DD151445A5 - Verfahren zur herstellung von alpha,alpha,alpha-trifluor(aminoaryl)-aethanolen,estern und aethern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a,a,a-trifluor(aminoary)aethanolen der allgemeinen Formel (Formel) in der Z Wasserstoff, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein niederes Zykloalkylradikal, ein N-Alkylpiperidinoradikal,N-Aralkylpiperidino, eien Azylrest, abgeleitet von einer niederen Alkylkarbonsaeure, einer Aralkylkarbonsaeure oder einer Heteroarylkarbonsaeure und Z' Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und Z'' Sauerstoff oder Schwefel und Ar ein aromatisches homozyklisches, monozyklisches Radikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder einen niederen Azylrest in razemischer oder optisch aktiver Form oder das entsprechende Additionssalz mit einer Mineral- oder organischen Saeure darstellt, durch Kondensation eines Amins der allgemeinen Formel (Formel) II mit einem 4-Fluorarylketon der allgemeinen Formel F - Ar - CO - CF&ind3! III zu einem Paraaminoarylketon der allgemeinen Formel (Formel) IV, das zu einem hydroxilierten Derivat der allgemeinen Formel (Formel) V reduziert wird und gegebenenfalls in seine optischen Isomere getrennt oder mit Mineral- oder organischen Saeuren in seine entsprechenden Salze umgewandelt wird. Die neuen Verbindungen weisen eine hohe analgetische und antiinflammatorische Wirkung auf.

Description

Berlin, den 21. 3· 1980 GZ 56 427 18

Verfahrenzur Hersteilung neuer Aryltrifluoräthanole Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer Aryläthanole.

Sie bezieht sich insbesondere auf Aryläthanole, deren Arylradikal von einer Aminogruppe substituiert wird.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, Paraazetarnol oder seine löslichen Derivate herzustellen· Aus diesem Paraazetamol bzw« seinen löslichen Derivaten werden Pharmaka mit analgetischer oder antipyretischer Wirkung hergestellt« Nachteilig bei diesen Pharmaka ist die relativ hohe Dosis von etwa 500 mg, die verabreicht werden muß«,

Ziel_der^Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Stoffe mit analgetischen und an tiinf lamina to Tischen Eigenschaften«

P8r_legunc3 des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen aufzuzeigen mit wirksamerer therapeutischer Wirkung auf Mensch und Tier als bei den bekannten, die weniger giftig für Leber und Niere sind und

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eine bessere Verträglichkeit aufweisen. Die neuen Verbindungen sollen die Gewebe oder den Urin nicht verfärben und eine längere Verabreichung ohne Risiko des Auftretens von hepatitischer Zytolyse erlauben«

ErfindungsgemäS wird speziell ein Verfahren zur Herstellung, dero6occ6-Trifluoro{aminoaryl)äthanole der allgemeinen Formel

- Ar - GH - CF. Z" R

in aer Z Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Zykloalkylradikal, ein Piperidin-N-aralkylradikal, N-Alkylpiperidin, einen Azylrest, abgeleitet von einer niederen Alkylkarbonsäure oder einer Arylkarbonsäure der Teilformel VIIIj

COOH

(VIII),

in der E ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein Zyano, ein Trifluoromethyl, ein Trifluoromethoxy, ein Trifluoro» methylthio, ein Alkylsulfonyl oder ein Halogen und η eine Zahl von 0 bis 3

	21·	3,	1980
	GZ	56	427 18
ι
ι -

oder von einer Heteroarylkarbonsäure der Teilformel IX:

COOH

V.B/

in der A -CH=, S, 0 oder NH und B S, O, NH oder -CH=N- und Z* Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal Z'* Sauerstoff oder Schwefel und

Ar ein monozyklisches aromatisches homozyklisches Radikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und

R Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder ein niederes Azyl darstellt,

gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der allgemeinen Formel II:

in der Z Wasserstoff, ein Alkylradikal mit 1 bis 16 Kohlen stoffatomen, ein niederes Zykloalkylradikal, ein Piperidin N-alkyl» oder N-Aralkylpiperidinradikal ist

mit einem Parafluoroarylketon oer allgemeinen Formel III

21· 3, 1980 GZ 56 427 18

F - Ar - CO - CF₃ (HI) ,

in der Ar die vorstehenden Definitionen besitzt, konden siert wird und man ein

Paraarninoarylketon der allgemeinen Formel IV:

ff

,N-Ar-C- CF₃ (IV)

erhält, das

entweder öer Wirkung eines Reduktionsmittels unterworfen wird, um Aryläthanol der allgemeinen Formel V:

N - Ar - CH - CF_ Z"H

in der Z₁ Z¹ und Ar die vorstehenden Bedeutungen haben und Z*' Sauerstoff ist, zu erhalten,

pder der Wirkung eines Schwefelungsmittels unterworfen wird, um ein Thioketon der allgemeinen Formel VIi

N-Ar-C- CF₃ (VI) ,

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in der die Definition von Z, Z' und Ar unverändert bleibt,*

das mit einem Hydrierungsmittel reduziert wird zu Äthanthiol der allgemeinen Formel VII:

> N - Ar - CH - CF_ (VII) ,

/ . 3

Z¹ , Z"H

in der Z'' Schwefel ist

und Z, Z' und Ar wie vorstehend definiert sind*

Das erfindungsgemäße Verfahren schließt auch die zusätzliche Salzbildung mit Hilfe einer mineralischen oder organischen Säure oder die zusätzliche Spaltung mit Hilfe eines chemischen oder biochemischen optisch aktiven Reagens ein*

