DE2809183A1 - 3-(1-carboxy-alkoxy)-pyrazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

3-(1-carboxy-alkoxy)-pyrazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2809183A1
DE2809183A1 DE19782809183 DE2809183A DE2809183A1 DE 2809183 A1 DE2809183 A1 DE 2809183A1 DE 19782809183 DE19782809183 DE 19782809183 DE 2809183 A DE2809183 A DE 2809183A DE 2809183 A1 DE2809183 A1 DE 2809183A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
carboxy
pyrazole
alkali
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19782809183
Other languages
English (en)
Other versions
DE2809183C2 (de
Inventor
Helmut Dipl Chem Dr Dorn
Ruediger Dipl Chem Ozegowski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akademie der Wissenschaften der DDR
Original Assignee
Akademie der Wissenschaften der DDR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DD19782077A external-priority patent/DD135487A2/de
Application filed by Akademie der Wissenschaften der DDR filed Critical Akademie der Wissenschaften der DDR
Publication of DE2809183A1 publication Critical patent/DE2809183A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2809183C2 publication Critical patent/DE2809183C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel
in der bedeuten:
R = Phenylrest, gegebenenfalls substituierter Benzylrest, gegebenenfalls substituierter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei die Substituenten
1 oder 2 Chloratome, 1 oder 2 Methoxygruppen, 1 Chloratom und 1 Methoxygruppe, 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte Alkyl-
reste mit 1 bis 4 C-Atomen oder 1 Methylendioxygruppe
sein können,
2
R = Halogenatom, geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,
809839/0724
X- S
R und R = geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit mit 1 bis 4 C-Atomen,
R = Hydroxygruppen
wobei dann, wenn R = OH ist, die freien Carbonsäuren als auch ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen oder die nach bekannten Methoden erhaltenen Ester bzw. Amide eingeschlossen sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst.
Die neuen Verbindungen bewirken eine starke Senkung des Cholesterin-, ß-Lipoproteid- und Triglyceridgehalts im Blutserum und können daher zur Behandlung von Hyperlipidämien Anwendung finden. Da ein erhöhter Lipidgehalt im Blutserum für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten und allgemein der Arteriosklerose ein wesentlicher Risikofaktor ist, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere als Herzkreislauf-Arzneimittel für die Therapie der Atherosklerose und für die Prophylaxe des Herzinfarkts interessant. Im Gegensatz zu bisher bekannten und klinisch angewendeten Hypolipämika haben die neuen 3-(l-Carboxyalkoxy)-pyrazol-Derivate insbesondere folgende Vorteile:
Sie schädigen die Leber nicht und haben keinen negativen Einfluß auf wichtige Enzyme wie Transaminasen und Kreatininphosphokinase. Sie sind signifikant niedriger dosierbar und behalten auch nach längerer Anwendung ihre Wirksamkeit bei. Sie verlängern die Blutungszeit, was für ihre Anwendung als Arzneimittel zur Atherosklerose- und Infarktprophylaxe in vorteilhafter Weise ihr Wirkungsspektrum er-
S09839/072A
weitert. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verbindungen durch sehr gute antiphlogistische Wirkung aus.
Besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei sehr guter Verträglichkeit weisen die Verbindungen der allgemeinen
1 2
Formel I auf, in denen die Substituenten R und R die folgenden Bedeutungen haben:
- R1: Benzyl, R2: Cl
- R1: 4-Cl-Benzyl, R2: CH3
- R1: 4-Cl-Benzyl, R2: Cl
- R1: Benzyl, R2: CH3
- R1: 3-Cl-4-Methoxy-benzyl, R2: CH3
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-öerivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Tautomerengemische aus 3-Hydroxy-pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel
(I)
HO-
4
und Δ -Pyrazolinon-(3)-Derivaten der allgemeinen Formel
(ä)
1 2
wobei R und R die oben genannte Bedeutung haben, entweder mit Alkoholen der allgemeinen Formel
R3
E1C-C-OH (^)
809839/0724
d R
wobei R und R die oben genannte Bedeutung haben und Z = Cl. Br oder 3 ist,
oder mit mindestens 1 Mol einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
lc-o
in der R und R die oben genannte Bedeutung haben, pro Mol Tautomerengemisch II/III sowie mit mindestens 1 Mol eines Trihalogenmethans Z3CH, wobei Z die oben genannte Bedeutung hat, pro Mol Tautomerengemisch II/III, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen eines Alkalijodids, unter Zusatz von 4 bis 6 Mol eines Alkalihydroxids, -alkoholate, -hydrids oder -amids in einem polar-aprotonischen Lösungsmittel umgesetzt werden·
Im einzelnen wird wie folgt verfahren:
Einer Mischung von 1 Mol des Tautomerengemisches der allgemeinen Formeln II und II und 0,4 bis 3,2 1 eines polaraprotonischen Lösungsmittels, wie z#B, Aceton, Methylethylketon, cyclisches Keton mit 5 bis 7 C-Atomen, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise 0,6 bis 1,3 1 Aceton oder Dioxan, werden 4 bis 6 Mol eines Alkalihydroxyds« - alkoholate, -hydrids oder -amids, vorzugsweise 4,0 bis 4,2 Mol Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, unter mechanischem Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 45 0C, vorzugsweise 15 bis 25 0C, zugesetzt. Zu dieser Mischung läßt man unter Rühren, gegebenenfalls bei gleichzeitigem Kühlen mit Wasser, die Lösung von 1,0 bis 1,3 Mol, vorzugsweise von 1,0 bis 1,05 Mol, des Alkohols der allgemeinen Formel IV in 50 bis 500 ml, vorzugsweise in 80 bis 160 ml, des für die oben aufgezeigte Mischung verwendeten Lösungsmittels einlaufen und hält dabei die Temperatur der leicht exothermen Reaktion auf 15 bis 70 0C, vorzugsweise auf 15 bis 35 0C. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch unter mechanischem
a09839/0724 ORIGINAL INSPECTED
Rühren und unter Rückfluß solange auf 60 bis 150 0C, vorzugsweise auf 70 bis 110 0C, bis im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel G; Laufmittel Äthanol, n- oder iso-Propanol; Oodentwicklung) kein Tautomerengemisch mehr nachweisbar ist. Die Reaktionsdauer beträgt 2 bis 60 Stunden. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, ab. Das zurückbleibende Salz löst man in Wasser und stellt durch Zugabe einer Säure auf pH » 4,0 bis 6,5 ein, wobei das 3-(l-Carboxy-alkoxy)-
1 4 pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel I, in der R bis R die oben genannten Bedeutungen haben und R = OH ist, kristallin oder amorph ausfällt. Man behandelt das ausgefällte Produkt mit einer wäßrigen Lösung von 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,2 bis 2,0 Mol, eines Alkalihydrogencarbonats, wobei die Carbonsäure mit der allgemeinen Formel I (R <= OH) sich als Alkalisalz löst.
Man kann auch so verfahren, daß man das ausgefällte Produkt in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen oder Essigester, aufnimmt und die erhaltene Lösung mit der oben beschriebenen wäßrigen Alkalihydrogencarbonatlösung ausschüttelt. Beim Ansäuern der wäßrigen Hydrogencarbonatlösung auf pH = 2,5 bis 6,0 fällt die 0-selektive Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit 85 bis 100 %iger Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Tautomerengemisch aus. Sie kann mit 4 bis 10 % Verlust umkristallisiert werden, vorzugsweise aus Benzol, Toluol, Xylol, niederen Alkoholen, Alkohol-Wasser-Gemisch oder aus Wasser.
