierte Salzform, wie beispielsweise das Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz, gereinigt werden und wahlweise unter Verwendung verschiedener Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Kristallisation, weiter gereinigt werden. Das Reinigungsverfahren umfasst im Allgemeinen die Schritte von:
Präzipitieren von Anastrozolsalz (wie beispielsweise Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalzen) durch Ansäuerung;
Kristallisation des präzipitierten Anastrozolsalzes aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist ein geeignetes Kristallisationslösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆ Alkoholen, worin bevorzugte Alkohole sind: Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, sec-Butanol, R₁COOR₂-Ester, wobei R₁=C₁-C₅ Alkyl und R₂=C₁-C₅ Alkyl, worin bevorzugte Ester sind: Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat und Isobutylacetat, Acetonitril, C₁-C₆ Ketone, worin bevorzugte Ketone sind: Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methylpropylketon und Methylisobutylketon, R₁OR₂ Ether wobei R₁=C₂-C₅ Alkyl und R₂=C₂-C₅ Alkyl, worin bevorzugte Ether sind: Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether und THF, DMF, Toluen, Xylene, Wasser oder irgendein Gemisch davon. Noch bevorzugter ist ein geeignetes Lösungsmittel zur Kristallisation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Toluen, Isopropylalkohol, Ethanol, Ethylacetat, Aceton, Wasser oder einem Gemisch davon.

Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform kann eine Ansäuerung durch ein Durchblasen gasförmiger anorganischer Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff oder durch Zugabe einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure zu der organischen Lösung des rohen Anastrozols ausgeführt werden. Vorzugsweise ist die anorganische Säure Schwefelsäure, Chloewasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und mehr bevorzugt ist sie Chlorwasserstoffsäure.

Gemäß noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das derart erhaltene gereinigte Salz anschließend durch Neutralisation mit einer anorganischen basischen Lösung zu der Basen-Form umgewandelt werden.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die basische Lösung durch Lösen einer anorganischen Base in Wasser hergestellt. Die anorganische Base kann aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat ausgewählt werden. Die bevorzugte anorganische Base ist Natriumcarbonat.

Gemäß einer noch anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die anorganische basische Lösung eine konzentrierte Natriumcarbonatlösung. Anastrozol kann mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat oder Toluen, vorzugsweise Toluen extrahiert werden und anschließend nach Verdampfung des Lösungsmittels durch Filtration der Kristalle einfach isoliert werden.

Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Reinigung von Anastrozol durch Kristallisation bereit, das die Schritte umfasst von:

a) Lösen rohen Anastrozols in einem geeigneten organischen Lösungsmittel;
b) Zugeben einer anorganischen Säure, um dadurch ein Anastrozolsalz zu bilden;
c) Kristallisieren des Anastrozolsalzes, um dadurch Anastrozolkristalle zu erhalten;
d) Abfiltrieren der Kristalle und Waschen mit dem organischen Lösungsmittel; und
e) wahlweise erneutes Kristallisieren des Anastrozolsalzes aus einem organischen Lösungsmittel.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ergibt die Reinigung eines Anastrozolsalzes über Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel kein Produkt, das ohne weitere Reinigung pharmazeutischen Erfordernissen entspricht, obwohl Kristallisation beim Entfernen der meisten Unreinheiten wirksam ist.

Eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen (dass pharmazeutisch reines Anastrozol nicht ohne weitere Reinigung durch Kristallisation erhalten werden kann) besteht erfindungsgemäß darin, dass eine der Hauptunreinheiten bei der Synthese von Anastrozol dessen Isomer 2,2'-[5-(4H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methyl-propionitril) (hiernach Isoanastrozol, II) ist.

Isoanastrozol (II)

Dieses Isomer kann nicht von Anastrozol durch Präzipitation oder Kristallisation getrennt werden, da die Löslichkeitseigenschaften der zwei Isomere sehr ähnlich sind.

Der Ausdruck "weitere Reinigung" im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet die Verwendung einer Filtration durch Festbett-Kieselerde bzw. Silika oder wahlweise und vorzugsweise die Verwendung einer selektiven Extraktion mit geeigneter saurer Lösung mit einem pH-Bereich von 0.7-1.7.

Erfindungsgemäß ermöglicht eine Kristallisation das Beseitigen von fast/nahezu allen der so genannten hydrophoben Unreinheiten (organische Moleküle, die keine sauren oder basischen funktionellen Gruppen enthalten), die in dem Kristallisationslösungsmittel löslich sind.

Tabelle 1 stellt die durch Kristallisieren von Anastrozolhydrochlorid aus verschiedenen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erhaltenen Ergebnisse bereit.

Tabelle 1

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform besteht in dem überraschenden Befund, dass durch selektives Extrahieren einer Lösung rohen Anastrozols in einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und einer geeigneten sauren Lösung bei einer Konzentration von ungefähr 1N mit einem pH-Bereich von 0.7-1.7 nahezu das gesamte Isoanastrozol entfernt wird und nach Präzipitation von Anastrozolsalz mit gasförmigem Chlorwasserstoff (siehe Schema 4) ein im Wesentlichen reines Produkt erhalten wird.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wurde der pH-Bereich von 0.7-1.7 durch Auswählen der optimalen sauren Extraktionsbedingungen durch verschiedene Experimente bestimmt, bei denen ein Extrahieren des Reaktionsgemischs (enthaltend Anastrozol und Isoanastrozol) mit sauren Lösungen mit verschiedenen pH-Werten ausgeführt wurde.

Der Gehalt an Anastrozol und restlichem Isoanastrozol (nach der selektiven Extraktion) in der organischen Lösung wurde durch HPLC erfasst. Die Daten sind in Tabelle 2 dargestellt. Eine bestimmte Quantität von Anastrozol wurde ebenfalls bei jedem der pH-Werte in die wässrige saure Lösung zusammen mit Isoanastrozol extrahiert, was somit zu einer Verringerung in der Ausbeute des erhaltenen rohen Anastrozol führt. Somit ist der optimale pH-Wert der beste Kompromiss zwischen dem Minimalverlust von Anastrozol zusammen mit dem niedrigen Gehalt von Isoanastrozol in der organischen Lösung.

Tabelle 2

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird im Wesentlichen reines Anastrozol mit einer Reinheit größer als 99,5% und sogar größer als 99,7% (durch HPLC) erhalten, nachdem die Lösung rohen Anastrozols extrahiert wird, durch Umwandeln des gereinigten Anastrozols zu Anastrozolsalz und anschließendes Neutralisieren der Lösung von gereinigtem Anastrozolsalz und Präzipitieren freien Anastrozols aus Cyclohexan.

Erfindungsgemäß ist es somit nicht erforderlich eine arbeitsaufwendige und teure Reinigung mit Flüssigkeitschromatographie zu verwenden, um im Wesentlichen reines Anastrozol zu erhalten. Die Erklärung für diesen überraschenden Befund könnte darin bestehen, dass die Ionisationskonstanten von Anastrozol und Isoanastrozol aufgrund unterschiedlicher Molekülstruktur der zwei Isomere nicht identisch, folglich deren pKa-Werte verschieden sind. Als ein Ergebnis kann Anastrozol von nahezu dem gesamten Gehalt der Isoanastrozol-Unreinheit durch saure Extraktion getrennt werden. Der Vorgang der sauren Extraktion entfernt nicht die so genannten hydrophoben Unreinheiten, da diese Moleküle keine Stickstoffatome enthalten. Die so genannten hydrophoben Unreinheiten sind in dem Kristallisationslösungsmittel löslich, wodurch es möglich ist nahezu alle hiervon bereits nach der Präzipitationsstufe von Anastrozolsalz zu entfernen.