Das Verfahren schließt auch die zusätzliche Azylierung mit Stickstoff ein, wenn Z Wasserstoff ist, um mit Hilfe einer Karbonsäure oder einer ihrer funktioneilen Derivate, wie zum Beispiel wasserfreies Halogensalz oder gemischtes Anhydrid, ein Azylamino-, Heteroarylazylamino- oder Homoarylazylaminoderivat zu bilden«

Das Verfahren schließt auch die zusätzliche Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R Wasserstoff ist, mit Hilfe eines Alkylierungsmittels, wie zum Beispiel ein Alkylhalogensalz, ein«

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Das erfindungsgemäße Verfahren schließt auch die zusätzliche Azylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R Wasserstoff ist, mit Hilfe eines funktioneilen Derivate niederer Alkylkarbonsäure ein, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, bei der R ein niederer Azylrest ist«

Die Erfindung läßt sich auch durch die folgenden, derzeit bevorzugten Verfahrensweisen kennzeichnen:

1« Die Kondensation des Amins II mit 4-Fluoroazetophenon III erfolgt in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylazetsmid, SuIfolan, Dimethyl-' sulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid«

2· Die Kondensation des Amins II mit 4-Fluoroazetophenon III findet in Anwesenheit eines Protonenakzeptors statt*

3· Die Reduktion des 4-Aminoazetophenons der allgemeinen Formel IV erfolgt durch ein gemischtes Hydrid von alkalischem Metall, wie zum Beispiel einem Aluminiumhydrid oder einem Borhydrid von alkalischem Metall, durch katalytische Hydrierung oder durch Funktionenaustausch gemäß dem Verfahren nach Meerwein-Pondorff₄

4» Das Schwefelungsreagens ist Phosphorpentasulfid, ein Sulfid eines alkalischen Metalls oder der Komplex /*P₄S_l0-4 PyridinJ.

5· Die Reduktion des Thioketons der allgemeinen Formel VI in Thiol der Formel VII erfolgt mittels eines Borhydrids

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eines alkalischen Metalles oder mittels katalytischer Hydrierung in Anwesenheit von Palladium, Rhodium oder Rhenium«

6» Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R Wasserstoff ist, erfolgt mittels eines Chlorids oder eines niederen Alkylbromids in Anwesenheit eines basischen. Mittels»

7« Die Azylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R Wasserstoff ist, erfolgt mittels eines Karbon-{niederes Alkyl)»säurechlorids in Anwesenheit von Pyridin. ·. '·

8, Die Azylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder IV, bei der 2 Wasserstoff ist, erfolgt mit Hilfe einer Alkylkarbonsäure, einer Arylkarbonsäure der Formel VIII oder einer Heteroarylkarbonsäure der Formel IX oder einer ihrer funktioneilen Derivate, wie zum Beispiel das gemischte Anhydrid, das in situ gebildet wird mit Dizyklohexylkarbodiimid oder dem Säurechlorid, in Anwesenheit von Triethylamin«

9© Das Spalten der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt mittels Veresterung mit Hilfe einer organischen und optisch-aktiven Säure, wie. zum Beispiel der d-Dibenzoyld«lVeinsäure, der Ditoluylweinsaure, der d-Kamphansäure oder der 1-Methoxyessigsäure, dann Verseifung der daraus resultierenden Enantiomerester«

Im Sinne der Erfindung hat ein niederes Alkylradikal 1 bis Kohlenstoffatome, und insbesondere kann es ein Methyl-,

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Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Secbutyl-, Terbutyl-, Neopentyl oder N-pentylradikal sein«

Eine Alkoxygruppe stellt ein Alkyl-oxy«radikal dar, dessen Alkylgruppe ein Kohlenwasserstoff radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette ist. Bei-' spielsweise kann angeführt werden ein Methoxy-, Athoxy- _t Isopropoxy-t n~Butyloxy-, S_e£butyl-oxy, Teramyloxy- oder n-Hexyloxyradikal·

Ein Arylalkylradikal stellt ein Phenylradikal oder ein substituiertes Phenylradikal dar, dessen Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, die Substituenten des Phenylkerns sind, insbesondere ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Ood, ein niederes Alkoxyradikal, wie ein Methoxy-, Äthoxy- oder Butoxyradikal, ein Aminoradikal, ein niederes Alkylradikal, ein Azylaminoradikal, ein Di(niederes Alkyl)amino, ein (niederes Alkyl)aminoradikal oder ein Alkylendioxyradikal«

m Q m

Beispiele fur erfindungsgemäße niedere Arylalkylradikale sind das Benzylradikal, das Phenyläthylradikal, Phenylpropyly ß-Methylphenyläthyl, Diinethoxybenzyl, 2,6»(Dichlorobenzyl), Dimethylbenzyl, Trimethoxybenzyl, Methylendioxybenzyl, Syringyl, Paraazetylaminobenzyl, 3«Trifluoromethylbenzyl,

Stellt Z ein niederes Zykloalkylradikal dar, kann es ein Zyklopropyl-, Diniethyl-2_/2-Zyklopropyl'-, Terbutylzyklopropyl«, Zyklobutyl, Zyklohexyl- oder 2,6»Dimethyl· zyklohexylradikal sein«

Von den heteroaromatischen Strukturen der Heterokarbonsäure können genannt werden Furan, Thiophen, Pyrol, Pyrazol, Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Oxazol oder Metadiazin.

