DE3419947C2

DE3419947C2 -

Info

Publication number: DE3419947C2
Application number: DE3419947A
Authority: DE
Inventors: Elso Manghisi; Aldo Mailand/Milano It Salimbeni
Original assignee: ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND/MILANO IT
Current assignee: ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1983-05-30
Filing date: 1984-05-28
Publication date: 1987-11-26
Also published as: ES8507449A1; GB2142623A; ES532802A0; FR2547813A1; FR2547813B1; JPS6241702B2; GB2142623B; DE3419947A1; IT8321352A0; GB8411356D0; US4584321A; JPS604146A; IT8321352A1; BE899790A; IT1164254B

Description

Der sogenannte "Dihydroxydibutyläther" besteht aus einem Gemisch isomerer hydroxylierter Äther. Die Herstellung dieses Gemisches kann nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung aliphatischer Äther aus primären oder sekundären Alkoholen erfolgen, beispielsweise durch Erhitzen von 1,3- Butandiol in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure. Unter diesen Bedingungen wird ein Reaktionsgemisch erhalten, das sich ableitet von der Umsetzung der primären und sekundären Alkohole mit anderen alkoholischen Hydroxylgruppen sowie von Dehydratations- oder Oxidationsreaktionen des 1,3-Butandiols oder der durch Kondensation erhaltenen Äther.

Durch fraktionierende Destillation des Reaktionsgemisches wird ein Gemisch von isomeren hydroxylierten Äthern erhalten, das durch geringe Mengen zahlreicher, schwierig identifizierbarer, jedoch bei der Gaschromatographie erkennbarer Nebenprodukte verunreinigt ist. Das Gemisch der isomeren hydroxylierten Äther läßt sich nach üblichen technischen Verfahren nicht in die einzelnen Komponenten trennen. Untersuchungen haben ergeben, daß im technischen Dihydroxy dibutyläther die Verbindungen der nachstehend angegebenen Formeln I, II und III, d. h. 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol, 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol und 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol, als razemische Gemische und Mesoformen vorliegen:

Aus der BE-PS 7 09 336 ist es bekannt, die Verbindung der Formel I durch Behandlung von 1,3-Butandiol mit Natriumhydrid und p-Toluolsulfonylchlorid in Dioxan bei 50 bis 60°C herzustellen. Unter diesen Bedingungen reagieren die primären Hydroxylgruppen selektiv. Trotzdem kann die Bildung geringer Mengen der Verbindung der Formel II nicht vermieden werden.

Aus den JA-PSen 80 838 und 80 839 ist die Herstellung der Verbindung der Formel III durch Verätherung von α-Methyl- γ-methoxypropanol in Gegenwart von Schwefelsäure und die anschließende Entalkylierung des erhaltenen Methoxyäthers mit Jodwasserstoffsäure bekannt. Dieses Verfahren verläuft in sehr geringer Selektivität und liefert keine reine Verbindung. Die Verbindung der Formel III soll cholagoge und spasmolytische Eigenschaften besitzen.

Die Herstellung der Verbindung der Formel II in technischem Ausmaß ist nicht bekannt. T. Fujirrani, H. Tsuji und S. Saki, Polymer J. Bd. 9 (1977), S. 553 haben geringe Mengen dieser Verbindung für analytische Zwecke durch alkalische Hydrolyse eine Polyäthercarbonats erhalten. Eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindung ist nicht beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Stereoisomerengemisches und eines Razemats der Verbindung der Formel II aus dem technischen Dihydroxydibutyläther-Gemisch zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein die Verbindung der Formel II oder ein reines Razemat oder ein Gemisch der zwei Razemate enthaltendes Arzneimittel und ein Arzneimittel, das zusätzlich Verbindungen der Formel I und III enthält, zur Verfügung zu stellen. Die Lösung der Aufgabe ist der in den Patentansprüchen gekennzeichnete Gegenstand.

Die Abtrennung der Verbindung der Formel II von der Verbindung der Formel I und III beruht auf der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit der primären und sekundären Hydroxylgruppen gegenüber Tritylchlorid unter bestimmten Bedingungen.