Eine weitere Ausführungsform der O-selektiven Substitution von Tautomerengemischen aus II und III besteht darin, daß man 1 Mol Tautomerengemisch in einem der oben genannten Lösungsmittel mit 4 bis 6 Mol eines Alkalihydroxyds , -alkoholats, -hydrids oder -amids, vorzugsweise mit 4,0 bis 4,2 Mol Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, verrührt, wobei . ketonische Lösungsmittel der allgemeinen Formel V, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon, Cyclopentanon und Cyclohexanon, gleichzeitig als Reaktionspartner dienen und mindestens 1 Mol
ÖD9839/0724
V pro Mol Tautomerengemisch aus II und III vorhanden sein muß. Bei der Verwendung nicht ketonischer Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran, setzt man der Reaktionsmischung 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,1 Mol, eines Ketons der allgemeinen Formel V zu. Anschließend läßt man in die oben beschriebene Mischung 1,0 bis 2,5 Mol, vorzugsweise 1,2 bis 1,4 Mol# Trihalogenmethan, vorzugsweise Chloroform, einlaufen und erhitzt danach unter mechanischem Rühren und unter Rückfluß das Reaktionsgemisch etwa 0,5 bis 15 Stunden auf 20 bis 150 0C, vorzugsweise 20 bis 80 °Cf bis im Dünnschichtchromatografie kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar ist. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie oben beschrieben.
2 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Halogenatom ist, können auch hergestellt werden, indea erfindungsgemäß 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate der
2
allgemeinen Formel I, in denen R ein Vvasserstoffatom ist, in einen indifferenten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure oder Wasser, mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Sulfurylchlorid, tert.-Butylhypochlorit, Brom, N-Chlor-amid bzw. N-Brom-amid, gegebenenfalls unter Zusatz eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie eines Alkalicarbonate, Erdalkalicarbonats oder Alkalihydrogencarbonats, unter Zusatz katalytischer Mengen eines Radikalbildners, vorzugsweise von«6, oC'-Azoxsobuttersäure-dinitril oder -dimethylester, umgesetzt werden.
Im einzelnen wird wie folgt verfahren:
Erfindungsgemäß wird einer Mischung aus 1 Mol eines 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I
2
mit R=H und einem indifferenten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure oder Wasser, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, gegebenenfalls unter Zusatz von 0,5 bis 0,8 Mol wasserfreiem Calcium-, Kalium- oder Natriumcarbonat bzw. 0,95 bis 1,5 Mol Kalium- oder Natriumhydrogencarbonat, der Radikalbildner, vorzugsweise 0,02 bis 0,0001 Mol
009839/0724
ν* λ;
cC , «£f-Azoisobuttersäure-dinitril oder -dimethylester, zugesetzt und dann das Halogenierungsmittel, vorzugsweise 0,95 bis 1,15 MoI1 als solches oder in einem indifferenten Lösungsmittel gelöst unter mechanischem Rühren bei einer Temperatur von -5 0C bis 80 0C, vorzugsweise bei 0 0C bis 35 0C, zugegeben. Die Reaktionsdauer beträgt 10 bis 180 Minuten, wobei der Reaktionsverlauf mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie, vorzugsweise mittels Kleinstplatten in Objektträgergröße (Kieselgel G; Laufmittel Äthanol/Tetrachlorkohlenstoff - 3:2 (V/v); Oodentwicklung) kontrolliert·wird, Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand besteht, gegebenenfalls neben dem entsprechenden Alkali- oder Erdalkalihalogenid, zu 80 bis 100 % aus einem 4-halogensubstituierten 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyra-
zol-Derivat der allgemeinen Formel I. Wenn in der äugelt
meinen Formel IR = OH ist, kann es erfindungsgemäß gereinigt werden, indem man es in wäßriger Alkalihydroxid- oder Alkalicarbonat-Lösung löst, diese Lösung mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Essigester, ausschüttelt und/oder mit Aktivkohle behandelt und danach durch Ansäuern die Verbindung der allgemeinen Formel I mit R = OH ausfällt. Die Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann erfindungsgemäß auch so erfolgen, daß man die rohe Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, löst, und die Lösung eine Säule, vorzugsweise mit Kieselgel, passieren läßt.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert die 4-halogensubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I in Ausbeuten von 80 bis 96 % der Theorie,
Die entstehenden O-selektiven Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R » OH ist, können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze oder nach bekannten Methoden in ihre Ester bzw. Amide überführt werden.