Ist Ar ein monozyklisches Radikal, kann es ein Phenylradikal oder ein substituiertes Phenylradikal sein, das mit der allgemeinen Formel

definiert ist, in der D ein Halogen, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkenyl, ein niederes Alkenyloxy, ein niederes Alkynyloxy, ein niederes Alkylthio, ein Karboxyl, ein niederes Alkoxy, ein Nitro, ein Sulfamido, ein (niederes Alkyl)aminosulfonyl, ein Di (niederes Alkyl» amino)sulfonyl, ein niederes Alky!sulfonyl, ein Zyano, ein Trifluoromethyl oder ein niederes Alkylendioxy und m eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist.

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» 10 -

Das Molekül schließt mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ein und kann daher in razemischer oder gespaltener Form bestehen. Die Herstellung der optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel 1 sind ebenfalls Teil der Erfindung«

Die Erfindung umfaßt auch die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer mineralischen oder organischen Säure, die vorzugsweise physiologisch verträglich sind» Die Säuresalze jedoch, die sich nicht mit einer therapeutischen Anwendung vereinbaren lassen, können als Isolierungs», Reinigungs- oder Spaltungsmittel dienen»

Als Additionssalze mit einer Mineralsäure können vor allem genannt werden Chlorhydrat, Bromhydrat, die Sulfate, die Phosphate, Perchlorat, die Hexametaphosphate oder die Silikate« Als Additionssalze mit einer organischen Säure können genannt werden Formiat, Azetat, Butyrat, Dipropylazetat, Benzoat, Dichlorbenzoat, Nikotinat, Thiazolkarboxylat, 2-Methylthiazolidinyl-4-karboxylat, Isothionat, Benzolsulfonat,

Naphthylsulfonat, Päratoluolsulfonat, Methansulfonat, Glukose- !-phosphat oder Glukose-l^-Diphosphat,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze weisen pharmakologisch interessante Eigenschaften auf. Sie haben insbesondere entzündungsbekämpfende, fiebersenkende und oder schmerzstillende Eigenschaften,

Die antiinflammatorische Wirkung wird speziell mit dem Karraghenintest an der Ratte verdeutlicht. Die schmerzstillende Wirkung wird mit dem Phenylbenzochinontest an der Maus nachgewiesen *

21* 3. 1980 GZ 56 427 18

Die fiebersenkende Wirkung wird mit dem von D, 3«, Loux in "Toxicology and Applied Pharnu" (1972) 22, 672 beschriebenen Test nachgewiesen«

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen nur eine sehr schwache Toxizität auf, und die ersten Mortalitätsphänomene treten bei der Maus bei sehr hohen Dosen auf, im allgemeinen bei mehr als 1,5 g/kg_e Die Leber- und Nierentoxizität werden im Vergleich zu der des Paracetamols stark gemindert.

Die erfindungsgemäß erzielten Verbindungen finden daher Anwendung in der Human- oder Tiertherapie als Analgetikum, Antipyretikum oder als Entzündungsbekärnpfungsmittel«

Als Analgetikum können sie für die Behandlung der Schmerzen verwandt werden, die von einem chirurgischen Eingriff herrühren, so zum Beispiel in der Traumatologie, oder bei operativen Nebenbehandlungen, wobei sie allein oder in Verbindung mit anderen Medikamenten verwandt werden können. Sie können auch für die Behandlung von Schmerzen medizinischen Ursprungs eingesetzt werden, so bei Schmerzen in den Eingeweiden, an den Knochen, an den Gelenken oder den Schleimhäuten, Sie finden auch Anwendung in der HNO-Heilkunde, der Stomatologie, der Gynäkologie oder Pädiatrie«

Als Antipyretikum können sie bei der Behandlung eines jeden, fieberhaften Syndroms infektiösen Ursprungs, so vor allem des durch einen Virus oder einen Parasiten hervorgerufenen und mit einer Immunreaktion verbundenen, verwandt werden, Besonders beim Kind eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen für die Behandlung hyperpyretischer

21_β 3* 1980 GZ 56 427 18

Krämpfe*

Als Entzündungsbekämpfungsmittel können sie bei der Behandlung der rheumatischen, arthritischen und Arthrosekrankheiten wie zum Beispiel der Pelvispondylitis, der skapulohumeralten Periarthritis oder der rheuraatoiden Polyarthritis verwendet werden«

Darüber hinaus können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit anderen Komplementär- oder Synergietherapeutika verbunden werden, so zum Beispiel den antiinflammatory·= sehen Steroiden vom Kortisontyp, den antiinflammatorischen Mitteln vom Typ Arylessig- oder Arylpropionsäure, den Sedativa, wie den Barbituraten, insbesondere in der Pädiatrie, den Spasmolytika, wie zum Beispiel Tiemoniumjodid, den Antiinf ektionsmitteln, wie Chlorochin, Amodiachin oder den Bakteriziden wie Penizillin«

Zu diesem Zweck werden sie in Form pharmazeutischer Verbindungen mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I in razemischer oder optisch aktiver Form, eines ihrer Additionssalze mit einer mineralischen oder organischen Säure oder in Verbindung mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägern angeboten* Vorzugsweise iverden die pharmazeutischen Zusammensetzungen verwandt, die zur Verabreichung auf parenteralem, oralem oder rektalen* Wege bestimmt sind* Sie können jedoch auch auf perkutanesi, permukösem oder sublingualem Wege verabreicht werden»