Erfindungsgemäß umfasst ein gewöhnliches Reinigungsverfahren ein Lösen rohen Anastrozols in einem organischen Lösungsmittel gefolgt von einer selektiven Extraktion mit einer wässrigen sauren Lösung, die einen pH-Bereich von 0.7-1.7 aufweist, gefolgt von wiederholten Extraktionen (zwei oder mehr) mit einem frischen Anteil der gleichen sauren Lösung. Nach Phasentrennungen, ist die organische Lösung mit anorganischer Säure gesättigt und eine Präzipitation ereignet sich, das gebildete Salz wird in dem gleichen Lösungsmittel gewaschen, filtriert und in einem Gemisch aus einem zweiten organischen Lösungsmittel, Wasser und einer anorganischen Base gelöst. Zugabe von Cyclohexan zu der derart erhaltenen Lösung von Anastrozolbase, führt zu der Präzipitation reinen Anastrozols mit einer pharmazeutischen Qualität (Gehalt von Isoanastrozol liegt bei weniger als 0,1 % und sogar weniger als 0,05% durch HPLC).

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform werden saure wässrige Lösungen, die bevorzugt jedoch nicht auf Pufferlösungen beschränkt sind, durch Mischen einer Säure, vorzugsweise, jedoch nicht beschränkt auf eine anorganische Säure, wahlweise mit einem Salz der anorganischen Säure entweder in wasserfreier Form oder in Hydrat-Form oder irgendeiner Kombination von Säuren und Salzen davon hergestellt, um eine saure wässrige Lösung herzustellen, die einen spezifischen pH-Bereich von 0.7-1-7, vorzugsweise 1.0-1.4 aufweist und noch bevorzugter bei ungefähr 1.2 liegt.

Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform können die sauren wässrigen Lösungen durch Mischen einer anorganischen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphorsäure, schwefelige Säure, Natriumhydrogensulfat, Schwefelsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, mit einem Salz ausgewählt aus der Gruppen bestehend aus Mononatriumphosphat, Monokaliumphosphat, Monoammoniumphosphat, Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Magnesiumsulfat und Ammoniumsulfat, vorzugsweise Natriumsulfat hergestellt werden.

Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform ist ein geeignetes organisches Lösungsmittel zum Lösen rohen Anastrozols irgendein mit Wasser unvermischbares Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Xylene und Toluen oder ein Gemisch davon. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Toluen.

Gemäß noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die organische Lösung vor einem Erhalten der Anastrozolbase entweder mit einer flüssigen bzw. fluiden anorganischen Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, Hydrochlorsäure oder Hydrobromsäure, vorzugsweise Hydrochlorsäure oder mit einer gasförmigen Mineralsäure gesättigt, um dadurch ein Salz als Präzipitat zu erhalten.

Gemäß noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die geeignete gasförmige Mineralsäure ausgewählt aus Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff und vorzugsweise ist die gasförmige Mineralsäure Chlorwasserstoff.

Gemäß noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das geeignete zweite organische Lösungsmittel zum erneuten Lösen des präzipitierten Anastrozols vor dem Mischen mit einer anorganischen Base irgendein mit Wasser unvermischbares Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Xylene und Toluen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Ethylacetat.

Gemäß einer noch anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die anorganische Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat. Die bevorzugte anorganische Base ist Natriumcarbonat.

Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Reinigung von Anastrozol unter Verwendung einer selektiven Extraktion mit einer wässrigen sauren Lösung bereit, welches die Schritte umfasst von:

a) Lösen unreinen Anastrozols in einem geeigneten organischen Lösungsmittel;
b) Zugeben einer wässrigen sauren Lösung mit einem pH-Wert in einem Bereich von 0.7-1.7, Mischen, selektiv Extrahieren und anschließend erneutes Extrahieren und Phasentrennen;
c) Ansäuern der organischen Phase und Erhalten eines Anastrozolsalzes als Kristalle davon;
d) Abfiltrieren der Kristalle und Waschen mit dem organischen Lösungsmittel;
e) wahlweise Suspendieren der Kristalle in einem zweiten organischen Lösungsmittel und Umwandeln des Anastrozolsalzes in eine Anastrozolbase;
f) wahlweise teilweises Verdampfen des zweiten organischen Lösungsmittels; und
g) wahlweise Präzipitieren der Anastrozolbase durch Zugabe eines geeigneten hydrophoben organischen Lösungsmittels.

Schema 4 beschreibt die Vorgänge der Anastrozolreinigung über ein Anastrozolsalz.

Schema 4

Erfindungsgemäß umfasst, wie hierin beschrieben, die Reinigung von Anastrozol ein schnelles, einfaches und mit hoher Ausbeute verbundenes Verfahren, das in milden Bedingungen ausgeführt wird. Die hierin beschriebenen Reinigungsverfahren sind komplementär für eine Reinigung von Anastrozol, das Isoanastrozol als auch die so genannten hydrophoben Unreinheiten beseitigen kann. Der Vorgang kann leicht für eine industrielle Produktion ohne die Nachteile der vorhergehend bekannten Verfahren, die mit der technischen Schwierigkeit einer Flash Chromatographie verbunden waren, in größerem Maßstab ausgeführt werden. Weiterhin wird, da der Alkylierungsschritt, beschrieben in Schema 3, nicht in Tetrachlorkohlenstoff ausgeführt wird und anstelle dazu andere organische Lösungsmittel, die zu Klasse 3 oder Klasse 2 gehören, verwendet werden, die bei Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff auftretenden Sicherheitsprobleme beseitigt.

Ein anderer erfindungsgemäßer Vorteil besteht darin, dass das Ausgangsmaterial das isolierte Zwischenprodukt: 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid ist, das durch Kristallisation gereinigt werden kann, wodurch eine direkte und einfachere Reinigung ermöglicht wird, da die Kristallisation die Quantität von Unreinheiten vor einer Anastrozolreinigung wesentlich vermindert.

Das Nachstehende ist eine Zusammenfassung der Vorteile des Reinigungsverfahrens:

1. Anastrozolsalz kann einfach entweder durch Ansäuerung der organischen Reaktionsphase mit wässrigen Mineralsäurelösungen, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder durch Durchblasen gasförmigen Bromwasserstoffs oder gasförmigen Chlorwasserstoffs, vorzugsweise Chlorwasserstoffs, erhalten werden.
2. Im Wesentlichen reines Anastrozol mit einer Reinheit von über 99,5% und sogar über 99,7% (durch HPLC) kann durch wiederholte selektive saure Extraktionen hergestellt werden, so dass somit eine Anastrozolreinigung ohne Verwendung einer Säulenchromatographie ausgeführt werden kann.
3. Das Verfahren zur Herstellung eines im Wesentlichen reinen Anastrozols kann auf dem isolierten gereinigten Ausgangsmaterial 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid basieren, das eine direkte und einfachere Reinigung ermöglicht.
4. Das gereinigte Anastrozolsalz kann durch Verwendung einer anorganischen basischen Lösung einfach zu der Basenform umgewandelt werden, wobei die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat.
5. Die gereinigte Anastrozolbase kann mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluen oder Ethylacetat aus dem wässrigen Medium selektiv extrahiert, dann einfach weiter durch Präzipitation gereinigt werden.