Bei der klassischen Tritylierung durch Umsetzung eines Alkohols mit Triphenylmethylchlorid in Gegenwart von Pyridin, das vorzugsweise gleichzeitig als Lösungsmittel dient, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C verläuft die Umsetzung nicht selektiv und es werden sowohl primäre als auch sekundäre Hydroxylgruppen trityliert. Wenn man erfindungsgemäß die Umsetzung mit Triphenylmethylchlorid in Dichlormethan bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Triäthylamin sowie katalytischer Mengen 4-Dimethylaminopyridin durchführt, verläuft die Reaktion über raschenderweise in hoher Selektivität. Unter diesen Bedingungen reagieren nur die primären Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formel II und III und es bildet sich der entsprechende Monotrityläther der Formel IV und der Ditrityläther der Formel V. Die sekundären Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formel I und II bleiben unverändert.

Da das 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol der Formel I nicht trityliert worden ist, läßt es sich aus dem Reaktionsge misch durch wiederholtes Waschen mit Wasser leicht abtrennen. Danach kann es in hoher Reinheit durch Destillation gewonnen werden.

Die anschließende Abtrennung des Ditrityläthers der Formel V vom Monotrityläther der Formel IV läßt sich erfindungsgemäß aufgrund der überraschenden Löslichkeitsunterschiede der beiden Verbindungen in Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol in einem Bereich von 10 bis 90% erreichen. Somit gelingt es, durch Behandlung des Gemisches der Verbindungen der Formel IV und V mit diesen Alkoholen den Ditrityläther der Formel V als kristallinen Feststoff abzutrennen, während der Monotrityläther der Formel IV in Lösung bleibt. Die saure Hydrolyse der Verbindungen der Formel IV und V z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Essigsäure in Dioxan oder Methylenchlorid liefert die entsprechenden Verbindungen der Formel II und III in reinem Zustand.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist aus folgenden Gründen technisch vorteilhaft: Es ist leicht durchführbar, es werden billige Reagenzien, ausgenommen Triphenylmethylchlorid, verwendet, das als Triphenylmethylcarbinol wiedergewonnen und nach Halogenierung wieder verwendet werden kann. Schließlich können außer der Verbindung der Formel II auch die Verbindungen der Formel I und III in reiner Form isoliert werden.

Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der Formel II besteht aus einem Gemisch der beiden razemischen Formen (3 R*, 3′R*) und (3 R*, 3′S*). Eines der beiden Isomeren mit einer nicht-definierten Konfiguration läßt sich in reinem Zustand durch Behandlung dieses Gemisches mit einem aromatischen Acylhalogenid, wie Benzoylchorid, p-Nitrobenzoylchlorid oder 2,4-Dinitrobenzoylchlorid, Trennung der Acyl- Derivate in Form der reinen Razemate, fraktionierende Kristallisation und Hydrolyse der razemischen Acyl-Derivate gewinnen. Durch Behandlung z. B. des razemischen Gemisches der Verbindung II mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin und Umkristallisation der erhaltenen Verbindung aus Methanol wird das bis-p- Nitrobenzoat als reine razemische Verbindung der Formel II isoliert, aus der die reine razemische Verbindung durch saure Hydrolyse, z. B. in Dioxan/Wasser und in Gegenwart von Salzsäure oder Schwefelsäure, oder durch basische Hydrolyse, z. B. mit Kaliumhydroxid in Äthanol, gewonnen werden kann.

Die reine razemische Verbindung der Formel II läßt sich auch durch Behandlung des Gemisches der Isomeren I, II und III, das unter der Bezeichnung "Dihydroxydibutyläther" bekannt ist, mit einem Überschuß von p-Nitrobenzoylchlorid, wiederholte fraktionierende Umkristallisation der erhaltenen Derivate und Hydrolyse der erhaltenen isolierten bis-p-Nitrobenzoats der reinen razemischen Verbindung herstellen.

Die Verbindung der Formel II sowie ein Gemisch der zwei Razemate oder ein reines Razemat haben eine leberschützende und gallentreibende Wirkung. Sie können zur vorbeugenden Behandlung und der Therapie der Gallensteinbildung sowie von Dyslipidemie eingesetzt werden. Ferner besitzen sie eine ausgeprägte diuretische Wirkung.