Die zuträgliche Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann weitgehend schwanken, je nach Alter und Gewicht

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des Patienten und der Strenge der therapeutischen Indikation» Allgemein schwankt die Dosierung zwischen 0,050 und 0,600 g pro Einheitsentnahme auf oralem Wege und zwischen 0,100 g und 0,5 g pro Einheitsentnahme auf parenteralem oder rektalem Wege« Die Tagesdosierung ist bei dem Erwachsenen gestaffelt zwischen 0,100 g und 3 g*

Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Formen für eine Verabreichung auf oralem Wege 150 bis 300 mg' Wirkst of f, und die pharmazeutischen Formen für die Verabreichung auf parenteralem oder rektalem Wege schließen 100 bis 200 mg Wirkstoff ein»

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken:

Beispiel 1

a-(4-Azetamidophenyl}-2-2-2-Trifluoroäthanol

Stufe A

4~Aminophenyl(trifluoromethyl)keton

In einen Autoklaven werden 50 g 4-Fluorotrifluoroazetophenon und 500 ml einer gesättigten Ammoniaklösung in Äthanol bei Normaltemperatur gegeben, und das Gemisch wird etwa 30 Stunden lang unter Rühren auf 140 ⁰C gebracht.

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Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch herausgenommen, entgast und dann bis zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wird mit 150 ml Äther versetzt, und das Unlösliche wird filtFiert» Die ätherische Phase wird dann 3- oder 4mal mit 100 ml 2N-Salzsäure ausgelaugt® Die wäßrigen Phasen werden abgetrieben, gesammelt, dann wird mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung neutralisiert« Der Niederschlag wird mittels Filterung abgetrennt, in Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So werden 15,4 g Trockenprodukt gewonnen, das sich im wesentlichen zusammensetzt aus 4-Aminoo£oc°c -Trif luoroazetophenon_e

Der Versatz aer ätherischen Lösungen liefert einen zweiten halbkristallinen AbguS, der 1,8 g wiegt«

Die Stammlösungen werden bis zur Trockne eingedampft, und das gewonnene öl wird 20 Stunden lang bei 140 ⁰C in den Autoklaven zurückgeführt. So läßt sich eine neue Fraktion von 4-Aminoprodukt gewinnen, die 4,7 g wiegt«,

Die Ausbeute aus der Reaktion beträgt etwa 52 %, Das Ausgangsprodukt , 4-Fluoro» ⁰^ ⁰⁰^-TrIf luoroazetophenon , wird nach dem Verfahren gewonnen, das in dem französischen Zusatzpatent Nr. 78*12452 beschrieben ist*

Stufe B

4-Azetamido- o6<*<*< -Trifluoroazetophenon

In einen Dreihalskolben werden 10 g des in Stufe 1 gewönne-

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nen 4~Aminophenyl(trifluoromethyl)ketons, 5,85 g Triäthylarain und 60 ml Benzol gegeben. Unter Rühren werden dann innerhalb von 20 Minuten 4,5 g Azetylchlorid beigegeben, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Eisvvasserbades unter 10 ⁰C gehalten wird. Am Ende der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Normaltemperatur in Rührbewegung gehaltene Der Reagensüberschuß wird durch Zusatz von einigen Tropfen 40%iger Sodalösung und schließlich 10 ml Wasser abgebaut* Die Benzolphase wird abgetrieben, mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumkarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die Benzolphase wird dann getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft·

So werden 8,7 g 4-Azetamido- «· "C^-Trifluoroazetophenon gewonnen. Für die Analyse wird Isopropyläther rekristallisiert« Das Reinprodukt schmilzt bei 82 C»

Es wird uneingeschränkt für die folgende Stufe der Synthese verwandt.

Stufe C j

l-(4-Azetamidophenyl)-2,2,2-Trifluoroäthanol

8,2 g des in Stufe B gewonnenen 4-Azetamido- ο^ος -Trifluoroazetophenons werden in 120 ml Methanol gelöst, und in kleinen Portionen werden 2,85 g Natriumborhydrid beigegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsmediums mit Hilfe eines

21.. 3. 1980 GZ 56 427 18

Kaltwasserbades unter 10 ⁰C gehalten wird* Nach Zusatz der Gesamtmenge des Reagens wird 1 Stunde lang bei 10 ⁰C gerührt* Der Reagensüberschuß wird durch Zusatz von einigen ml 50%iger Essigsäure abgebaut· Das Gemisch wird dann mit einer gleichen Wassermenge verdünnt, dann dreimal mit 25 ml Äther versetzt und ausgelaugt» Die ätherischen Extrakte werden gesammelt, in Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft«

So wird ein Trockenrückstand gewonnen, der 9,46 g wiegt, der durch Rekristallisation des Zyklohexans gereinigt wird« So werden 6,84 g l-(4-Azetamidophenyl)-2,2,2-Trifluoroäthanol in Form farbloser, in Wasser unlöslicher und in Methanol und Äthanol löslicher Kristalle gewonnen.

Das Reinprodukt schmilzt bei 157 bis 158 ⁰C.

Apaiysej. ^cio^HlO^F3^WO2 ^{= 233} »²⁰

C H N %

Berechnet 51,51 4,32 6,00

Gefunden 51,33 4,50 6,18

1~(4-Isobutyramidophenyl)-2,2,2-Trifluoroäthanol

21·.3. 1980 GZ 56 427 18

Bei Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 1 werden nacheinander gewonnen:

4-Isobutyramido- oi ctoc-Trif luoroazetophenon l~(4-Isobutyramidophenyl)-2 ,2,2-Trifluoroäthanol

in Form farbloser und in Wasser unlöslicher Kristalle, die bei 150 ⁰C schmelzen.