Gemäß einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Anastrozol über das Benzylbromid-Zwischenprodukt bereitgestellt, wie ausführlich in Schema 3 erläutert.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird rohes Anastrozol durch Alkylieren von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid mit Natriumtriazol oder Triazol, beides unter basischen Bedingungen erhalten. Vorzugsweise wird die Alkylierungsreaktion unter Verwendung von Natriumtriazol und Kaliumcarbonat, oder Triazol und Kaliumcarbonat, oder Triazol und Lithium-tert-butoxid in einem organischen Lösungsmittel oder Gemisch von organischen Lösungsmitteln ausgeführt.

Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das Reaktionslösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆ Alkoholen, worin vorzugsweise Alkohole sind: Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, R₁OR₂ Ether wobei R₁=C₂-C₅ Alkyl und R₂=C₂-C₅ Alkyl, worin die bevorzugten Ether sind: Diethylether, Diisopropylether, Methyl tert-Butylether und THF, Acetonitril, polare Lösungsmittel, wobei die bevorzugten polaren Lösungsmittel sind: DMF, DMA, DMSO und NMP, oder Gemische davon. Noch bevorzugter wird das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus DMF und Isopropylalkohol oder einem Gemisch davon.

Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Anastrozol bereit, welches die Schritte umfasst von:

a) Lösen von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid in einem anderen organischen Lösungsmittel als Tetrachlorkohlenstoff, dass zu Klasse 3 oder Klasse 2 gehört;
b) Reagieren lassen von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid mit Natriumtriazol oder Triazol unter basischen Bedingungen; und
c) Reinigen des erhaltenen Anastrozols im Wesentlichen wie hierin beschrieben.

Wie in dem Hintergrundsabschnitt der vorliegenden Erfindung beschrieben, schließen die gegenwärtig bekannten Verfahren zur Herstellung von Anastrozol eine benzylische Bromierung mit N-Bromsuccinimid von Toluenderivaten, wie beispielsweise 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen, als den letzten Syntheseschritt ein. Diese Reaktion wird gewöhnlich in Tetrachlorkohlenstoff als Reaktionslösungsmittel ausgeführt.

Gemäß der Industrierichtlinie über restliche Lösungsmittel, die zuletzt 1997 (Anhänge 5-7: toxikologische Daten jeweils für Klasse 1-3 Lösungsmittel) herausgegeben wurde, veröffentlicht durch die Internationale Konferenz zur Harmonisierung (ICH), wird die Verwendung von Industrielösungsmitteln gemäß deren Sicherheitsmerkmalen beschränkt. Die Industrielösungsmittel werden in drei Hauptklassen unterteilt:
Klasse 1: Lösungsmittel, die aufgrund deren nicht akzeptabler Toxizität oder deren schädlicher Wirkungen auf die Umgebung nicht bei der Herstellung von Arzneimittelsubstanzen oder Arzneimittelprodukten verwendet werden sollten. Lösungsmittel, die in diese Klasse gehören sind: Benzen, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und andere.
Klasse 2: Lösungsmittel, die wegen ihrer inhärenten Toxizität in pharmazeutischen Produkten beschränkt sein sollten. Wichtige Industrielösungsmittel, die zu dieser Klasse gehören sind chlorierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan, und aromatische Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluen.
Klasse 3: Lösungsmittel, die als weniger toxisch und weniger risikovoll für die menschliche Gesundheit angesehen werden. Wichtige Industrielösungsmittel, die zu dieser Klasse gehören sind Ketone, Ester, Alkohole und andere.

Tetrachlorkohlenstoff ist ein toxisches und vermutetes karzinogenes Klasse 1-Lösungsmittel und daher ist die Verwendung dieses Lösungsmittels als ein Medium für Industrieanwendungen sehr unvorteilhaft und sehr problematisch.

Zusätzlich ist Benzoylperoxid, das in dem zweiten vorstehend beschriebenen Verfahren (siehe Schema 2) verwendet wird, als ein toxisches, karzinogenes Reagenz bekannt, das empfindlich bzw. anfällig zum Erzeugen von Explosionen ist, was dessen industrielle Verwendung sehr unvorteilhaft und problematisch macht.

Erfindungsgemäß wird das Schlüsselzwischenprodukt bei der Synthese von Anastrozol, 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzylbromid durch eine benzylische Bromierung des Ausgangsmaterials 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen, wie in Schema 3 erläutert, in einem organischen Lösungsmittel, das zu Klasse 3 oder Klasse 2 gehört, erhalten.

Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid bereit, welches die Schritte umfasst von:

a) Lösen von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen in einem organischen Lösungsmittel, das zu Klasse 3 oder Klasse 2 gehört;
b) Zugeben eines Bromierungsagens, wahlweise gefolgt durch Zugeben von Benzoylperoxid;
c) Erhitzen des in Schritt b) erhaltenen Gemischs unter Rückfluss für mindestens ungefähr 4 Stunden, anschließend Kühlen auf Raumtemperatur;
d) Abfiltern von in Schritt c) erhaltenen Feststoffen;
e) Waschen der in Schritt d) erhaltenen restlichen organischen Lösung zuerst mit Wasser, anschließend mit einer anorganischen basischen Lösung und einer schwach sauren Lösung;
f) Trennen der in Schritt e) gebildeten Phasen und Trocknen der erhaltenen organischen Phase über Magnesiumsulfat, und
g) Verdampfen des Lösungsmittels, wahlweise unter vermindertem Druck, um dadurch 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid herzustellen; und
h) wahlweise Kristallisieren von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid aus einem organischen Lösungsmittel.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Zwischenprodukt 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzylbromid durch Kristallisation oder Präzipitation gereinigt werden und anschließend mit Natriumtriazol oder Triazol unter basischen Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel, das ebenfalls zu Klasse 3 oder Klasse 2 gehört, alkyliert werden. Folglich wird die Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff sowohl bei den Bromierungs- als auch den Alkylierungsschritten vermieden.

Erfindungsgemäß wurde bei einer Untersuchung/Suche für ein umweltfreundliches Lösungsmittel, das den Einsatz von Tetrachlorkohlenstoff in effektiver Weise ersetzen kann überraschenderweise gefunden, dass die vorstehend beschriebene Bromierungsreaktion in einem Medium ausgeführt werden kann, das sicherer und umweltfreundlicher ist als CCl₄, was weiter die Verwendung des gefährlichen Reagenzes Benzoylperoxid vermeidet.

Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein geeignetes Klasse 3 Reaktionslösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R₁COOR₂ Estern, wobei R₁=C₁-C₅ Alkyl und R₂=C₁-C₅ Alkyl, worin die bevorzugten Ester sind: Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat und tert-Butylacetat, C₁-C₆ Ketone, worin die bevorzugten Ketone sind: Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methylpropylketon und Methylisobutylketon. Ein geeignetes Klasse 2 Reaktionslösungsmittel wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus polaren Lösungsmitteln, worin bevorzugte polare Lösungsmittel sind: DMSO, DMF, DMA, und NMP, halogenierte Lösungsmittel, worin ein bevorzugtes halogeniertes Lösungsmittel Dichlormethan ist, THF, Acetonitril und Isopropylacetoacetat.

Die Verwendung von Benzoylperoxid kann entweder vermieden werden durch:
Verwendung von UV-Licht mit unter Rückfluss bzw. Refluxieren in Dichlormethan für ungefähr 4 Stunden oder wahlweise für längere Zeit, oder
Durchführen der Reaktion in Acetonitril.

Daher sind erfindungsgemäß die mehr bevorzugten Lösungsmittel Acetonitril und Dichlormethan.