809839/0724
Die Veresterung erfolgt nach den üblichen bekannten Methoden direkt mit entsprechenden Alkoholen oder durch Reaktion der Carbonsäurechloride der allgemeinen Formel I mit R = Cl, die in üblicher bekannter Weise, z.B. mit Thionylchlorid unter Zusatz eines indifferenten Lösungsmittels, herstellbar sind.
Amide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I erhält man in üblicher bekannter Weise durch Umsetzung der oben genannten Carbonsäureester oder Carbonsäurechloride mit entsprechenden Aminen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors, wie z.B. eines Alkalicarbonate oder eines tertiären Amins. Bevorzugte Salze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I sind Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Ammonium-Salze.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze können als solche oder im Gemisch mit festen, flüssigen oder halbflüssigen Trägersubstanzen als Arzneimittel verwendet werden« Als Trägersubstanzen kommen indifferente organische oder anorganische Stoffe in Frage, z.B. Wasser, isotone wäßrige Lösungen, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Cellulose oder Stärke und deren Derivate, Talkum, Magnesiumstearat. Den Arzneimittelzubereitungen können Hilfsstoffe zugesetzt werden, z.B. Konservierungs-, Stabilisierungsund Netzmittel, Geschmacks- oder Aromastoffe. Sie können auch zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, z.B. ß-Adrenolytika oder Derivate der Nikotinsäure. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Dragees, wobei letztere auch als Mehrschichtdragees ausgeführt werden können. Die tägliche Dosierung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt zwischen IQ JBcjbnd -Ϊ mg/kg Körpergewicht.
809839/0724
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher erläutert.
Beispiel 1:
Unter kräftigem Rühren und Kühlen des Reaktionsgefäßes gibt man zur Mischung aus 9,2 g ( 44 mMol) l-Benzyl-4-chlor-3-hydroxy-pyrazol, 100 ml Aceton und 7,05 g Natriumhydroxid die Lösung von 8,22 g (44 mMol) 1,1,1-Trichlor-t-butanol · 0,5 HO in 50 ml Aceton, Nach etwa 40stündigem Rühren destilliert man das Lösungsmittel ab. Den Rückstand löst man in Wasser, schüttelt die wäßrige Lösung zwei- bis dreimal mit je 8 ml Essigester aus und bringt die wäßrige Phase mit einer Mineralsäure auf pH « 4 - 5. Das ausgefallene rohe l-Benzyl-3-(l-carboxy-l-methyl-äthoxy)-4-chlorpyrazol kristallisiert man aus Toluol um. Schmelzpunkt: 125,5 bis 126 0C (aus Toluol); Ausbeute: 7,7 g (59 % der Theorie).
Beispiel 2;
Analog Beispiel 1 stellt man aus 4-Chlor-l-(4-isopropylbenzyl)-3-hydroxy-pyrazol mit 57 % Ausbeute 3-(l-Carboxy-lmethyl-äthoxy)-4-chlor-l-(4-isopropyl-benzyl)-pyrazol
Schmelzpunkt j 102 bis 103 0C (aus Cyclohexan).
Beispiel 3:
Analog Beispiel 1 stellt man aus l-Benzyl-4-brom-3-hydroxypyrazol mit 58 % Ausbeute l-Benzyl-4-brom-3-(l-carboxyl-methyl-äthoxy)-pyrazol her.
Schmelzpunkt: 132 0C (aus Xylol).