^ci2^H14^F3^N02 ^{= 261}'²⁵

C H H %

Berechnet 55,17 5,40 5,36

Gefunden 55,17 5,46 5,40

Beispiel., 3 l-(4-Butyramidophenyl)-2,2,2-Trifluoroäthanol

Unter Anwendung der Verfahrensv>/eise von Beispiel !.werden ausgehend von 4-Amino° cc°o=o-Trifluoroazetophenon nacheinan der

4~Butyramido-2,2,2-trifluoroazetophenon l-(4"Butyramidophenyl)-2,2,2-Trifluoroäthanol gewonnen.

.» 18 -

die bei 120° schmelzen (Methanol) Analyse: C₁^H₁ J= NO₀ - 261,25

C H N

Berechnet 55,17 5,40 5,36

Gefunden 55,52 5,41 5,37

Beispiel 4

1-(4°Propionamidophenyl)~2,2,2»Trifluoroäthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 werden ausgehend von 4'*Amino*»&cUir-Trifluoroazetophenon nacheinander gewonnen:

4-Propionamido««/-ctc6»Trifluoroazetophenon l-(Propionamidophenyl)-2,2,2«Trifluoroäthanol

in Form farbloser Kristalle, die bei 166«167° schmelzen (Wasser)

Analyse: C₁₁H₁₂F₃NO₂ β 247,22

C H . ' N %

Berechnet 53,44 4,89 5,67

Gefunden 53,35 4,89 5,67

« 19 -

Beispiel 5

l»_i/£Parachlorobenzoylamino)phenyl7-2,2,2-'trifluoroäthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 werden ausgehend von 4~Amino-oi,ciii-trifluorazetophenon (4«Chlorobenzoylaniino)cCcC<Hrtrifluoroazetophenon l₍£j[Parachlorobenzoylaniino)phenYl7~2,2,2,«-trif luoroathanol

gewonnen/ was bei 175«176° (in Wasser rekristallisiert) schmilzt.

Analyse; C₁₅H₁₁Cl F₃NO₂ β 329,71

C H N Cl %

Berechnet 54,64 3,36 4,25 10,75

Gefunden 54,39 3,54 4,49 11,14

Beispiel 6 l„(4_MNikotinoylaminophenyl)-2,2,2-trifluoroäthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe B, werden ausgehend von 18,9 g 4~Amino-<2Äc6-tri« fluoroözetophenon und 17,8 g Nikotinoylchlorid 13,5 g (4»Nikotinoylamino)-<5ibic£-trifluoroazetophenon gewonnen.

Mittels Reduktion mit Natriumborohydrid gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe C, wird l-(4~Nikotinoylafninophenyl)-2_/2_/2»trifluoroäthanol mit einer Ausbeute von 88 % gewonnen. Das Reinprodukt schmilzt bei 214-215° (Wasser),

ÄüM^: ^C14^H11^F3^N2°2 ^{s 300}'⁷⁵

C H N %

Berechnet 55,91 3,82 9,31

Gefunden 55,97 3,79 9,36

Beispiel 7 l«^^4«MethYlpiperazinyl)-4~phenyl7-2,2,2'-trifluoroäthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 werden ausgehend von 4»Fluoro»-oC'3U0-trifluoroazetophenon und N-Methylpiperazin nacheinander gewonnen:

4« (4«Met hy lpiperazinyl-1)-ti.aQLr.tr if luoroazetophenon, F = 54-55°

1-^4-(4-MethyIpiperazinyl«l)pheny 17-2,2,2-trifluoroäthanol,

das bei 192°C schmilzt.

	^17F3N2	0 »	274	,29	H	N %
		C		6,25	10,21
Berechnet	56	,93		6,36	10,20
Gefunden	57	,04

Beispiel 8

l«(4«n«.Hexadezylaminophenyl)~2_#2,2~trifluoroäthanol Stufe A

· Mt m **

4»n«Hexadezylamino-2,2,2«trifluoroazetophenon

In einen Dreihalskolben werden 30 g Parafluoro-cioUX-trifluoroazetophenon, 44,5 g frisch umdestillierten n-Hexadezylsinins, dann 21/55 g Natriumkarbonat und 75 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird unter Röhren auf 100 gebracht und diese Temperatur wird 6 bis 7 Stunden lang aufrechterhalten. Anschließend läßt man die Suspension auf die Normaltemperatur zurückkehren und gießt sie insgesamt über 400 ml Wasser. Eine Stunde lang wird weiter gerührt, dann wird das Gemisch 3mal mit 30 ml Äther ausgelaugt. Die ätherischen Phasen werden gesammelt, in Wasser gewaschen, getrocknet und dann in die Trockene eingedampft. So werden 58,5 g eines öligen Produkts gewonnen, das sich im wesentlichen zusammensetzt aus 4-(n-Hexadezylamino) «2,2,2-trifluoroazetophenon, das so wie es ist fur die folgende Stufe der Synthese verwandt wird.