Erfindungsgemäß erzeugen nicht alle Lösungsmittel in Klasse 3 und 2 gleich gute Ergebnisse. Während eines Durchmusterns einiger der vorstehend erwähnten Lösungsmittel wurde gefunden, dass in der Anwesenheit einiger Lösungsmittel die Reinheit des Produkts nicht hoch war, entweder weil das Lösungsmittel empfindlich auf eine Bromierung oder weil der Gehalt des Nebenproduktes 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzalbromid (siehe Formel (III) unten) zu hoch war.

3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzalbromid (III)

Tabelle 3

Erfindungsgemäß bewirken längere Reaktionszeiten in Dichlormethan erhöhte Spiegel der Unreinheit 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzalbromid. Eine optimale Reaktionszeit ist daher der beste Kompromiss zwischen einem Minimalverlust der Ausbeute aufgrund einer Akkumulation von 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzalbromid in dem Reaktionsgemisch und ungenügender Ausbeute von 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzylbromid. Praktisch ist es bevorzugt die Dichlormethanlösung für ungefähr 4 Stunden unter Rückfluss zu erhitzen, wodurch ein Rohprodukt mit einer Ausbeute von mehr als 85% (Beispiel 13) erhalten wird. Werden längere Zeiten verwendet, dann kann der Gehalt des Ausgangsmaterials 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen auf weniger als 2,5% verringert werden, wobei jedoch andererseits der Gehalt von 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzalbromid erhöht wird, was zu einer niedrigeren Produktausbeute (Beispiel 14) führt. Jedoch kann 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzalbromid durch Kristallisation aus einem polaren Lösungsmittel einfach entfernt werden.

In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel zum Ausführen der Bromierungsreaktion Dichlormethan, das ein mit Wasser nicht vermischbares Lösungsmittel ist, was ein einfaches Aufarbeitverfahren des Reaktionsgemischs ermöglicht. Acetonitril, das ein mit Wasser vermischbares Lösungsmittel ist, kann bei der Aufarbeitungsstufe nicht verwendet werden, was Waschen mit wässrigen Lösungen einschließt, die eine Emulsion oder ein einheitliche Lösung mit einer Acetonitrillösung bilden können und sollten daher vor einer derartigen Stufe entfernt werden.

In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird gereinigtes kristallines 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzylbromid durch nachfolgende Waschungen des Reaktionsgemischs zuerst mit Wasser, gefolgt durch anorganische basische Lösung und schließlich mit schwach saurer Lösung erhalten.

In noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform umfassen die geeigneten anorganischen basischen Lösungen beispielsweise wässrige Lösungen von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, vorzugsweise eine wässrige von Natriumhydroxidlösung. Eine bevorzugte schwach saure Lösung ist eine 2% Lösung von Natriummetabisulfit.

In noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform kann 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzylbromid aus einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆ Alkoholen kristallisiert werden, worin bevorzugte Alkohole sind: Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropylalkohol, n-Butanol und sec-Butanol, R₁COOR₂ Ester, wobei R₁=C₁-C₅ Alkyl und R₂=C₁-C₅ Alkyl, worin bevorzugte Ester sind: Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat und Isobutylacetat, C₁-C₆ Ketone, worin bevorzugte Ketone sind: Aceton, Methyethylketon, Diethylketon, Methylpropylketon, und Methylisobutylketon, THF und Acetonitril. Mehr bevorzugt ist das Lösungsmittel zur Kristallisation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropylacetat, Ethanol, Ethylacetat oder einem Gemisch davon.

In noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform kann 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid ebenfalls durch Präzipitation aus einem Gemisch eines polaren Lösungsmittels und einem hydrophoben Lösungsmittel gereinigt werden, wobei ein bevorzugtes polares Lösungsmittel Dichlormethan ist und das hydrophobe Lösungsmittel ein C₅-C₁₀ Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch von C₅-C₁₀ Kohlenwasserstoffen ist. Bevorzugte Lösungsmittelkombinationen sind Gemische von Dichlormethan mit Heptan oder mit Cyclohexan.

Tabelle 4 zeigt die beim Reinigen durch Kristallisation oder Präzipitation von 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzylbromid erhaltenen Ergebnisse.

Tabelle 4

In noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform weist die Präparation von Anastrozol unter Verwendung isolierten und gereinigten 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzylbromids eine Reinheit größer als 97% auf, was ein Erhalten von Anastrozol mit hoher Reinheit und Ausbeute ermöglicht.

Das Nachfolgende ist eine Zusammenfassung der Vorteile des Verfahrens zur Herstellung von Anastrozol:

1. Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Anastrozol, entweder als freie oder als Salzform unter Verwendung eines herkömmlichen organischen Lösungsmittels, das zu Klasse 3 oder 2 gehört, bereitgestellt, wodurch eine Verwendung von CCl₄ vermieden wird. Die bevorzugten Lösungsmittel für ein Alkylieren von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid sind DMF oder Isopropylalkohol oder ein Gemisch von DMF und Isopropylalkohol, während die bevorzugten Lösungsmittel, die für eine Bromierung von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen verwendet werden Acetonitril oder Dichlormethan sind.
2. Die vorliegende Erfindung ermöglicht ebenfalls ein Vermeiden der Verwendung des gefährlichen und toxischen Reagenzes Benzoylperoxid.
3. Das Zwischenprodukt 3,5-Bis(cyanprop-2-yl)benzylbromid kann durch Kristallisation oder Präzipitation gereinigt werden, wodurch Anastrozol in hoher Reinheit ohne die Notwendigkeit Flüssigkeitschromatographie zu verwenden, erhalten werden kann.

Obwohl die folgenden Beispiele die Durchführung der vorliegenden Erfindung in einigen ihrer Ausführungsformen erläutert, sollten die Beispiele nicht als den Umfang bzw. Bereich der Erfindung begrenzend angesehen werden. Andere Ausführungsformen werden einem Fachmann aus der Betrachtung der Beschreibung und Beispiele offenbar werden. Es ist vorgesehen, dass die Beschreibung, einschließlich der Beispiele lediglich als beispielhaft betrachtet wird, wobei der Umfang und das Wesen der Erfindung durch die folgenden Ansprüche angezeigt werden.