Beispiel 4:
Analog Beispiel 1 stellt man aus l-(4-Chlor-benzyl)~4-chlor-3-hydroxy-pyrazol mit 57 % Ausbeute 3-(l-Carboxyl-methyl-äthoxy)-4-chlor-l-(4-chlor-benzyl)-pyrazol her. Schmelzpunkt: 139 0C (aus Xylol),
809839/0724
Beispiel 5:
Analog Beispiel 1 stellt man aus ^Chlor-l-isopropyl-S-hydroxy-pyrazol mit 58 % Ausbeute 3-(l-Carboxy-l-methyläthoxy)-4-chlor-l-isopropyl-pyrazol her· Schmelzpunkt: 81 bis 82 0C (aus Cyclohexan).
Beispiel 6:
Analog Beispiel 1 stellt man aus 4-Brom-3-hydroxy-l-(4-isopropyl-benzyl)-pyrazol mit 58 % Ausbeute 4-Brom-3° (1-carboxy-1-methyl-äthoxy)-l-(4-isopropyl=benzyl)-pyrazo1 her.
Schmelzpunkt: 97 bis 98 0C (aus Toluol)»
Beispiel 7:
Analog Beispiel 1 stellt man aus 4-Brom~3-hydroxy-i-phenylpyrazol mit 56 % Ausbeute 4-Brom-3-(l-carboxy-l-methyläthoxy)-l-phenyl-pyrazol her» Schmelzpunkt: 166 bis 167 0C (aus Toluol)·
Beispiel 8:
Analog Beispiel 1 stellt man aus 4-Chlor-3-hydroxy-l-phenylpyrazol mit 59 % Ausbeute 3-(l-Carboxy-l-methyl-äth'oxy)-4-chlor-1-phenyl-pyrazol her.
Schmelzpunkt: 152 bis 153 0C (aus Toluol).
Beispiel 9:
Unter kräftigem Rühren werden 18,8 g(0,l Mol) l-Benzyl-4-methyl-3-hydroxy-pyrazol, 16,0 g (0,4 Mol) Natriumhydroxid und 130 ml Aceton vermischt. Dann tropft man unter Kühlen die Lösung von 19,55 g (0,1 Mol) 1,1,1-Trichlor-t-butanol · H2O in 45 ml Aceton zu und erhitzt unter Rückfluß und Rühren etwa 60 Stunden, Man destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Wasser und säuert mit einer Mineralsäure bis pH = 4 - 5 an, wobei das rohe l-Benzyl-3-(lcarboxy-l-methyl-äthoxy)-4-methyl-pyrazol ausfällte Es wird mit Wasser gewaschen, dann mit 210 ml 0,5n wäßriger Kaliumoder Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, die Lösung
809839/0724
mit 100 mg Aktivkohle geklärt, filtriert und danach mit einer Mineralsäure bis pH = 5 angesäuert„ Schmelzpunkt: 115 0C,( aus Toluol); Ausbeute:26 g (95 % der Theorie).
Beispiel 10:
Unter mechanischem Rühren erwärmt man eine Mischung von 25,3 g (100 mMol) l-(3-Chlor~4-methoxy-benzyl)-4-methyl-3-hydroxy-pyrazol, 16,0 g (400 mMol) Natriumhydroxid und 100 ml A.ceton auf 53 bis 58 0C. Dann tropft man unter Rühren in 10 Minuten 23,9 g (200 mMol) Chloroform zu und hält dabei die Reaktionstemperatur durch schwaches Kühlen auf dem oben genannten IVert. Man gibt dann noch 4,0 g Natriumhydroxid hinzu und läßt so lange nachreagieren, bis laut Dünnschichtchromatographie kein l-(3-Chlor-4-methoxy-benzyl)-4-methyl-3-hydroxy-pyrazol mehr nachweisbar ist (1 bis 3 Stunden)« Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst, filtriert und die wäßrige Lösung durch Zusatz einer Säure auf pH = 5 gebracht. Das ausfallende Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 100 ml In wäßriger NaHCO3- oder KHCOg-Lösung behandelt· Die filtrierte und mit Aktivkohle geklärte Lösung wird mit einer Mineralsäure auf pH = 5 angesäuert, wobei 3-(l-Carboxy-l-methyl-äthoxy)-l-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)-4-methyl-pyrazol ausfällt.