Stufe B

m p* m J·»

(4„n>-Hexadezylaminophenyl)-2,2,2»trifluoroäthanol

54 g 4-(n~Hexadezylamino)-2,2,2»trifluoroazetophenon werden in 260 ml Methanol gelöst und in kleinen Fraktionen werden 9,97 g Natriuniborohydrid beigegeben, wo«* bei die Temperatur des Mediums mittels einer Kühlung

21. 3. 1980 GZ 56 427 18

von außen unter 10 ⁰C gehalten wird; das Ganze wird 4 Stunden lag gerührt, dann wird der Reagensüberschuß durch Zusatz von Essigsäure abgebaut* Dann wird das Medium durch Zusatz einer gleichen Wassermenge verdünnt, und nach 1 Stunde Rühren wird der gebildete Niederschlag filtriert· Er wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, dann bei 60 ⁰C unter vermindertem Druck getrocknet» So werden 50,7 g (4-n-Hexadezylarninophenyl)~2,2,2-trifluoroäthanol gewonnen, die zu analytischen Zwecken des Isopropyläthers rekristallisiert werden. Das Reinprodukt schmilzt bei 63 bis 64 C_e

69	,36	9	,70	3	.37
69	,40	9	,39	3	,45

Analysei C₂₄H₄₀F₃NO ^{= 415}'⁵⁹

C H N %

Berechnet Gefunden

Das Produkt ist in den verdünnten Lösungen von Säuren, so der Salzsäure oder der Essigsäure, löslich»

Beispiel 9

4-^(2,2,2-trifluoro-l-hydroxyäthyl)~4~aminophenyl J^-liphenyl^-äthyl) piperidin

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 8 werden ausgehend von 4-Fluoro- oc⁰^«- -trifluoroazetophenon und 1-(Phenyl-2-äthyl)«4-aminopiperidin nacheinander gewonnen:

21« 3. 1980 GZ 56 427 18

4 jT (2,2,2-Trifluoro-l-äthanon)-.4-aminophenyl₍_7-l-(phenyl-2-äthyl)piperidin,

4 C (2,2_i2-Trxfluoro~l-hydroxyäthyl)aminophenyl^7-l-(phenyl-2-äthyl

(Äther-Pentan),

(phenyl-2-äthyl)piperidin, das bei 120 bis 122 ⁰C schmilzt

Diese Verbindung ist löslich in der richtig berechneten Men ge von 1/10 N Salzsäure» Mittels Verdampfung des Lösungsmittels wird Chlorhydrat abgesondert.

Analyse: ^C2l^H25^F3^N2° =378,44

C H N %

Berechnet 66,25 6,66 7,40

Gefunden 66,68 6,85 7,27

10

l-(4-Azetamidophenyl)-l-äthoxy-2,2,2-trifluoroäthan

6,6 g des in Beispiel 1 gewonnenen 4-Paraazetamidophenyl-2,2,2-trifluoroäthanols werden in 75 ml Äthanol gelöst, und der Lösung wird eine durch Einwirkung von 0,5 g frisch abgescherten Natriums über 25 ml Äthanol gewonnene Lösung beigegeben» Das Gemisch wird eine Stunde lang in Kontakt gelassen, dann durch Vakuumverdampfung bis zur Trockne eingeengt.

21* 3. 1980 GZ 56 427 18

Das so gewonnene Natriumsalz wird mit 30 ml Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur versetzt, dann wird die Lösung nach vollständiger Auflösung auf 10 ⁰C abgekühlt* Dieser abgekühlten Lösung werden 4,2 ml des vorher auf 0 C abgekühlten Äthylbromids beigegeben« Degliches Wiederansteigen der Temperatur während der Dauer der Zugabe wird durch Eintauchen in ein Wasser- und Eisbad verhindert, Dann läßt man die Temperatur wieder ansteigen und läßt die Lösung 4 Stunden rühren« ' . . · ..-..'.

Das Gemisch wird dann mit einer gleichen Wassermenge verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid ausgelaugt» Die organischen Phasen werden abgetrieben, mit einer 5 %igen Natriumkarbonatlösung und dann in Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird bis zur Trockne eingedampft»

Das ölige Rückstandsprodukt kristallisiert nach und nach» So Viferden 6,35 g Rohprodukt gewonnen, die mit Benzol versetzt werden, und danach wird Zyklohexan zugegeben. Das l-(4-Paraazetamidophenal)-l-äthoxy-2,2-trifluoroäthan fällt aus* Es erfolgt eine erneute Reinigung mittels Siliziumdioxidsäulenchromatographie und mittels Herausspülen mit einem Gemisch aa aus Äthylzyklohexanazetat* Es werden 2,9 g Reinprodukt gewonnen, das bei 132 bis 134 °C schmilzt«

^Cl2^H14^F3^N02 ^{= 261}'²⁵

· 25 —

C H N %

Berechnet 55,17 5,40 5,36 Gefunden 55,33 5,48 5,43

Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich, aber in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich,

Beispiel 11

dl l-^^-Zyklobutylami no) phenyl/-^, 2,2»· tr if luoroäthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 8 wird ausgehend von 4~Fluoro~ck^f£^<*-trifluoroazetophenon und Zyklobutylamin ,/"(4-ZyklobutYlainino)phenyl7-2,2,2-trifluoroäthanol gewonnen, das bei 90-92° schmilzt»

Anal\£S£: C₁₂H₁₁F₃NO = 245,75

C H N %

Berechnet 57,71 5,82 5,62 Gefunden 57,60 5,79 5,31

Beispiel 12

dl 1-^4-Zyk lopentyl amino) phenyl7-2,2,2- tr if luoroäthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 8 wird ausgehend von 4»Fluoro»<&3oo£-trifluoroazetophenon und Zy» klopentylaniin l-_J/T4-Zyklopentyl)phenyl/-2,2,2-trifluoro-

ethanol gewonnen, das bei 100-101° schmilzt.