Die Verbindungen können parenteral oder oral in üblichen Arzneimittelformen gegeben werden. Die Tagesdosis kann von 50 bis 2000 mg betragen. In Arzneimitteln kann die Verbindung der Formel II entweder allein oder in Kombination mit einer Verbindung der Formel I und III in unterschiedlichen Mengenverhältnissen vorliegen. Ein Mengenverhältnis von 13 : 60 : 27 für die Verbindung I, II und III ist bei Verwendung des Gemisches bevorzugt.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Reinheit der Verbindungen wurde durch Elementaranalyse und durch IR-, UV-, H¹- und ¹³C-NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 1 Reinigung von Dihydroxydibutyläther

a) 35 kg 1,3-Butandiol werden 1 Stunde auf 170°C in Gegenwart katalytischer Mengen (240 ml) 9N Schwefelsäure erhitzt. Danach wird unter vermindertem Druck das entstandene Reaktionswasser abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und sodann unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 9 kg "Dihydroxydibutyläther" vom Kp. 156-161°C/0,0266 bar erhalten.

Aufgrund der gaschromatographischen Analyse (Carbowax® 20 M- Säule) besteht das Gemisch im wesentlichen aus den drei isomeren Äthern der Formeln I, II und III sowie Verunreinigungen, hauptsächlich ungesättigten Dehydratationsprodukten.

b) Das erhaltene Reaktionsgemisch wird erhitzt und unter Rühren mit dem gleichen Volumen Petroläther versetzt. Die Kohlenwasserstoffphase wird verworfen und der Rückstand nochmals mit Petroläther behandelt, bis sich im Gaschromatogramm keine ungesättigten Produkte mehr nachweisen lassen. Das Produkt wird schließlich unter vermindertem Druck destilliert. Kp. 156-161°C/0,0266 bar.

Beispiel 2 Umsetzung mit Triphenylmethylchlorid

Eine Lösung von 2,44 kg des gemäß Beispiel 1 gereinigten Dihydroxydibutyläthers in 54 Liter Dichlormethan wird mit 96 g 4-Dimethylaminopyridin, 3,6 kg Triäthylamin und 6 kg Triphenylmethylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit destilliertem Wasser versetzt, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton und Diäthyläther versetzt. Die ausgefällten organischen und anorganischen Salze werden abfiltriert, und die Lösung wird eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 165 g 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol der Formel I als Gemisch der razemischen Form und der Mesoform erhalten. Kp. 156-161°C/0,0266 bar. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 23,5 (C-1 und C-4′), 38,4 (C-3 und C-2′), 65,8 (C-2 oder C-3′), 66,0 (C-2 oder C-3′), 68,8 (C-4 oder C-1′), 69,0 (C-4 oder C-1′).

Durch Umsetzung von 32 g des isomeren Gemisches der Formel I gelöst in 30 ml Pyridin mit 84 g p-Nitrobenzoylchlorid werden 30 g bis-p-Nitrobenzoat eines der beiden isomeren Formen der Verbindung der Formel I (F. 84-86°C aus Äthanol) nach den in Beispiel 4 (a) beschriebenen Methoden isoliert. Die Konfiguration wurde nicht bestimmt. Daraus werden 9 g 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol der Formel I (razemische oder Mesoform) durch alkalische Hydrolyse gemäß Beispiel 5 erhalten. Kp. 156-161°C/0,0266 bar. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 23,5 (C-1 und C-4′), 38,4 (C-3 und C-2′), 66,0 (C-2 oder C-3′), 69,0 (C-4 oder C-1′).

Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in warmem Äthanol gelöst.