Schmelzpunkt: 123 bis 124 0C (aus Toluol); Ausbeute:27-31g (80 bis 92 % der Theorie).
Beispiel 11:
Unter Rühren tropft man zur Lösung von 8,92 g (29,5 mMol) 3-(l-Carboxy-l-methyl-äthoxy)-l~(4-isopropyl-benzyl)-pyrazol in 70 ml Methylenchlorid bei 5 bis 8 0C in 15 Minuten die Lösung von 4,22 g (30 mMol) Sulfurylchlorid in 15 ml Methylenchlorid. Der vorgelegten Lösung setzt man vor Beginn des Zutropfens 9,8 mg (0,06 mMol) jl , „C'-Azoisobuttersäuredinitril zu. Man rührt noch 25 Minuten bei 5 0C nach und destilliert dann unter vermindertem Druck des Lösungsmittel ab. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid oder in Chloro-
309839/0724
form und läßt die Lösung eine Säule mit Kieselgel (0,02 bis 0,6 mm) passieren. Nach Einengen des Eluats verbleiben 9,47 g 3-(l-Carboxy-l-methyl-äthoxy)-4-chlor-l-(4=isopropyl-benzyl)-pyrazol (95,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 102 bis 103 0C (Cyclohexan).
Beispiel 12:
Der Lösung von 6,55 g (25,1 mMol) l-Benzyl-3-(1-carboxyl-methyl-äthoxy)-pyrazol in 75 ml Methylenchlorid setzt man 4,1 mg (0,0025 mMol)^ , 06'-Azoisobuttersäure-dinitril zu und kühlt auf 0 bis -3 0C ab. Unter Rühren tropft man bei 0 bis 4 0C in 30 Minuten die Lösung von 3,38 g (25,1 mMol) Sulfurylchlorid in 14 ml Methylenchlorid zu und rührt noch 15 Minuten nach. Den nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand kristallisiert man unter Zusatz von wenig Aktivkohle aus Toluol um und erhält 6(78 g 1-Benzyl-3-(l-carboxy-l-methyl-äthoxy)-4-chlor-pyrazol (92 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 125,5 bis 126 0C.
Beispiel 13:
Analog Beispielll und analog Beispiell2 stellt man aus 3-(l-Carboxy-l-methyl-äth-oxy)-l-(4-chlor-benzyl)~pyrazol mit 93 % Ausbeute 3-(1-Carboxy-l-methyl-äthoxy)-4-chlor-l-(4-chlorbenzyl)-pyrazol her.
Schmelzpunkt: 139 0C (Xylol).
Beispiel 14:
Analog Beispiel 31 und analog Beispiell2 stellt man aus 3-(l-Carboxy-l-methyl-äthoxy)-l-phenyl-pyrazol mit 90,7 % Ausbeute 3-(l-Carboxy-l-methyl-äthoxy)-4-chlor-l-phenyl-pyrazol her. Schmelzpunkt: 152 bis 153 0C (aus Toluol).
Beispiel 15:
Zur Lösung von 4,66 g (17,7 mMol) l-Benzyl-3-(l-carboxyl-methyl-äthoxy)-pyrazol in 45 ml Methylenchlorid gibt man 2,9 mg (0,017 mMol)<£ ,jC "-Azoisobuttersäure-dinitril und
809839/0724
tropft dann unter Rühren bei 4 0C die Lösung von 2,87 g (18 mMol) Brom in 20 ml Methylenchlorid in 65 Minuten zu. Man rührt noch 20 Minuten ohne Kühlung nach und destilliert dann das Lösungsmittel ab« Den Rückstand behandelt man mit 15 ml 0,4n wäßr. KHCO3, saugt das ungelöste Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Man erhält nach dem Trocknen 5,88 g l-Benzyl-4-brom-3-(l-carboxy-l-methyl-äthoxy)-pyrazol (98 % der Theorie}« Zwecks Feinreinigung löst man das rohe Produkt in 36 ml 0,5n wäßr« Na2CO3 unter schwachem Erwärmen und fällt es mit der äquivalenten Menge einer Mineralsäure wieder aus. Schmp. 132 0C (aus Toluol).