Die HPLC Erfassungen von Anastrozolproben wurden unter Verwendung einer HPLC JASCO, LC-1500 Serie ausgeführt, die mit einer Phenomenex Luna Phenyl Hexyl Säule, 5 μm, 250 × 4,6 mm und einem bei 220 nm betriebenen UV-Detektor ausgerüstet ist. Analysen werden unter Verwendung der folgenden mobilen Phase, bei einer Flussrate von 1,0 ml/Minute, Laufzeit 50 Minuten ausgeführt.
Lösung A: Perchlorsäure-Puffer, pH-Wert 2.0 (65%), Acetonitril (35%)
Lösung B: Perchlorsäure-Puffer, pH-Wert 2.0(50%), Acetonitril (50%)
Gradient: t=0 100% A, t=14 100% A, t=14,1 100% B, t=45 100% B, t=45,1 100% A, t=50 100% B.
Die HPLC Erfassungen von 3,5-bis(Cyanoprop-2-yl)benzylbromidproben wurden unter Verwendung einer Phenomenex Luna Phenyl Hexyl Säule, 5 μm, 250 × 4,6 mm mit einem bei 220 nm betriebenen UV-Detektor, einer Temperatur von 40°C und der folgenden mobilen Phase mit einer Flussrate von 1,0 ml/Minute, Laufzeit 40 Minuten, ausgeführt:
Lösung A: Acetonitril, Lösung B: Wasser.
Gradient: t=0 55% A 45% B, t=25 80% A 20% B, t=30 80% A 20% B, t=30,1 55% A 45% B, t=40 55% A 45% B.
Beispiel 1
2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropionitril)
3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid (7,14 g, 0,023 Mol) wurde in DMF (150 ml) gelöst, anschließend wurden 1,2,4-Triazol-Natriumsalz (2,4 g, 0,028 Mol) und Kaliumcarbonat (7 g, 0,051 Mol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Toluen (200 ml), gefolgt von Wasser (200 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 50 ml) und anschließend mit gesättigter Natriumchlorlösung (200 ml) gewaschen, anschließend mit einer 32% HCI konzentrierten Lösung (4,5 ml, 2 eq) angesäuert bis weiße Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Toluen gewaschen. Anastrozolhydrochlorid wurde als ein weiß-gelblicher Feststoff (6,4 g) mit einer Ausbeute von 84% erhalten.
Das Hydrochloridsalz wurde durch Behandlung mit konzentrierter Natriumcarbonatlösung (40 ml) zu der Basen-Form umgewandelt, gefolgt durch eine Extraktion freien Anastrozols mit Toluen (2 × 50 ml). Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und gekühlt. Das Endprodukt wurde durch Filtration als weiße Kristalle isoliert. Freies Anastrozol wurde mit einer Ausbeute von 69,5% (4,65 g) erhalten.
Beispiel 2
2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropionitril)
3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid (1,4 g, 0,0046 mmol) wurde in DMF gelöst (30 ml), 1,2,4-Triazol-Natriumsalz (0,5 g, 5,4 mmol) und Kaliumcarbonat (1,4 g, 10 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Toluen (40 ml), gefolgt von Wasser (40 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 15 ml) gewaschen und mit einer 48% HBr konzentrierten Lösung (1 ml, 2 eq) angesäuert bis weiße Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Toluen gewaschen.
Das Hydrobromidsalz wurde durch Behandlung mit konzentrierter Natriumcarbonatlösung (40 ml) zu der Basen-Form umgesetzt, gefolgt durch eine Extraktion freien Anastrozols mit Toluen (2 × 50 ml). Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und gekühlt. Freies Anastrozol wurde durch Filtration als weiße Kristalle (1 g) mit einer Ausbeute von 74,7% erhalten.
Beispiel 3
2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropionitril)
3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid (14 g, 0,046 Mol) wurde in DMF (200 ml) gelöst, 1,2,4-Triazol-Natriumsalz (3,48 g, 0,037 Mol) und Kaliumcarbonat (6,97 g, 0,050 Mol) wurden dazugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nach Abschluss der Reaktion (wie durch vollständiges Verschwinden von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid durch HPLC bestimmt wurde) wurde DMF unter vermindertem Druck (80% des ursprünglichen Volumens von DMF) verdampft, um einen öligen Rückstand zu erhalten.
Toluen (200 ml) wurde zugegeben und die Salze und überschüssiges nicht umgesetztes Triazol wurden durch Filtration entfernt. Die Toluenlösung wurde mit einer 1N wässrigen sauren Lösung von Natriumsulfat und Schwefelsäwe, pH-Wert 1.2 (80 ml) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Der Vorgang wurde zusätzlich zwei Mal wiederholt.
Ein Teil des Lösungsmittels wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und die restliche Toluenlösung wurde mit gasförmigem HCl gesättigt, das in die Lösung für einen Zeitraum von ungefähr 15 Minuten durchgeblasen wurde, bis weiße Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Toluen gewaschen. Das Anastrozolhydrochloridsalz wurde in Toluen (120 ml) suspendiert und abfiltriert. Ethylacetat (120 ml) wurde gefolgt von Wasser (100 ml) und Natriumcarbonat (68 g) zugegeben und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen. Cyclohexan (3,5 Volumen) wurde zugegeben und weiße Kristalle wurden erhalten. Freies Anastrozol wurde durch Filtration als weiße Kristalle (4,39 g) mit einer Ausbeute von 50% erhalten. Reinheit: 99,5% durch HPLC (Gehalt an Isoanastrozol: < 0,1 %).
Beispiel 4
2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropionitril)
3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid (100 g, 0,322 Mol) wurde in einem Gemisch von DMF (150 ml) und Isopropylalkohol (850 ml) gelöst und 1,2,4-Triazol (25 g, 0,362 Mol) und Kaliumcarbonat (50 g, 0,357 Mol) wurden dazugegeben. Die Reaktion wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach Abschluss der Reaktion (wie durch vollständiges Verschwinden von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid durch HPLC bestimmt wird) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (ungefähr 80% des ursprünglichen Volumens) verdampft, um einen öligen Rückstand zu erhalten.
Toluen (1000 ml) wurde gefolgt durch eine 1N wässrige saure Lösung von Natriumsulfat und Schwefelsäure, pH-Wert 1.2 (500 ml) zugegeben und für ungefähr 10 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Toluen (400 ml) extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die zwei organischen Schichten wurden kombiniert, mit einer 1N wässrigen sauren Lösung von Natriumsulfat und Schwefelsäure, pH-Wert 1.2 (350 ml) gewaschen und erneut wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer 1N wässrigen, sauren Lösung von Natriumsulfat und Schwefelsäure, pH-Wert 1.2 (250 ml) gewaschen und erneut wurden die Phasen getrennt. Eine Probe wurde aus der organischen Schicht entnommen und einer HPLC injiziert. Der Gehalt von Isoanastrozol war geringer als 0,05%.
Teil des Lösungsmittels wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und die verbleibende Toluenlösung wurde mit gasförmigem HCl, das in die Lösung für eine Zeitdauer von ungefähr 1,5 Std. mit einer Rate von 20 g/Std. und anschließend mit einer Rate von 5 g/Std. für ungefähr einer halben Stunde durchgeblasen wurde, gesättigt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Toluen gewaschen. Das Anastrozolhydrochloridsalz wurde zuerst mit Toluen (100 ml) und dann 3 mal mit Ethylacetat (800 ml) gewaschen und filtriert, um 75 g Produkt mit einer Ausbeute von 70,7% zu erhalten.