Analvj£: C₁₃H₁₆F₃NO ^{s 259}/27

C . H N %

Berechnet 60,22 6,22 5,40

Gefunden 59,96 6,47 5,40

Beispiel 13

dl l-(4-Terbutylaminophenyl)»2,2,2-Trifluoroäthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 8 werden ausgehend von 4«»Fluoro-4sk£~trifluoroazetophenon und Terbutylamin nacheinander gewonnen

1„(4-Terbutylaminophenyl)-2«trifluoroazetophenon Siedetemperatur _n

l„4_w,Terbutylaminophenyl«2»»trifluoroäthanol, das bei 87-89° schmilz0t

Analyse: CL ,,H₁J= ON » 247,26 ~·"^« 12 16 3

C H N F %

Berechnet 58,53 6,14 5,69 23,14 Gefunden 58,39 6,21 5,74 23,09

Infrarotspektrum

I"» f* M) *W B* * fiS IW fej p*

Fehlen eines Karbonylbereiches

~ 27 -

Beispiel 14

Tabletten mit

300 mg l~(4«Azetamidophenyl)~2,2,2~trifluoroäthanol

l»(4~Azetamidophenyl)**2,2,2~trifluoräthanol 3 kg

IVeizenstärke 0,950 kg

Laktose 0,250 kg

Natriumalginat 0,100 kg

Formolkasein 0,100 kg

Polyvinylpyrrolidon 0,065 kg

Titansilikat 0,065 kg

Magnesiumsilikat 0,100 kg

Talk 0,285 kg

bei 10,000 Tabletten eines durchschnittlichen Gewichts von 0,500 g

Beispiel 15

Zäpfchen mit

250 mg (4->n~HexadezylaniinophenYl)-2,2,2~trifluoroäthanol (4-n«*Hexadezyleminophenyl)-2,2,2»trifluoroäthanol 5 kg

gelb~oranger Naturfarbstoff S 0,006 kg

Kolloidkieselerde 0,280 kg

Halb-synthetische Glyzeride 26,114 kg

Das durchschnittliche Einheitsgewicht liegt in der Größenordnung von 1,4 g

21. 3c 1980 GZ 56 427 18

Beisρiel 16

Phsrmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen«,

a) Akute Tρxigi_utät

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Serien von jeweils 10 Mäusen des Stamms SWISS bestimmt, denen die zu testenden Verbindungen auf bukkalem Wege mit steigenden Dosen verabreicht wurden» Die Mäuse werden 8 Tage lang unter Beobachtung gehalten, und die toten werden, wenn es welche gibt, ausgezählt»

Die verabreichten Dosen werden gestaffelt von 800 mg/kg bis 4 g/kg« In den meisten Fällen wird eine Mortlität erst ab 1,5 g/kg festgestellt* Die durchschnittliche letale Dosis liegt im allgemeinen bei 2 g/kg«

b) Bestimmung dß_r. ,sn.t^ündu.npsbekämpf enden Wirkimp

Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit dem Karraghenin-Test nach der von Winter beschriebenen Methode bestimmt. Serien von jeweils 10 Ratten des Stammes WISTAR, die vorher nüchtern gehalten wurden, wurde auf subkutanem Weg das zu testende Produkt in Suspension oder in einer Lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel eingegeben. Eine halbe Stunde später wird in die Plantarfaszie aer rechten Pfote der Ratte eine l%ige Karraghenin-Lösung injiziert« Der Umfang der Pfote aer Ratte wird drei Stunden

nach der Injektion gemessen und mit dem der nicht behandelten Pfote verglichen. Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in Dosen verabreicht, die zwischen 20 und 320 mg/kg lagen. Allgemein liegt die Dosis, die zu einem 50%igen Röckgang des Umfangs der entzündeten Pfote im Vergleich zu dem Umfang der normalen Pfote führt, bei etwa 150 mg/kg*

c) Bestimmung^der schmerzstillenden^Wirkung^

Die schmerzstillende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit der Methode der Konvulsionen nach peritonealer Injektion von Phenylbenzochinon nach der von HENDERSWOT (3. Expt. Pharm, Themp. 3^5 (1959) 237) beschriebenen Methode bestimmt, Serien von jeweils 10 Mäusen des Stammes SWISS werden auf IP»Wege eine Dosis von 1 mg/kg Phenylbenzcchinon eingegeben. Vor dieser Injektion wird den Mausen auf oralem Wege die zu testende Verbindung in Lösung oder in Suspension in einem wässrigen Träger in Dosen verabreicht, die von 25 bis 400 mg/kg gestaffelt sind. Die durchschnittliche aktive Dosis, die im Verhältnis zu den Vergleichstieren, die kein Phenylbenzochinon verabreicht bekommen, die Torsionsanzahl um 50 % senkt, liegt je nach Verbindung bei 50 bis 100 mg/kg.

Unter den gleichen Bedingungen liegt die durchschnittliche aktive Dosis der Azetylsalizylsäure bei etwa 150 mg/kg_tf die des Phenylbutazone bei 140 mg/kg und äie des Diphenpyramids bei etwa 100 mg/kg.

m 30 «

d) Bestinsmung^der^fiebersenkenden^VVirkung^

Die fiebersenkende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde gemäß dem von D_a3₀ Loux und Mitarb,, in "Toxicology and appl_# Pharm, 22, 672 (1972) beschriebenen Test untersucht. Bei diesem Test wird bei der Ratte mittels subkutaner Injektion von Bierhefe eine Hyperthermiekrise ausgelöst.

Die zu testenden Verbindungen werden auf bukkalem Wege 19 Stunden nach Verabreichung von Bierhefe in Suspension in gummiertem Wasser verabreicht. Die Temperaturen werden 1 bis 5 Stunden nach Aufnahme mit Hilfe einer VVarraesonde erhöht. Die verabreichten Dosen reichen von 25 bis 200 mg/kg. Die Temperaturschvvankungen liegen in der Größenordnung von 2° bei den Tieren, die nur Bierhefe aufnehmen. Bei den behandelten Tieren zeigt sich nur eine begrenzte Erhöhung der Temperatur, speziell drei bis vier Stunden nach der Aufnahme der untersuchten Verbindung. Die stärksten Dosen haben eine Ruckkehr zur Ausgangstemperatur der Tiere zur Folge.

Einer Serie von Tieren wird unter den gleichen Bedingungen eine wässrige Paracetamolsuspension in Dosen von 50 bis 500 mg/kg verabreicht. Die verträgliche Dosis ist sichtlich zweimal so hoch wie die der Verbindungen der Formel I,

Claims (4)

1. έ 68 4 ~^U~ 23. 1. 1981

   " 56 427 / 18

   Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von o(_>of_>.of-trifluor(aminoaryl)athanolen, Ester und Äther der allgemeinen Formel

   - Ar - CH - CF₀ I,

   Z"R

   in der

   Z - Wasserstoff, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein niederes Zykloalkylradi&l, ein N-Alkylpiperidinoradikal, IT-Aralkylpiperidino, einen Azylrest, abgeleitet von einer niederen Alkylkarbonsäure, einer Arylkarbonsäure der Formel

   COOH

   VIII,

   in der

   E - ein niederes Alkyl, eine niedere Alkoxy-, eine Zyano-, eine Trifluoromethyl-, eine Trifluoromethoxy-, eine Trifluoromethylth'io-, eine Alkylsulfonylgruppe oder ein Halogenatom und

   n. - eine Zahl zwischen 0 und 3

   oder von einer Heteroarylkarbonsäure der Formel

   λ—χ ^ COOH

   EC,
2. 23. 1. 1981 g /

   in der

   A - -CH=, S, O oder HH und B - S, 0, NH oder -CH=IT und

   Z¹ - Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und Z" - Sauerstoff oder Schwefel und

   Ar - ein aromatisches homozyklisches, monozyklisches Radikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und

   R - Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder einen niederen Azylrest in racemischer oder optisch aktiver Form oder das entsprechende Additionssalz mit einer Mineral- oder organischen Säure darstellt,

   gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der allgemeinen Formel

   ii,

   in der

   Z - Wasserstoff, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Azylrest, ein U-Alkylpiperidinradikal oder ein E-Aralkylpiperidinradikal und

   Z^f — Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal bedeuten,

   mit einem 4-Fluorarylketon der allgemeinen Formel F - Ar - CO - CF^ III,

   in der

   Ar - wie vorstehend definiert ist, kondensiert wird, wobei ein Paraaininoarylketon der allgemeinen Formel
3. 23. 1. 1981 56 427 / 18

   .1 - Ai- - CO - CP₃ IV

   erhalten wird, in der

   Z, Z¹ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches

   a) durch eine Reduktion mit einem Reduktionsmittel in ein hydroxiliertes Derivat der allgemeinen Formel

   y% - Ar - CH - CF, V, Z»H

   in der

   Z" - Sauerstoff bedeutet und

   Z, Z¹ und Ar - die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgewandelt wird, das gegebenenfalls in seine optischen Isomere gespalten oder durch Zusatz einer Mineral- oder organischen Säure in seine entsprechenden Salze umgewandelt werden kann, oder

   b) mit Hilfe eines Schv/efeleinführungsreagens in ein Thioketon der allgemeinen Formel

   - υΐ<~ Vi,

   It ->

   Z^f' ^S

   in der
4. 23.-1. 1981 56 427 / 18

   Z, Z* und Ar - die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt wird und das mit einem Hydrierungsmittel zu einem Ättianäthiol der allgemeinen Formel

   Ar - CH - CE·

   ι 3 /

   ^Z"^H

   in der

   Z" - Schwefel darstellt und

   Z, Z' und Ar - die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.» ^umgesetzt wird, das gegebenenfalls durch Zusatz einer Mineral- oder organischen Säure in seine entsprechenden Salze umgewandelt werden kann, oder mittels eines biochemischen oder chemischen optischaktiven Reagens ifi seine optischen Isomere getrennt v/erden kann, und die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls für den Fall, daß R = Wasserstoff bedeutet, mit Hilfe eines Alkylhalogensalzes oder eines Karbonsäurehaiogensalzes einer zusätzlichen Alkylierung oder Azylierung unterzieht, um die entsprechenden Äther oder Ester sii gev/innen, und gegebenenfalls für den Fall, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder der nach a) oder b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), mit Hilfe eines funktionellen Derivats einer Alkylkarbonsäure, einer Arylkarbonsäure oder einer Heteroarylkarbonsäure eine zusätzliche Äzylierung vornimmt, um das entsprechende N-Azylderivat zu erhalten.