Beispiel 16:
Analog Beispiel 35 bromiert man 3-(l-Carboxy-l-methyl~äthoxy)· 1-phenyl-pyrazol. Eine weitere Reinigungsvariante besteht darin t daß man das nach Abdestillieren des Methylenchlorids verbleibende Produkt in Chloroform löst und eine Säule mit Kieselgel (0,02 bis 0,6 mm) passieren läßt. Man erhält mit 87 % Ausbeute 4-Brom-3~(l-carboxy-l-methyl-äthoxy)-l-phenylpyrazol«
Schmelzpunkt: 166 bis 167 0C (aus Toluol).
Beispiel 17:
Analog Beispiel 35 bromiert man 3-(l-Carboxy-l-methyl-äthoxy)-l-(4-isopropyl-benzyl)-pyrazol und erhält mit 86 % Ausbeute 4-Brom-3-(l-carboxy-l-methyl-äthoxy)-l-(4-isopropyl-benzyl)-pyrazol.
Schmelzpunktϊ 97 bis 98 °C (aus Toluol).
»09839/072« CS*"** ^PECTED

Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    gegebenenfalls substituierter Benzylrest, gegebenenfalls substituierter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei die Substituenten
    1 oder 2 Chloratome,
    1 oder 2 Hethoxygruppen
    1 Chloratom und 1 Methoxygruppe,
    1 oder 2 geradkettige oder verzweigte
    Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder
    1 Methylendioxygruppe
    sein können,
    2
    R = Halogenatom,
    geradkettiger oder verzweigter Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen,
    O Λ
    R und R = geradkettiger oder verzweigter Alkylrest
    mit 1 bis 4 C-Atomen, 5
    R = Hydroxygruppe,
    wobei dann, wenn R = OH ist, die freien Carbonsäuren als auch ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen oder die nach bekannten Methoden erhaltenen Ester bzw. Amide eingeschlossen sind.
    ORlGfMAL INSPECT 8G9839/072A ^
    Verfahren zur Herstellung von 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivaren der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß Tautomerengemische aus 3-Hydroxypyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel
    und Δ -Pyrazolinon-(3)-Derivaten der allgemeinen Formel
    1 2 wobei R und R die oben genannte Bedeutung haben, entweder mit Alkoholen der allgemeinen Formel
    η Ζ
    3 ι
    wobei R und R die oben genannte Bedeutung haben und Z a Cl, Br oder D ist, oder mit mindestens 1 Mol einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
    C=O ι
    in der R und R die oben genannte Bedeutung haben, pro Mol Tautomerengemisch II/III sowie mit mindestens 1 Mol eines Trihalogenmethans Z3CH, wobei Z die oben genannte Bedeutung hat, pro Mol Tautomerengemisch II/III, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen eines Alkalijodids , unter Zusatz von 4 bis -6 Mol eines Alkalihydroxids, -alkoholats, -hydrids oder -amids in einem polar-aprotonischen Lösungsmittel umgesetzt werden.
    B09839/072A
    3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die entstehenden O-selektiven Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R = OH ist, mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze oder nach bekannten Methoden in ihre Ester bzw. Amide überführt werden.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge-
    meinen Formel I nach Anspruch 1, in denen R ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß 3-(l-Carboxyalkoxy)-pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I, in
    2
    dienen R ein Wasserstoffatom ist, in einem indifferenten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines Halogenwasserstoffakzeptors unter Zusatz katalytischer Mengen eines Radikalbildners umgesetzt werden.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als indifferente Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe, Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure oder Wasser eingesetzt werden,
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenierungsmittel Chlor, Sulfurylchlorid, tert,-Butylhypochlorit",. Brom , N-Chlor-amid oder N-Brom-amid eingesetzt werden.