Durch langsame Kristallisation fällt ein Gemisch des Ditrityl- Derivats von 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol (Verbindung der Formel V) und von Triphenylcarbinol aus. Die äthanolhaltigen Mutterlaugen werden eingedampft, und der Rückstand wird in Hexan gelöst. Nach 24 Stunden fällt noch eine weitere Menge des Ditrityl-Derivats der Formel V im Gemisch mit Triphenylcarbinol aus. Das Produkt wird abfiltriert. Die hexanhaltigen Mutterlaugen werden mit neutralem Aluminiumoxid behandelt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Aluminiumoxid abfiltriert und mehrmals mit Hexan ausgewaschen. Das Aluminiumoxid wird in Äthanol suspendiert, abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen. Die Äthanol-Lösungen werden vereinigt und eingedampft. Es hinterbleiben 3,7 kg Monotrityl-Derivat von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (Verbindung der Formel IV) als Rückstand. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Beispiel 3

3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, Stereoisomerengemisch) Eine Lösung von 3,7 kg des Monotrityl-Derivats von 3-(3- Hydroxybutoxy)-1-butanol (Verbindung IV), erhalten gemäß Beispiel 2, in 14 Liter Dioxan wird mit 0,37 Liter 37prozentiger Salzsäure und 0,37 Liter eines 1 : 1 Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt. Das ausgefällte Triphenylcarbinol wird abfiltriert und die wäßrige Lösung mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und sodann eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Aceton und Diäthyläther versetzt. Anorganische Salze werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,76 kg 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol der Formel II als Stereoisomerengemisch in öliger Form erhalten. Kp. 156-161°C/ 0,0266 bar. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 19,6 (C-4), 38,8 (C-2′), 39,2 (C-2), 59,3 und 59,5 (C-1), 65,9 und 66,5 (C-3′), 66,2 und 66,5 (C-1′), 73,8 und 74,1 (C-3).

Beispiel 4 Bis-p-Nitrobenzoat von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (50 : 50 Gemisch der Razemate)

a) Eine Lösung von 246 g gemäß Beispiel 3 hergestelltem 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, Stereoisomerengemisch) in 2,5 Liter wasserfreiem Pyridin wird anteilsweise mit 627 g p-Nitrobenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird sodann 1 Stunde auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert.

Der Dichlormethanextrakt wird zunächst mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung und sodann mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Gemisch filtriert und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Methanol bis zur Verfestigung digeriert und danach aus Methanol umkristallisiert. Es wird das bis-p-Nitrobenzoat von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, 50 : 50 Gemisch der Razemate) vom F. 77-78°C erhalten.

b) Eine Lösung von 100 g des gemäß Beispiel 1 gereinigten "Dihydroxydibutyläthers" in 1,25 Liter wasserfreiem Pyridin wird anteilsweise mit 265 g p-Nitrobenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde auf 125°C erhitzt und auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Durch mehrmalige Umkristallisation aus Methanol wird das bis-p-Nitrobenzoat von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, 50 : 50 Gemisch der Razemate) vom F. 77-78°C erhalten.

Beispiel 5 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (II, 50 : 50 Gemisch der Razemate)

Eine Lösung von 125 g des gemäß Beispiel 4 hergestellten bis-p-Nitrobenzoats von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol (reines Razemat) in 1,9 Liter Äthanol wird mit 44 g Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert.

Die Dichlormethanextrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es wird das 50 : 50 Gemisch der Razemate von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1- butanol der Formel II als farbloses Öl erhalten. Kp. 156- 161°C/0,0266 bar. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 19,6 (C-4), 23,5 (C-4′), 38,8 (C-2′), 39,2 (C-2), 59,3 (C-1), 66,0 (C-3′), 66,2 (C-1′), 73,9 (C-3).

Beispiel 6 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol (III)

Eine Lösung von 300 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten Ditrityl-Derivats von 3-(1-Methyl-3-hydroxypropoxy)-1-butanol der Formel III (Verbindung V) in 1,8 Liter Dioxan wird mit 30 ml eines 1 : 1 Gemisches aus konzentrierter Salzsäure und Wasser und 30 ml 37prozentiger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 100°C erhitzt, danach abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefällte Triphenylcarbinol wird abfiltriert. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und eingedampft. Aus dem Rückstand werden durch Behandlung mit Diäthyläther die anorganischen Salze abgetrennt. Die Lösung wird destilliert. Es wird schließlich das 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol (III, Gemisch des Razemats und der Mesoform) erhalten. Kp. 156-161°C/0,0266 bar. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 19,9 und 21,4 (C-4 und C-1′′), 39,6 (C-2 und C-2′), 59,0 und 59,2 (C-1 und C-3′), 70,5 und 71,6 (C-3 und C-1′).

Die razemische und Mesoform können durch fraktionierende Kristallisation des Ditrityl-Derivats in Methyläthylketon und anschließende Hydrolyse der reinen Verbindungen erhalten werden. Das razemische Ditrityl-Derivat schmilzt bei 149-151°C, die Mesoform des Ditrityl-Derivats bei 130-132°C. Verbindung III (Razemat): Kp. 156-161°C/0,0266 bar; ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 19,9 (C-4 und C-1′′), 39,6 (C-2 und C-2′), 59,2 (C-1 und C-3′), 70,5 (C-3 und C-1′). Verbindung III (Mesoform): Kp. 156-161°C/0,0266 bar; ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 21,4 (C-4 und C-1′′), 39,6 (C-2 und C-2′), 59,0 (C-1 und C-3′), 71,6 (C-3 und C-1′).

Beispiel 7 Rezeptur für Sirup

3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol7 g Zucker42 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester0,15 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester0,015 g destilliertes Wasser auf100 ml

Beispiel 8 Rezeptur für Kapseln

3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol150 mg Weichgelatinekapsel100 mg

Beispiel 9 Rezeptur für Tropfen

3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol35 g Äthanol wasserfrei35 g Anetol1,5 g destilliertes Wasser auf100 ml

Beispiel 10 Rezeptur für Kapseln

3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol100 mg 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol50 mg Weichgelatinekapsel100 mg

Beispiel 11 Rezeptur für Sirup

3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol4,2 g 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol1,89 g 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol0,91 g Zucker42 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester0,15 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester0,015 g destilliertes Wasser auf100 ml

Beispiel 12 Rezeptur für Kapseln

3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol90 mg 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol40,5 mg 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol19,5 mg Weichgelatinekapsel100 mg

Beispiel 13 Rezeptur für Tropfen

3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol21 g 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol9,45 g 4-(3-Hydroxybutoxy)-2-butanol4,55 g Äthanol wasserfrei35 g destilliertes Wasser auf100 ml

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Stereoisomerengemisches von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol der Formel II dadurch gekennzeichnet, daß man gereinigten Dihydroxy dibutyläther mit Triphenylmethylchlorid in Dichlormethan bei Raumtemperatur in Gegenwart von Tri äthylamin sowie katalytischen Mengen 4-Dimethylamino pyridin umsetzt, das nicht tritylierte 4-(3-Hydroxybutoxy)- 2-butanol durch wiederholtes Waschen mit Wasser abtrennt, aus dem verbleibenden Gemisch den Ditrityläther von 3-(3-Hydroxy-1-methylpropoxy)-1-butanol durch Behandlung des Gemisches mit Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol ausfällt, und aus dem verbleibenden Überstand in an sich bekannter Weise durch saure Hydrolyse mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Essigsäure in Dioxan oder Methylenchlorid das Stereoisomerengemisch gewinnt.

2. Verfahren zur Herstellung eines Razemats von 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol der Formel II dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Anspruch 1 erhaltene Stereoisomerengemisch oder gereinigten Dihydroxy-dibutyläther in Pyridin mit p-Nitrobenzoylchlorid versetzt, auf 125°C erhitzt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH von 3 einstellt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, die Extrakte mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser bis zum Neutralpunkt wäscht, eindampft und in jeweils an sich bekannter Weise den Rückstand aus Methanol umkristallisiert und aus dem erhaltenen p-Nitrobenzoat-Derivat durch saure Hydrolyse mit Salzsäure oder Schwefelsäure oder durch basische Hydrolyse mit Kaliumhydroxid und anschließendem Waschen mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung, Extraktion mit Dichlormethan, erneutem Waschen und Destillation ein reines Razemat gewinnt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel II oder ein Gemisch der zwei Razemate oder eines der Razemate in reinem Zustand, gegebenenfalls im Gemisch mit einem pharmakologisch verträglichen Träger.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, zusätzlich Verbindungen der Formeln und eines Razemats enthaltend, wobei die Verbindungen I, II und III in einem Verhältnis von 13 : 60 : 27 vorliegen.