Ethylacetat (300 ml) wurde gefolgt durch Wasser (450 ml) und Natriumcarbonat (50 g) zugegeben und das Gemisch wurde für ungefähr 20 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (225 ml) gewaschen. Cyclohexan (300 ml) wurde zugegeben und weiße Kristalle wurden erhalten. Freies Anastrozol wurde mit einer Reinheit von 99,7% durch HPLC (Gehalt von Isoanastrozol: < 0,05%) erhalten.
Beispiel 5
2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropionitril)
3,5-Bis(2-Cyanprop-2-yl)benzylbromid (10 g, 0,032 Mol) wurde in Isopropylalkohol und 1,2,4-Triazol(150 ml) (2,5 g, 0,036 Mol) gelöst und Lithium-tert-butoxid (3,05 g, 0,038 Mol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach Abschluss der Reaktion (wie durch vollständiges Verschwinden von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid durch HPLC bestimmt) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und ein Feststoff wurde erhalten.
Toluen (30 ml) wurde zu dem Feststoff zugegeben und Refluxieren wurde für zwei Stunden angewendet, nach welcher Zeit die Lösung unmittelbar gefiltert wurde und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen Feststoff zu erhalten. Der feste Rückstand, der auf dem Sinter nach der heißen Filtration erhalten wurde, wurde mit heißem Toluen (30 ml) gewaschen und die Lösung wurde zu dem Feststoff, der durch Verdampfen erhalten wurde, zugegeben. Die Suspension wurde zusätzlich für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, nach welcher Zeit die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft wurde, um rohes Anastrozol mit einer Reinheit von 99,1 % durch HPLC zu erhalten.
Beispiel 6
Kristallisation von rohem Anastrozolhydrochlorid aus Toluen
Rohes Anastrozolhydrochlorid (3,64 g) wurde in einem kleinen Glasgefäß angeordnet und Toluen (12 ml) wurde zugegeben. Das Gefäß wurde auf 60°C unter starkem Magnetrühren erhitzt bis eine vollständige Auflösung erfolgt war und eine klare Lösung erhalten wurde. Das Erhitzen wurde unterbrochen und die Temperatur konnte spontan auf 25°C fallen. Das Gefäß wurde für 4 Stunden in Eis gestellt, um eine Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Toluen (3 ml) gewaschen. Anastrozolhydrochlorid (2,61 g) wurde mit einer Ausbeute von 71,7% erhalten.
Beispiel 7
Kristallisation von Anastrozolhydrochlorid aus Ethanol
Rohes Anastrozolhydrochlorid (0,24 g) wurde in einem kleinen Glasgefäß angeordnet und es wurde Ethanol (2,2 ml) zugegeben. Das Gefäß wurde unter starkem Magnetrühren auf 60°C erhitzt bis eine vollständige Auflösung erfolgt war und eine klare Lösung erhalten wurde. Das Erhitzen wurde unterbrochen und die Temperatur konnte spontan auf 25°C fallen. Das Gefäß wurde für 4 Stunden in Eis gestellt, um eine Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol (0,5 ml) gewaschen. Anastrozolhydrochlorid (0,18 g) wurde mit einer Ausbeute von 75% erhalten.
Beispiel 8
Kristallisation von Anastrozolhydrochlorid aus Ethylacetat
Rohes Anastrozolhydrochlorid (0,24 g) wurde in einem kleinen Glagefäß angeordnet und Ethylacetat (2,5 ml) wurde zugegeben. Das Gefäß wurde unter starkem Magnetrühren auf 50°C erhitzt bis eine vollständige Auflösung erfolgt war und eine klare Lösung erhalten wurde. Das Erhitzen wurde unterbrochen und die Temperatur konnte spontan auf 25°C fallen. Das Gefäß wurde für 4 Stunden in Eis gestellt, um eine Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethylacetat (0,8 ml) gewaschen. Anastrozolhydrochlorid (0,175 g) wurde mit einer Ausbeute von 73% erhalten.
Beispiel 9
Kristallisation von Anastozolhydrochlorid aus Isopropylalkohol
Rohes Anastrozolhydrochlorid (0,3 g) wurde in einem kleinen Glagefäß angeordnet und Isopropylalkohol (2 ml) wurde zugegeben. Das Gefäß wurde unter starkem Magnetrühren auf 50°C erhitzt bis eine vollständige Auflösung erfolgt war und eine klare Lösung erhalten wurde. Das Erhitzen wurde unterbrochen und die Temperatur konnte spontan auf 25°C fallen. Das Gefäß wurde für 4 Stunden in Eis gestellt, um eine Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Isopropylalkohol (0,5 ml) gewaschen. Anastrozolhydrochlorid (0,25 g) wurde mit einer Ausbeute von 84% erhalten.
Beispiel 10
Kristallisation von Anastrozolhydrochlorid aus einem Gemisch von Toluen und Isopropylalkohol
Rohes Anastrozolhydrochlorid (2,62 g) wurde in einem kleinen Glasgefäß angeordnet und ein Gemisch von Toluen (18 ml) und Isopropylalkohol (13 ml) wurde zugegeben. Das Gefäß wurde unter starkem Magnetrühren auf 60°C erhitzt bis eine vollständige Auflösung erfolgt war und eine klare Lösung erhalten wurde. Das Erhitzen wurde unterbrochen und die Temperatur konnte spontan auf 25°C fallen. Das Gefäß wurde für 4 Stunden in Eis gestellt, um eine Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einem kalten Gemisch von Toluen und Isopropylalkohol (8 ml) gewaschen. Anastrozolhydrochlorid (2,15 g) wurde mit einer Ausbeute von 82% erhalten.
Beispiel 11
Kristallisation von Anastrozolhydrochlorid aus einem Gemisch von Aceton und Wasser
Rohes Anastrozolhydrochlorid (0,5 g) wurde in einem kleinen Glasgefäß angeordnet und ein Gemisch von Aceton (3 ml) und Wasser (1 ml) wurde zugegeben. Das Gefäß wurde unter starkem Magnetrühren auf 60°C erhitzt bis eine vollständige Auflösung erfolgt war und eine klare Lösung erhalten wurde. Das Erhitzen wurde unterbrochen und die Temperatur konnte spontan auf 25°C fallen. Das Gefäß wurde für 4 Stunden in Eis gestellt, um eine Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einem kalten Gemisch von Aceton und Wasser (1 ml) gewaschen. Anastrozolhydrochlorid (0,3 g) wurde mit einer Ausbeute von 60% erhalten.
Beispiel 12
Präparation einer 1N wässrigen sauren Lösung von Natriumsulfat und Schwefelsäure pH-Wert 1.2
Natriumsulfat (71 g, 0,5 Mol) wurde in einer 1L Volumengefäß in 0,5 L deionisierten Wassers unter starkem Rühren gelöst bis eine vollständige Auflösung des Salzes erfolgt war. Schwefelsäure 98% (50 g, 0,5 Mol) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Deionisiertes Wasser wurde bis zu der Markierung zugegeben. Rühren wurde für einige Minuten fortgeführt, um sicherzustellen, dass ein gleichförmiges Gemisch erhalten wurde und der pH-Wert wurde erfasst (1.2).
Beispiel 13
Präparation von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid in Dichlormethan ohne Benzoylperoxid
In einem 500 ml Gefäß, das mit einem Rückflusskondensator ausgerüstet war, wurde 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen (20 g, 0,088 Mol) zugegeben und in Dichlormethan (200 ml) gelöst.
N-Bromsuccinimid (15,8 g, 0,089 Mol) wurde anschließend in einigen Portionen zugegeben. UV-Licht wurde mit Hilfe einer UV-Lampe angewendet (λ=370 nm). Das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und die Lösung wurde zuerst mit Wasser (80 ml), gefolgt durch NaOH 0,5N (80 ml), 2% Natriummetabisulfit-Lösung (80 ml) und nochmals mit Wasser gewaschen. Die Schichten wurden dann getrennt, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um weiße Kristalle (24,6 g, 85% Ausbeute) zu erhalten. (Reinheit wie durch HPLC bestimmt: 87%)
Beispiel 14
Präparation von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid in Dichlormethan in der Anwesenheit von Benzoylperoxid
In einem 1000 ml Gefäß, das mit einem Rückflusskondensator ausgerüstet ist, wurde 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen (40 g, 0,177 Mol) zugegeben und in Dichlormethan (400 ml) gelöst.
N-Bromsuccinimid (31,4 g, 0,176 Mol) wurde anschließend portionsweise zugegeben, gefolgt durch Zugabe von Benzoylperoxid (0,79 g, 0,003 Mol). Das Gemisch wurde für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, zusätzlich wurde N-Bromsuccinimid zugegeben (6,4 g, 0,04 Mol) und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine Probe wurde entnommen und durch HPLC analysiert (Gehalt von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen war geringer als 2,5%). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und die Lösung wurde zuerst mit Wasser (150 ml), gefolgt durch NaOH 0,5N (150 ml) und einer 2% Natriummetabisulfit-Lösung (150 ml) gewaschen.
Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um weiße Kristalle (3 8,4 g, 0,126 Mol, 71,2% Ausbeute) zu erhalten.
Beispiel 15
Präparation von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid in Aceton
In einem 100 ml Gefäß, das mit einem Rückflusskondensator ausgerüstet ist, wurde 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen (2 g, 0,0088 Mol) zugegeben und in Aceton (20 ml) gelöst.
N-Bromsuccinimid (1,92 g, 0,0108 Mol) wurde dann in einer einzigen Portion zugegeben, gefolgt durch Zugabe von Benzoylperoxid (0,2 g, 0,0008 Mol). Das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und die Lösung wurde zuerst mit Wasser (10 ml), gefolgt durch NaOH 0,5N (10 ml) und einer 2% Natriummetabisulfit-Lösung (10 ml) gewaschen.
Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um das Produkt als einen Feststoff zu erhalten. Gemäß des HPLC-Chromatogramms betrug der Gehalt an 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid 72%.
Beispiel 16
Präparation von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid in Acetonitril
In einem 100 ml Gefäß, das mit einem Rückflusskondensator ausgerüstet ist wurde 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen (2 g, 0,0088 Mol) zugegeben und in Acetonitril (20 ml) gelöst.
N-Bromsuccinimid (1,6 g, 0,09 Mol) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und die Lösung wurde zuerst mit Wasser (10 ml), gefolgt durch NaOH 0,5N (10 ml) und einer 2% Natriummetabisulfit-Lösung (10 ml) gewaschen.
Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um das Produkt als einen Feststoff zu erhalten. Gemäß des HPLC-Chromatogramms betrug der Gehalt an 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid 80,6%.
Beispiel 17
Kristallisation von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid aus Ethanol
In einem 250 ml Gefäß, das mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflusskondensator ausgerüstet ist, wurde 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid (28,6 g) zugegeben und in Ethanol (60 ml) bis zur vollständigen Auflösung unter Rückfluss erhitzt. Die Temperatur konnte auf Raumtemperatur abkühlen, anschließend wurde das Gefäß für zwei Stunden in eiskaltes Wasser gestellt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Ethanol (10 ml) gewaschen und bei 50°C für 4 Stunden getrocknet, um das Produkt (20 g, 70% Ausbeute) (Reinheit wie durch HPLC bestimmt: 97,1 %) zu ergeben.
Beispiel 18
Kristallisation von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid aus Isopropylacetat
In einem 250 ml Gefäß, das mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflusskondensator ausgerüstet ist, wurde rohes 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid (52,8 g) zugegeben und in Isopropylacetat (120 ml) bis zur vollständigen Auflösung unter Rückfluss erhitzt. Die Temperatur konnte auf Raumtemperatur abkühlen, anschließend wurde das Gefäß für zwei Stunden in eiskaltes Wasser gestellt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem Isopropylacetat (20 ml) gewaschen und bei 50°C für 4 Stunden getrocknet, um 28,6 g mit einer Ausbeute von 54% (Reinheit wie durch HPLC bestimmt: 95%) zu erhalten.
Beispiel 19
Kristallisation von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid aus Ethylacetat
In einem 250 ml Gefäß, das mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflusskondensator ausgerüstet ist, wurde rohes 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid (12,4 g) zugegeben und in Ethylacetat (15 ml) bis zur vollständigen Auflösung unter Rückfluss erhitzt. Die Temperatur konnte auf Raumtemperatur abkühlen, anschließend wurde das Gefäß für zwei Stunden in eiskaltes Wasser gestellt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem Ethylacetat (4 ml) gewaschen und bei 50°C für 4 Stunden getrocknet, um das Produkt (7,1 g, 57% Ausbeute, Reinheit wie durch HPLC bestimmt 86,2%) zu erhalten.
Beispiel 20
Präzipitation von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid aus einem Gemisch von Dichlormethan und Cyclohexan
In einem 500 ml Gefäß wurde rohes 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid (20 g) zugegeben und in Dichlormethan (20 ml) unter sehr vorsichtigem Erwärmen auf 30°C gelöst bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen, anschließend wurde Cyclohexan (100 ml) zugegeben und die Lösung wurde für 4 Stunden gemischt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Cyclohexan (20 ml) gewaschen und bei 50°C für 4 Stunden getrocknet, um das Produkt (15,8 g, Ausbeute 79%, Reinheit wie durch HPLC bestimmt 89,1 %) erhalten.
Beispiel 21
Präzipitation von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid aus einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan
In einem 500 ml Gefäß wurde rohes 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid (20 g) zugegeben und in Dichlormethan (20 ml) unter sehr vorsichtigem Erwärmen auf 30°C gelöst bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen, anschließend wurde Heptan (100 ml) zugegeben und die Lösung wurde für 4 Stunden gemischt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Heptan (20 ml) gewaschen und bei 50°C für 4 Stunden getrocknet, um das Produkt (15,6 g, Ausbeute 78%, Reinheit wie durch HPLC bestimmt 88%) erhalten.

Claims

Anastrozol mit einer Reinheit gleich oder größer als 99,7%.
Anastrozol nach Anspruch 1 weiterhin gekennzeichnet dadurch, dass es einen Gehalt von Isoanastrozol der folgenden Formel:
von weniger als 0,1%, vorzugsweise weniger als 0,05% (gemäß HPLC) aufweist.
Verfahren zur Herstellung des reinen Anastrozols nach Anspruch 1, umfassend die Schritt von: a) Lösen unreinen Anastrozols in einem geeigneten organischen Lösungsmittel; b) Zugeben einer wässrigen sauren Lösung mit einem pH-Wert in einem Bereich von 0.7-1.7, Mischen, selektives Extrahieren und anschließendes erneutes Extrahieren und Phasentrennung; c) Ansäuern der organischen Phase und Erhalten eines Anastrozolsalzes als Kristalle davon; d) Abfiltrieren der Kristalle und Waschen mit dem organischen Lösungsmittel; e) wahlweise Suspendieren der Kristalle in einem zweiten organischen Lösungsmittel und Umwandeln des Anastrozolsalzes zu einer Anastrozolbase; f) wahlweise, teilweises Verdampfen des zweiten organischen Lösungsmittels, und g) wahlweise Präzipitieren der Anastrozolbase durch Zugabe eines geeigneten hydrophoben organischen Lösungsmittels.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das geeignete organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Diethylether, Diisopropylether, Methyl tert-Butylether, Xylenen und Toluen.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das geeignete organische Lösungsmittel Toluen ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die geeignete wässrige saure Lösung durch Mischen einer Säure und ihres Salzes hergestellt wird, wobei das Salz in wasserfreier Form oder Hydrat-Form vorliegen kann.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Säure eine anorganische Säure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phosphorsäure, phosphorige Säure, Schwefelsäure und Natriumhydrogensulfat.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die anorganische Säure Schwefelsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Mononatriumphosphat, Monokaliumphosphat, Monoammoniumphosphat, Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Magnesiumsulfat und Ammoniumsulfat.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Salz Natriumsulfat ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Konzentration der wässrigen sauren Lösung ungefähr 1N ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die wässrige saure Lösung eine saure Lösung mit einem pH-Wert in einem Bereich von 0.7-1.7 ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die wässrige saure Lösung eine saure Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 1.2 ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die organische Phase mit einer anorganischen Säure angesäuert wird und Anastrozolsalzkristalle davon präzipitiert werden.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Anastrozolsalzkristalle durch Ansäuern der organischen Phase mit einer gasförmigen anorganischen Säure, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, präzipitiert werden.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das zum Suspendieren der Kristalle verwendete zweite Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das geeignete hydrophobe organische Lösungsmittel, das zum Präzipitieren der Anastrozolbase verwendet wird, Cyclohexan ist.
Verfahren zur Reinigung von Anastrozol durch Kristallisation, umfassend die Schritte von: a) Lösen rohen Anastrozols in einem geeigneten organischen Lösungsmittel; b) Zugeben einer anorganischen Säure, um dadurch ein Anastrozolsalz zu bilden; c) Kristallisieren des Anastrozolsalzes, um dadurch Anastrozolsalzkristalle zu erhalten; d) Abfiltrieren der Kristalle und Waschen mit dem organischen Lösungsmittel, und e) wahlweise erneutes Kristallisieren des Anastrozolsalzes aus einem organischen Lösungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, Dichlormethan, Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methylpropylketon, Methylisobutylketon, Diethylether, Diisopropylether, Methyl tert-Butylether, Toluen und Xylenen oder einem Gemisch davon.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das organische Lösungsmittel Toluen oder Ethylacetat ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die anorganische Säure in einer gasförmigen Form oder einer wässrigen Form vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei die wässrige anorganische Lösung eine 32% Chlorwassersäurelösung ist, wodurch Anastrozolhydrochlorid davon erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei die wässrige anorganische Säurelösung eine 48% Bromwasserstoffsäurelösung ist, wodurch Anastrozolhydrobromid davon erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Anastrozolhydrochlorid aus einem organischen Lösungsmittel kristallisiert wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Toluen, Ethanol, Ethylacetat, Isopropylalkohol, Aceton und Wasser oder einem Gemisch davon.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das gereinigte Anastrozolsalz unter Verwendung einer anorganischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat, zu der Basenform umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei die anorganische Base Natriumcarbonat ist.
Verfahren zur Herstellung von Anastrozol, umfassend die Schritte von: a) Lösen von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid in einem anderen organischen Lösungsmittel als Tetrachlorkohlenstoff, das zu Klasse 3 oder Klasse 2 gehört; b) Reagieren lassen von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid mit Natriumtriazol oder Triazol unter basischen Bedingungen; und c) Reinigen des erhaltenen Anastrozols im Wesentlichen wie hierin beschrieben.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei das andere organische Lösungsmittel als Tetra chlorkohlenstoff, das zu Klasse 3 oder Klasse 2 gehört ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆ Alkoholen wobei bevorzugte Alkohole sind: Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, sec-Butanol, R₁OR₂ Ether, wobei R₁=C₂-C₅ Alkyl und R₂=C₂-C₅ Alkyl, wobei bevorzugte Ether sind Diethylether, Diisopropylether, Methyl tert-Butylether und THF, Acetonitril, polare Lösungsmittel, wobei bevorzugte polare Lösungsmittel sind: DMF, DMA, DMSO, und NMP, oder ein Gemisch davon.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Lösungsmittel sind: DMF, Isopropylalkohol und ein Gemisch davon.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Alkylierungsreaktion in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumtriazol oder Triazol und einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Lithium tert-Butoxid ausgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid, wobei das Verfahren die Schritte umfasst von: a) Lösen von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)toluen in einem organischen Lösungsmittel, das zu Klasse 3 oder Klasse 2 gehört; b) Zugeben eines Bromierungsagens, wahlweise gefolgt durch Zugabe von Benzoylperoxid; c) Erhitzen des in Schritt b) erhaltenen Gemisches unter Rückfluss für mindestens ungefähr 4 Stunden, anschließend Kühlen auf Raumtemperatur; d) Abfiltrieren der in Schritt c) erhaltenen Feststoffe; e) Waschen der in Schritt d) erhaltenen verbleibenden organischen Lösung, zuerst mit Wasser anschließend mit einer anorganischen basischen Lösung und einer schwach sauren Lösung; f) Trennen der in Schritt e) gebildeten Phasen und Trocknen der erhaltenen organischen Phase über Magnesiumsulfat; g) Verdampfen des Lösungsmittels wahlweise unter vermindertem Druck, um dadurch 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid herzustellen; und h) wahlweise Kristallisieren von 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid aus einem organischen Lösungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei ein Klasse 3 Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R₁COOR₂ Estern, wobei R₁=C₁-C₅ Alkyl und R₂=C₁-C₅ Alkyl, wobei bevorzugte Ester sind: Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, und tert-Butylacetat, C₁-C₆ Ketone, wobei bevorzugte Ketone sind: Aceton, Methylethylketon, Diethylketon; Methylpropylketon, und Methylisobutylketon und ein Klasse 2 Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus polaren Lösungsmitteln, wobei bevorzugte polare Lösungsmittel sind: DMSO, DMF, DMA, und NMP, halogenierte Lösungsmittel, wobei ein bevorzugtes halogeniertes Lösungsmittel Dichlormethan ist, THF, Acetonitril und Isopropylacetoacetat oder ein Gemisch davon.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Lösungsmittel Acetonitril und Dichlormethan sind.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Bromierungsagens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, N-Bromacetamid, Bromtrimethylsilan, Natriumbromat und Cupribromid.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei das Bromierungsagens N-Bromsuccinimid ist.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei die anorganische basische Lösung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonat-, Kaliumhydroxid- und Natriumhydroxidlösungen.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei die anorganische basische Lösung eine wässrige Natriumhydroxidlösung ist.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei die schwach saure Lösung eine 2% Natriummetabisulfitlösung ist.
Verfahren nach Anspruch 33, das frei von einer Verwendung von Benzoylperoxid ist und weiterhin ein Anwenden eines UV-Lichts nach Schritt b) umfasst, wobei das Lösungsmittel Dichlormethan ist.
Verfahren nach Anspruch 33, das frei von einer Verwendung von Benzoylperoxid ist, wobei das Lösungsmittel Acetonitril ist.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Reaktionslösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Isopropylacetat, Aceton, tert-Butylacetat, Ethanol oder ein Gemisch davon.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid aus einem organischen Lösungsmittel kristallisiert wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, C₁-C₆ Alkoholen, wobei bevorzugte Alkohole sind: Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, und sec-Butanol, R₁COOR₂ Ester, wobei R₁=C₁-C₅ Alkyl und R₂=C₁-C₅ Alkyl, wobei bevorzugte Ester sind: Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat und Isobutylacetat, R₁OR₂ Ether, wobei R₁=C₂-C₅ Alkyl und R₂=C₂-C₅Alkyl, wobei bevorzugte Ether sind: Diethylether, Diisopropylether, Methyl tert-Butylether und THF oder ein Gemisch davon.
Verfahren nach Anspruch 42, wobei die geeigneten organischen Lösungsmittel Ethylacetat, Isopropylacetat, Ethanol oder ein Gemisch davon sind.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das 3,5-Bis(2-cyanprop-2-yl)benzylbromid aus einem Gemisch von Dichlormethan und einem hydrophoben Lösungsmittel präzipitiert wird, wobei das hydrophobe Lösungsmittel ein C₅-C₁₀ Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch von C₅-C₁₀ Kohlenwasserstoffen ist.
Verfahren nach Anspruch 44, wobei das geeignete hydrophobe Lösungsmittel Cyclohexan und Heptan ist.