    7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoffakzeptor Alkalicarbonat, Erdalkalicarbonat oder Alkalihydrogencarbonat eingesetzt werden«
    8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Radikalbildner «£ , jC* -Azoisobut te rs äure-dini tr il oder -dimethylester eingesetzt werden.
    9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, und übliche Träger- und Zusatzstoffe.
    10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Hyperlipidämien. Arteriosklerose, Herzinfarkt sowie entzündlichen Erkrankungen. .
    809839/0724
DE2809183A 1977-03-14 1978-03-03 3-(1-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2809183C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD19781977 1977-03-14
DD19782077A DD135487A2 (de) 1977-03-14 1977-03-14 Verfahren zur herstellung neuer 3-(1-carboxy-alkoxy)-pyrazol-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2809183A1 true DE2809183A1 (de) 1978-09-28
DE2809183C2 DE2809183C2 (de) 1984-12-06

Family

ID=25747584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2809183A Expired DE2809183C2 (de) 1977-03-14 1978-03-03 3-(1-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (5)

Country Link
CH (1) CH640514A5 (de)
DE (1) DE2809183C2 (de)
FI (1) FI69065C (de)
GB (1) GB1567448A (de)
SE (1) SE446531B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007019A1 (de) * 1978-06-29 1980-01-23 Kali-Chemie Pharma GmbH Neue 5-Phenylpyrazol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0170861A1 (de) * 1984-07-04 1986-02-12 Kali-Chemie Pharma GmbH 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD118638A1 (de) * 1975-04-10 1976-03-12

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD118638A1 (de) * 1975-04-10 1976-03-12

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007019A1 (de) * 1978-06-29 1980-01-23 Kali-Chemie Pharma GmbH Neue 5-Phenylpyrazol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0170861A1 (de) * 1984-07-04 1986-02-12 Kali-Chemie Pharma GmbH 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4695566A (en) * 1984-07-04 1987-09-22 Kali-Chemie Pharma Gmbh 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, antiarrythmic compositions containing them, and intermediates in their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
SE7802797L (sv) 1978-09-15
FI69065B (fi) 1985-08-30
FI69065C (fi) 1985-12-10
GB1567448A (en) 1980-05-14
CH640514A5 (en) 1984-01-13
FI780791A (fi) 1978-09-15
SE446531B (sv) 1986-09-22
DE2809183C2 (de) 1984-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4228201A1 (de) Neue Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2234651A1 (de) Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3402060A1 (de) Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0087655B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acemetacin
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3102769A1 (de) &#34;bis-moranolinderivate&#34;
DE68902946T2 (de) Heteroarotinoid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen.
EP0103142A1 (de) Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
DD151445A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha,alpha,alpha-trifluor(aminoaryl)-aethanolen,estern und aethern
EP0012801B1 (de) 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2809183A1 (de) 3-(1-carboxy-alkoxy)-pyrazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE69021525T2 (de) Pyrrolaldehydderivate.
DE2412388A1 (de) Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1952360A1 (de) Neue Beta-Phenylfettsaeureverbindungen
EP0313935A2 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE2640884A1 (de) Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2458911A1 (de) 11,12-secoprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2164662A1 (de) Indanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2004301A1 (de) Phenylserinderivate
DE3586150T2 (de) Amidderivate der 2-(p-aminobenzyl)-buttersaeure und ihrer ester mit blutfettgehaltsenkender wirkung.
DE3028776A1 (de) Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3641907A1 (de) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen derivate
AT347423B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 7- aminobenzocycloheptenen und von deren salzen
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee