DE2341507A1 - Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung - Google Patents

Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung

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DE2341507A1
DE2341507A1 DE19732341507 DE2341507A DE2341507A1 DE 2341507 A1 DE2341507 A1 DE 2341507A1 DE 19732341507 DE19732341507 DE 19732341507 DE 2341507 A DE2341507 A DE 2341507A DE 2341507 A1 DE2341507 A1 DE 2341507A1
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Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Guenther Dr Engelhardt
Ernst Dipl Chem Dr Seeger
Helmut Dipl Chem Dr Teufel
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Description

Me Erfindung betrifft neue Binhenvlderivate der allgemeinen formel I ,
CH - CH2 - COB
ihre physiolofisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxyp;ruppe bedeutet, sowie ^erfahren zu ihrer Herstellung.
Die ^erbindungen der allgemeinen formel I besitzen nharmakolofrisch · wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlopristisch.
In der obigen Formel I bedeuten:
: Brom- .
R^ ein Chlor-» oder Fluoratom,
P2 ein Wasserstoff- oder ^luoratom,
B die Hydroxylgruppe, eine Alkoxy- oder flralkoxygruppe oder die
Iminoßruppe. . .
509809/1222
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
1.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
(ID
in der
FL· und R2 wie eingangs definiert sind und X die Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen beliebigen Acyloxyrest bedeutet, mit einem 1,1-Dihalogenäthylen, vorzugsweise mit 1,1-Dichloräthylen, in Schwefelsäure, die vorteilhaft Bortrifluorid enthält, wobei das sich bildende Zwischenprodukt anschließend durch Zugabe von Wasser hydrolysiert wird.
2.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel I, in der B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel III,
A - COB (III)
R
2
in der
R.., R2 und B wie oben definiert sind und
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A die ^ruppe -C = CH- oder - C - Clip- darstellt.
peduktion erfolgt zum Beisniel pit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, ils Katalysatoren dienen beisnielsweise Edeln.etalloxide wie plntinoxid, aber auch ^etallkatalysatoren aus der neihe dor ?aney-Metalle wie 'Raney-TTickel oder "aney-Kohalt. Me "eduktion erfolgt in einen Lttsunrnnittel, beispielsweise in einen Carbinol wie ^ethanol oder Ethanol, bei-Temperaturen wischen 0° und 100°c und bei einen V.'asserstoffdruck zwischen 1 und 100 ntr., vorzugsweise bei 2 bis IO atm.
Oie Reduktion kann auch dadurch erfolgen, daß man die obengenannten Verbindungen mit Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit einer perinr;en Men^e von rotem Phosphor und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels wie zum Beispiel Eisessig, bei erhöhten Temperaturen behandelt. Hierbei erhält man Verbindungen der allgemeinen pormel Ι,.ίη der B eine Hydroxygruppe ist.
Die Reduktion l*ißt sich auch mit nascierendem Wasserstoff durchführen, so zum Beispiel durch den bei der Einwirkung von Magnesium auf ein Carbinol, zum Beispiel auf "'ethanol, freigesetzten Wasserstoff.
3.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen "Formel I, in
der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, durch Reduktion von verbindungen der allgemeinen ^ormel III, in der A die CH,
- C - CH - Gruppe darstellt. ι
OH
Die Reduktion lSßt sich beispielsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführen. Als Katalysatoren dienen zum Beispiel Edelmetalloxide wie Platinoxid, Palladium auf Bariumsulfat oder Tierkohle, aber auch Metallkatalysatoren wie Raney-Mickel oder Paney-Kobar . Die Reduktion erfolgt in einem Lösungsmittel, beisnielswnise in einem Carbinol wie Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, vorzugsweise 20 bis 80°C, und bei ρϊπρπ VJasseratoffdruck zwischen 1 und 100 atm, vorzugs-
509809/1222 ßAD original
-Ij-
23415
weise 2 bis 10 atm. Besonders bewehrt hat sich die Reduktion mittels Palladium auf Bariumsulfat oder Tierkohle in Gegenwart von Eisessig und einer katalytischen Menpe einer Mineralsäure wie Perchlorsäure oder Schwefelsäure.
Die Reduktion läßt sich auch mit Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geringen Menge von rotem Phosphor und pegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels wie zum Beispiel Eisessig, bei erhöhten Temperaturen durchführen; wobei die freien Säuren anfallen.
2J.) Verbindungen der allgemeinen formel I, in der B eine Hydroxygruppe bedeutet, lassen sich vorteilhaft und in sehr guter Ausbeute auch dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,
(Ha)
in der
R1 und R£ die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Alkalisalz oder einem Alkoxymagnesiumsalz eines Malonsäureesters umsetzt und den erhaltenen Malonsäureester der allgemeinen formel IV,
COOR.
COOR.
(IV)
in der
R1 und Rp die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen und die Reste R1- niedere Alkylreste bedeuten, zur freien Säuren verseift und anschließend unter Abspaltung von einem Mol Kohlendioxid zu einer Säure der allgemeinen Formel I decarboxyliert.
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Als Alkalisalz des "'plonsäureesters, vorzugsweise des Dimethyl- oder Diäthylesters, wird insbesondere das .Natrium- oder Kaliumsalz eingesetzt, anstelle des Alkalisalzes kann jedoch auch ein Magnesiums al ζ, heisni eisweise das Kthoxymagnesiumsalz, verwendet werden.
Die Umsetzung eines Halogenids der formel Ha mit einem Salz des Malonsäureesters erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol, insbesondere in Ethanol oder Methanol entsprechend dem eingesetzten Ester. Es lassen sich jedoch auch vorteilhaft Kohlensäureester, beispielsweise Diäthylcarbonat, zur ^ermeidunp; der Älkoholyse als Lösungsmittel verwenden. Wird bei der Herstellung des Alkalisalzes des Malonsäureester ein Alkalialkoholat verwendet, so wird der gebildete Alkohol zweckmäßig abdestilliert, bevor man mit dem Halogenid der Formel Ha umsetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und richtet sich insbesondere nach dem verwendeten Halogenid der Formel Ha. Bedeutet Hai ein Bromatom, kann die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt werden; falls jedoch Hai ein Chloratom ist, so muß man im allgemeinen erwärmen, vorzugsweise bis zum Siedenunkt des Lösungsmittels.
Das bei der peaktion gebildete Alkalihalogenid wird anschließend durch Filtration abgetrennt; der gebildete Malonsäureester der Formel IV kann ohne Isolierung verseift und decarboxyliert werden, er kann jedoch selbstverständlich auch zuvor isoliert und durch Destillation gereinigt werden. Die neuen Ester der Formel IV, in denen R_ niedere Alkylreste bedeuten, sowie die entsprechenden neuen, gut kristallisierenden Malonsäuren,in denen 1V Wasserstoff bedeutet, sind neue Verbindungen, die wichtige Zwischenprodukte für die Herstelung von therapeutisch wertvollen Binheny!derivaten darstellen.
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Die Verseifung der Malonester erfolgt vorzugsweise alkalisch. Durch Zugabe von Alkalilauge zu einer Lösung des gereinigten Esters der ^ormel IV bzw. zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch und durch leichtes Erwärmen wird das Alkalisalz der freien Malonsäure gebildet, aus dem durch Zugabe einer stärkeren Säure, z.B. Salzsäure, die entsprechende /T- (k-BiphenylyD-l-äthyjLT"-malonsMure freigesetzt wird. Die Decarboxylierung dieser Malonsäuren erfolgt dann durch Erhitzen auf eine temperatur von etwa 10 bis 20° über den Schmelzpunkt, vorzugsweise auf 2OO°C; sie ist nach kurzer Zeit beendet. Die Decarboxylierung kann aber' auch bei tieferen Temperaturen bzw. durch Erhitzen auf 130 1*10 C in einem höher siedenden Lösungsmittel wie Dimethylformamid,o-Dichlorbenzol, Xylol, Diäthylenglykoldimethylräther u. dgl. erfolgen.
Die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel T können gewünschtenfalls nachträglich mittels bekannten Methoden in ihre Ester oder in ihre Amide übergeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen "formel I, in der der Rest B eine Alkoxygruppe bedeutet, lassen sich aber auch direkt durch Decarbalkoxylieren von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der die Feste R1 und R_ wie oben definiert sind und R1- einen Alkylrest darstellt, gewinnen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV wird hierbei in wasserhaltigem Diine thy Is ulf oxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder ähnlichen dipolaren aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Natriumchlorid auf Temperaturen zwischen 130° und 190°C erhitzt. An Stelle von Natriumchlorid lassen sich auch andere Alkalihalogenide, z.B. Kaliumfluorid oder Natriumbromid, sowie Matriumcyanid oder Natriumphosphat einsetzen.
5.) Verbindungen der allgemeinen ^ormel I, in der der Rest B die Hydroxylgruppe darstellt, lassen sich durch Verseifung von 3-C1*- BiphenylyD-butyronitrilen der allgemeinen formel V,
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CH - CH2 - CH (V)
in der die Reste
P1 und T?2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen.
Die Verseifung erfolgt in Gegenwart einer Base oder Säure, vorteilhaft in Hef-enwart eines Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen 10Ö und 200 C. Als Lösungsmittel dienen beispielsweise Kthylenglykol, Äthanol, Butanol, Pentanol, Propylenglykol, als Basen konzentrierte wässrige oder alkoholische Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, als Säuren wässrige Minerals'türen vrie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, besonders in einem polaren Lösungsmittel wie Eisessig. Die bei Verwendung von Basen anfallenden Salze werden durch Ansäuern z.B. mit Salzsäure in ihre freien Sauren übergeführt.
Es wurde weiterhin gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest B die Hydroyvgruppe bedeutet, vorteilhaft und in guten Ausbeuten auch dadurch erhalten lassen, daß man ein Butyronitril der allgemeinen Formel Va,
(Va)
in der
die Reste R1 und R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
Q die Cyan- oder Carboxamidgruppe oder eine Carboxylgruppe, die
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gegebenenfalls mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol oder einem Phenol verestert sein kann, bedeutet, verseift und decarboxyliert.
Die Verseifung und Decarboxylierung können auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Es soll dabei offen bleiben, ob zunächst die Cyangruppe, eventuell auch partiell, verseift oder zunächst Kohlendioxid abgespalten wird und die Zwischennrodukte der allgemeinen Formeln ^, ^b und Vc,
- CN
(V)
(Vb)
COOH
CCOH
(Vc)
entstehen.
In diesem ^aIl haben sich zur Verseifung konzentrierte wässrige oder alkoholische Alkali" und Erdalkalihydroxide sowie wässrige
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Mineralsäuren bewährt; so erhält man beisr>ielsweise beim Erhitzen von Nitrilen der allgemeinen Formel Va mit Alkalihydroxiden in Äthanol, höheren Alkoholen oder Äthylenglykol oder mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren in einem nolaren Lösungsmittel wie Eisessig direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen B die Hydroxygruppe bedeutet, oder deren Alkali· salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man auch durch Reduktion und gleichzeitige Verseifung und Decarboxylierung von Nitrilen der allgemeinen formel Vd,
in der
die Reste R1 und Rp die oben genannten Bedeutungen besitzen und Q die Cyan- oder Carboxamidgruppe oder eine gegebenenfalls mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol oder einem Phenol ver esterte Carboxygruppe, bedeutet. Auch hierbei entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe darstellt.
Die Reduktion erfolgt mit Jodwasserstoffsäure in der Wärme, gegebenenfalls in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel in Eisessig, bei Temperaturen bis zum Pflckfluß des angewandten Lösungsmittels. Hierbei wird - ohne daß über die Reihenfolge der einzelnen Schritte etwas ausgesagt werden soll - die . ungesättigte Bindung der Seitenkette in eine gesättigte Bindung umgewandelt, die Gruppe Q, sofern diese nicht schon eine Carboxygruppe ist, und die Cyangruppe verseift, sowie Kohlendioxid abgespalten, wodurch man direkt und ohne Isolierung von Zwischenprodukten eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.
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6.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen ^ormel I, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, werden Carbinole der allgemeinen Formel VI,
3
CH - CH2 - CH2 - OH <VI>
in der die Reste
P1 und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oxidiert.
Die Oxidation erfolgt mit starken Oxidationsmitteln wie zum Beispiel Alkalipermanganat, Chrom-VI-oxid, Alkalichromaten oder -bichromaten.
Die Oxidation mit Kaliumpermanganat wird bevorzugt in neutraler oder alkalischer Lösung, mit Chrom-VI-oxid in wässriger oder mineralsaurer, bevorzugt schwefelsaurer, Lösung bei Temperaturen zwischen -10° und +800C durchgeführt.
7.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel I,' in der B die Hydroxygruppe bedeutet, wird eine Orignard-^erbindung der allgemeinen Formel VII,
CH - CH2 - MgHaI (VIl)
in der die Reste
R1 und R_ wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom, vor zugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit Kohlendioxid umgesetzt.
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Als Lösungsmittel für die Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII dient vorzugsweise ein Äther wie zum Beispiel Diäthyläther. Die von ^agnesiumresten befreite ätherische Lösung wird dabei vorteilhafterweise auf festes, zerkleinertes Kohlendioxid gegossen. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Kohlendioxids wird mit einer Mineralsäure zersetzt, die Ätherohase abgetrennt und aus dieser die Säure der allgemeinen Formel I (B = Hydroxylgruppe) isoliert.
8.) Verbindungen der allgemeinen ^ormel I, in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygrupne bedeutet, erhalt man durch Solvolyse von Verbindungen der allgemeinen formel
O N
R2 R1
in der
R1 und Rp wie oben definiert sind und Y einen bivalenten gesättigten 2- oder 3~gliedrigen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls noch durch weitere Alkylgrunpen substituiert sein kann.
Ist das Lösungsmittel ein Alkohol, so erhillt man in Gegenwart von konzentrierten Mineralsfiuren, zum Beispiel von konzentrierter Schwefelsäure oder wasserfreiem Chlorwasserstoff, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, verbindungen der allgemeinen ^ormel I, in der der Pest B die entsprechende Alkoxygruppe darstellt. Läßt man dagegen wäßrige Mineralsäuren, zum Beispiel 3n Salzsäure, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII einwirken, so entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Pest B die Hydroxygrupne ist.
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9.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest B eine tertiäre Alkoxygruppe ist, erhält man aus Halogeniden der allgemeinen formel Ha durch Umsetzung mit metallierten Essigsäuretert .alkylestern der allgemeinen "Formel IX,
Me - CH2 - CO2 - tert.Alkyl (IX)
in der
Me ein Lithium- oder Natriumatom und tert. Alkyl einen tertiären Alkylrest mit Ί bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die erforderlichen Enolate der Essigsäure-tert.alkylester, z.B. das Essigsäure-tert.butylester-lithiumenolat, werden in situ aus Essigsäure-tert.alkylestern und Alkalimetallamiden, z.B. Lithiumdialkyl· amiden, bevorzugt Lithium-N-isopropyl-cyclohexylamid, in Tetrahydrofuran bei -780C, oder noch besser durch Einwirkung von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak erzeugt. Besonders günstige Ergebnisse erzielt man bei Verwendung von 2 Mol Alkaliamid und 2 2 Mol Essigsäure-tert.alkylester t>ro Mol Halogenid der allgemeinen Formel Ha.
Will man aus den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine tertiäre Alkoxygruppe ist, Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, so unterwirft man diese Verbindungen beispielsweise der Pyrolyse.
Die Pyrolyse wird bei Temperaturen zwischen 150° und 250° durchgeführt, wobei ein Isoalkylen freigesetzt wird.
10.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest B die Hydroxygruppe darstellt, lassen sich auch durch Hydrolyse von Keten-thioacetalen der allgemeinen Formel X,
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in der die Reste
P1 und R2 vie oben definiert sind und die Reste R» und Rg niedere Alkylreste darstellen, die gleich oder voneinander verschieden sein
oder zusammen mit der Gruppe = Cn^ „ einen 5-, 6- oder 7-glie-
driven Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein weiteres Schwefelatom unterbrochen sein kann, herstellen. ,
Die Keten-thioacetale der allgemeinen formel X lassen sich mit Säuren hydrolysieren. Führt man die Hydrolyse von Verbindungen der
S - Rq · allgemeinen Formel X,in der die Gruppe =C ' den Rest
=C y bedeutet, mit einer schwächeren Säure, zum Beispiel
mit Ameisensäure durch, so kann man als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, .
CH3 0 CH-CH2-C-S-CH2-CH2-Ch2-SH (XI)
isolieren, welche vorteilhafterweise mit Natronlauge zu einem Salz einer Carbonsäure der allgemeinen formel I weiter umgesetzt wird. Kocht man aber eine Verbindung der allgemeinen ^ormel X mit konzentrierten Säuren, zum Beispiel mit konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von Eisessig, so erhält man direkt eine freie Säure der allgemeinen Formel I (B = Hydroxygruppe).
11.) Verbindungen der allgemeinen formel I, in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe darstellt, können durch Entschwefelung von Verbindungen der allgemeinen ^ormel XII,
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-IU-
(XII)
in der die Reste
R. und P2 wie oben definiert sind und Rfi ein Wasserstoffaton oder einen Alkylrest, vorzugsweise einen ^ethyl-, Äthyl- oder Propylrest darstellt, erhalten werden.
Zur Entschwefelung von Verbindungen der allgemeinen ^ornel XII hat sich die Einwirkung von Quecksilber- oder Silbersalzen, besonders von Quecksilber(II)chlorid in Alkoholen bei erhöhten Temperaturen, bewährt. Bevorzugt wird die Entschwefelung mit fein verteiltem Nickel, zum Beispiel Faney-Nickel, oder mit Nickelborid, das bei der Reduktion von Nickel(Il)-salzen mit Natriumborhydrid erhalten wird. Die Entschwefelung wird in geeigneten Solventien, bevorzugt in niederen Alkoholen wie Äthanol, Propanol und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
12.) Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die primäre Aminogruppe darstellt, kann auch durch Hmlagerung eines Diazoketons der allgemeinen Formel XIII,
(XIII)
in der die Reste
R1 und Rp wie oben definiert sind, erfolgen.
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Bei der umlagerung eines Diazoketons der allgemeinen Formel XIII erhHlt man, .je nachdem, ob man in Gegenwart von Wasser, Alkoholen oder wasserfreiem Ammoniak-arbeitet, die entsprechenden Carbonsäuren, deren Ester oder Amide der.allgemeinen formel I.
Die .Uralagerung wird durch Silber(I)-oxid, Natriumthiosulfat, Kaliumhydroxid in Methanol/Wasser, tertiäre Amine in Benzylalkohol oder einfach durch Belichtung katalysiert. Der geeignetste homogene Katalysator ist Silberbenzoat in Triethylamin, bevorzugt in Gegenwart von tertiärem Butanol.
13.·) Es wurde weiter gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der B eine Hydroxygruppe, oder einen Alkoxy- oder
Aralkoxyrest bedeutet, vorteilhaft und in sehr guten Ausbeuten
auch dadurch erhalten lassen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,
CH
C-H (IIa) Hal
V2 R1
in der
R1 und R2 die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- od,er Jodatom, bedeutet, zunächst mit einem Alkalisalz eines Acetessigesters zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV,
COCH,
CH
COOR.
(XIV)
in der
der Pest ^~ einen beliebigen Alkylrest oder Aralkylrest bedeutet,
u*setzt· 509809/1222
Die Alkalisalze der Enolform der Acetessigester sind bekannte Verbindungen. Zu ihrer Herstellung läßt man einen Acetessigester in an sich bekannter Weise mit der Lösung eines Alkalialkoho'lats reagieren. Bevorzugt verwendet wird der Acetessigsäureäthylester als Natriumderivat, welches ein billiges Handelsprodukt darstellt;
Die. Umsetzung der Verbindungen der Formel Ha wird im allgemeinen in ednem Carbinol als Lösungsmittel vorgenommen, zweckmäßig in dem Carbinol, mit dem die Acetessigsäure verestert ist.
Zur Beschleunigung der Reaktion erwärmt man. Hierbei scheidet sich das Alkalihalogenid ab, das nach dem F.rkalten durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat enthält die neuen ß-Ketocarbonsäureester der Formel XIV, die destillierbar sind.
Die ß-Ketocarbonsäureester der Formel XIV werden anschließend einer Spaltung zu den Estern der allgemeinen Formel I unterworfen. Diese Spaltung erfolgt unter dem Einfluß starker Alkalien. Bevorzugt wird jedoch die Methode der Alkoholyse angewendet. Hierbei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkoxides wie z.B. Natriumäthylat, in einem wasserfreien Carbinol, wie Äthanol, wobei man erwärmt und das entstehende Gemisch aus Essigester und dem Carbinol als Azeotrop laufend abdestilliert. Hierbei entstehen die Ester der allgemeinen Formel I.
Die Bildung von Ketonen als Nebenprodukte, wie sie bei der Spaltung des Esters der allgemeinen Formel XIV mit Alkalilaugen auftreten, wird dabei praktisch vermieden und die Ausbeute an den Estern der allgemeinen Formel I ist ausgezeichnet.
Die ß-Ketocarbonsäureester der allgemeinen formel XIV können jedoch auch durch die Einwirkung von Säuren, z. B. einer Mineralsäure wie Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure zu den ^erbindungen der allgemeinen ^ormel I, in der B eine Hydroxygrunpe bedeutet, gespalten werden.
509809/1222
Die ß-Ketocarbonsäureester der formel XIV sind neu und stellen antiphlogistisch wirksame Verbindungen dar. Die Ester der allgemeinen formel I sind durch alkalische oder saure Verseifung in die freien Säuren der allgemeinen Formel I überführbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Hydroxyeine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe darstellt, können in vorteilhafter Weise und in guter Ausbeute auch dadurch erhalten werden, daß man eine verbindung der allgemeinen pormel Ha,
A-TV
C-H
Hai
(Ha)
R R 2 1
in der
R1 und R2 wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,
P = CH - COORr
(XV)
in der
R7 einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, zunächst zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI,
509809/1222
(XVI)
in der
P , R und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und diese anschließend in eine Verbindung der allgemeinen formel I überführt.
In den Formeln XV und XVl umfassen Alkylgruppen vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylgruppe, Aralkylgruppen die Benzyl-, 2-Phenyl£thvl-, T-Biphenylylmethyl-, 2- Cl-BinhenyIy 1) -'ithylgruppe.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Cornel Ha mit einer Verbindung der allgemeinen "Formel XV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI erfolgt durch Erhitzen in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, zum Beispiel in Kssigester, Tetrahydrofuran oder Toluol, zweckrr.Sßigerweise auf Temperaturen zwischen 60 und 120 C. ^an setzt dabei vorteilhaft die doppelte 'lolmenge der Verbindung der Formel XV, berechnet auf die Molmenge der Verbindung der formel Ha, ein.
Im ^erlauf der Reaktion f.'illt der Carboxymethyl-triphenyl-phosnho-
niumhalogenid-ester der allgemeinen ^ormel
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P-CH2- COOR7
Hal
(XVII)
aus, welcher anschließend abgesaugt wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel WI verbleibt im zutrat. Das piltrat wird eingeengt, mit einer starken Base, vorzugsweise einer Alkalilauge, erhitzt und daraufhin angesäuert. Hierbei entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe bedeutet. Wird die Verbindung der allgemeinen Formel XVI jedoch mit Wasser' anstelle einer Base erhitzt, so isoliert man eine Verbindung der allgemeinen wormel I, in der B die Bedeutung eines Alkoxy- oder Aralkoxyrestes besitzt, je nachdem, welche dieser Bedeutungen der Rest R7 in der Verbindung der allgemeinen Formel XV innehatte.
15.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel I, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, werden Aldehyde der allgemeinen Formel XXXII,
CH CH. 0
I 3 η
CH - - CH
(XXXII)
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in der die Reste
R. und R_ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Oxidationsmitteln behandelt. Als Oxidationsmittel verwendet man beispielsweise Alkalipermanganate, Chromate(VI), Chrom(III)- und Kupfer(II)-salze, zum Beispiel Halogenide oder Sulfate, Quecksiiber(H)-, Mangan(IV)- oder Silber(I)-oxid, sowie Wasserstoffneroxid. Bewährt hat sich Kaliumpermanganat, bevorzugt in neutraler oder alkalisch-wäßriger Lösung, oder Chrom-VI-oxid, bevorzugt in alkalisch-wäßriger Lösung, oder Chrom-VI-oxid, bevorzugt in schwefelsaurer wässriger Lösung, bei Temperaturen zwischen -10° und +80°C. Besonders vorteilhaft oxidiert man mit Silber-I-oxid in wäßrig-alkalischer Lösung bei Temperaturen zwischen 40° und 1000C.
Die Verbindungen der allgemeinen formel I, soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten herstellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hierbei die Racematspaltung mit Chinin.
Erhält man nach den aufgeführten Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschließend durch Verseifung, zum Beispiel mit einer Alkalilauge, in die Säuren (B=Hydroxyrest) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel I überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung läßt sich auch sauer katalysieren.
Erhält man nach einem der oben angegebenen Verfahren eine S9ure der allgemeinen ^ormel I (hierin bedeutet B die Hydroxy-Hrur>pe), so läßt sich diese gewünschtenfalls anschließend in an sich bekannter V/eise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen formel I, in der B die Hydroxy-Gruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, zum Beispiel in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
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Will nan Verbindungen der allgemeinen wormel I erhalten, in der B die Aninogruppe bedeutet, so setzt man einen Ester der allgemeinen Formel I, in der B eine Alkoxygruppe darstellt, mit Ammoniak um. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem. Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. Man kann die Säureamide der allgemeinen Formel I jedoch auch dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I8 in dei? B ein Halogenatom darstellt, also ein Säurehalogenid* mit Ammoniak zur Reaktion bringt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die NH2-f?ruppe bedeutet lassen sich auch durch partielle saure oder alkalische Verseifung der Nitrile der allgemeinen wormel V erhalten. Besonders bewährt hat sich beispielsweise die Erwärmung mit Polyphosphorsäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der 7 die Hydroxygruppe bedeutet, können leicht durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel
(XVIII)
mit komplexen Metallhydriden, insbesondere mit Natriumborhydrid, erhalten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X ein Halogenatom (Formel Ha) oder eine Acyloxygruppe bedeutet, lassen sich leicht aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X die Hydroxygruppe darstellt, in an sich bekannter V/eise durch Behandeln z.B. mit Halogenwasserstoff säuren, einem Phosphorhalogenid oder Thionylhalogenid resp. durch Acylieren herstellen. Die Ketone der allgemeinen Formel Will können, sofern R1 und Rp nicht voneinander verschieden sind,.in einfacher Weise
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aus einem entsprechend substituierten Biphenyl durch Umsetzung mit Acetylchlorid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid gewonnen werden. So wurde z.B. 4-Acetyl-2,2'-difluor-biphenyl vom SdP-0,l"mm Hg "3-"90C erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der aligemeinen Formel XVIII, in der R2 ein Wasserstoffatom ist, werden beispielsweise aus 3'-Halogen- 4·- amino-acetophenonen durch Diazotierung und anschließende Umsetzung mit Benzol in Gegenwart von Matronlauge oder Natriumacetat bereitet. So wurde beispielsweise 4-Acetyl~2-chlor-binhenyl vom Schmelzpunkt C und Sdp. 0 1 mm„ 134-1420O hergestellt. .Man kann diese
Ausgangsverbindungen jedoch auch durch Umsetzung von wethylmagnesiumhalogeniden mit geeigneten 4«Cyan-2-halogen-biphenylen und nachfolgende Hydrolyse der entstehenden Ketiminmapinesiumhalogenide synthetisieren. In dieser Weise wurde zum Beispiel 4-Acetyl-2-fluor-biphenyl vom Schmelzpunkt 97-98°C erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III, in der A die
CH, CH.
I 3 ο 2
- C = CH - oder - C - CHp - Gruppe darstellt, erhält man beispielsweise dadurch, daß man zunächst ein Keton der allgemeinen Formel XVIII mit der Zinkverbindung eines entsprechenden Halogenessigsäureesters zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, in
der A die -C- CH3- Gruppe bedeutet, wobei diese Verbindungen Aus-
OH
gangssubstanzen des Verfahrens 3 darstellen, und hernach aus dieser so gewonnenen Verbindung Wasser abspaltet. Die Umsetzung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der A die
-C- CH2 - Gruppe darstellt, erfolgt in einem organischen Lösungs
■ OH
mittel, beispielsweise in einem Äther wie Diäthylather, Dimethoxyäthan, Diäthoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in Gemischenn dieser Lösungsmittel oder auch in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen von 15 his 1200C, vorzugsweise
zwischen 20 und 6O0C.
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Die Abspaltung von Wasser aus einer Verbindung der allgemeinen For-
mel III, in der A die - C - CH2- Grupne bedeutet, erfolgt*in Gegen-
OH
wart eines wasserabsoaltenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, welches mit Wasser nicht mischbar ist, vorteilhafterweise unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Als wasserabspaltende Mittel kommen sauer reagierende Salze, zum Beispiel Salze des Pyridine oder der Alkylpyridine mit Halogenwasserstoff säuren oder Kaliumhydrogensulfat, aber auch Metallsalze wie Zinkchlorid, ferner Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder, falls B die Alkoxygruppe ist, bevorzugt anorganische Säurehalogenide, wie zum Beisniel Phosphoroxyhalogenide, in Betracht. Als inerte Lösungsmittel dienen zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol; die Reaktion läßt sich aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen.
Die neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen formel Va erhält man beispielsweise durch Reduktion von Nitrilen der allgemeinen Formel Vd. Diese Reduktion erfolgt durch Einwirkung von amalgamiertem Zink auf eine starke, anorganische Säure, zum Beispiel Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, zum Beispiel eines aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder Toluol. Die Reduktion kann aber auch katalytisch mit Wasserstoff erfolgen. .Als Katalysatoren sind insbesondere Edelmetallkatalysatoren wie zum Beispiel Platinoxid oder Palladium auf Kohle geeignet. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Carbinole wie Methanol, Äthanol oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Äther wie Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet. Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder Temperaturen bis 1000C und bei einem Druck zwischen I-50 atm., vorzugsweise 1-5 atmm.
Die neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Vd werden dadurch erhalten, daß man ein Keton der allgemeinen formel TVIII,
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R2
in der
R. und Rp wie oben definiert sind, mit Cyanessigsäure oder einem
ihrer Derivate der allgemeinen Formel XIX,
NC - CH2 - Q (XIX)
in der
Q die Cyan-, die Carboxygruppe, oder eine Carboxygrunne, die gegebenenfalls mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol oder einem Phenol verestert ist, bedeutet, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, zum Beispiel in einem Carbinol wie Äthanol, Isopropanol, Butanol, vorzugsweise jedoch in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, und in Gegenwart von Ammoniak bzw. von Ammoniumsalzen oder von Aminen, bevorzugt von tertiären Aminen wie Triäthylamin, Piperidin oder deren Salzen, zweckmSMgerweise in Gegenwart von Essigsäure, vorzugsweise unter Einschaltung eines Wasserabscheider, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen formel V erhält man beispielsweise durch Decarboxylierung von ^erbindungen der allgemeinen Formel Va, in -der Q eine Carboxylgruppe bedeutet. Die Decarboxylierung setzt beim Erhitzen dieser Verbindungen über ihren Schmelzpunkt ein. Das Erhitzen wird solange fortgesetzt, bis kein Kohlendioxid mehr entweicht
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Pie Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich auch aus solchen Verbindungen der allgemeinen ^ormel Va direkt herstellen, in der der Rest Q eine veresterte Carboxylgruppe'bedeutet. Die Decarbalkoxylierung erfolgt beispielsweise in Gegenwart von wasserhaltigem Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von Natriumchlorid bei Temperaturen von 130 bis 1900C. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen formel V lassen sich auch aus den Halogeniden der allgemeinen Formel XX durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid in einem Lösungsmittel vrie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Äthanol und dergleichen herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man ausgehend von einem 2-(J4-Biphenylyl)-i-propyl-halogenid der allgemeinen Formel XX,
f 3
CH - CH Hal
in der
Hai ein Halogenatom, bevorzugt ein Jod- oder Bromatom ist, durch überführung in eine Grignardverbindung und anschließende Umsetzung mit Paraformaldehyd. Die Umsetzung erfolgt in einem Äther wie Diäthyläther oder Dioxan bei Temperaturen bis zum Siedenunkt der verwendeten Lösungsmittel. Die Verbindungen der formel XX sind beispielsweise wie folgt herstellbar: Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Biphenyls mit Oxalsäuremonoäthylesterchlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man den entsprechenden 2-(1l-Biphenylyl)-glvoxylsäureester, der mit einem vol Methylmagnesiumbromid eine 2-(Il-Biphenylyl)-2-hydroxy-propionsäure ergibt. Nach an sich bekannten Reduktionsmethoden, zum Beispiel mittels Jodwasserstoffsäure in Essigsäure, läßt sich daraus die entsprechende 2-(ü-Biphenylyl)-propionsäure erhalten; die Reduktion dieser Säure mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther f'lhrt dann zu einem 2-('J-Biphenylyl)-nropanol der allgemeinen formel XXI,
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CH - CHo - OH
welches durch Erwärmen mit einem Phosphortrihalogenid, z.B. mit Phosphortribromid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XX überführbar ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI lassen sich auch aus substituierten Hydratropaaldehyden der allgemeinen Formel XXII
(XXII)
durch Reduktion mit Natriumborhydrid in einem.Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol, herstellen. Die substituierten Hydratropaaldehyde der allgemeinen Formel XXII ihrerseits gewinnt man zum Beispiel aus I-Biphenyl- οί,β-epoxy'-ßmethy1-hydrozimtsäureestern der allgemeinen formel XXIII,
CH.
CH - COORr
(XXIII)
durch Erhitzen in alkoholischer Lösung auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer Alkalilauge. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII lassen sich ihrerseits aus Ketonen der allgemeinen Formel XVIII durch Einwirkung eines Chlöre83igsäureesters in Gegenwart von Natriumamid in benzolischer Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C gewinnen, bevorzugt bei 10 bis 20°C.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen pormel II, in der X ein Halogenatom ist, mit metallierten Heterocyclen der allgemeinen Formel XXIV,
(XXIV)
in der
Me ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Lithiumatom ist. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Xther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -10O0C und Zimmertemperatur. Dabei arbeitet man unter sauerstoff- und kohlendioxidfreiem Schutzgas, bevorzugt unter Reinstargon oder Reinststickstoff.
Die metallierten Heterocyclen der allgemeinen Formel XXIV ihrerseits gewinnt man bei der Einwirkung von Metallierungsmitteln, wie Organometallverbindungen der allgemeinen Formeln XXXIII
Aryl - Me (XXXIII) oder XXXIV
Alkyl - Me (XXXIV)
oder von Alkalimetalldialkylamiden der allgemeinen Formel XXXV
(XXXV)
in denen
Me ein Alkalimetallatom und R,' und R14 1 Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, bevorzugt von n-Butyl-lithium, tert.-Butyl-lithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumcyclohexylisopropylamid, auf Heterocyclen der allgemeinen Formel XXV, 509809/1222
(XXV)
also auf gegebenenfalls substituierte 2-Methyl-2-oxazoline bzw. 2-Methy1-5,6-dihydro-l,3-oxazine. Die Metallverbindungen werden ohne Isolierung weiterverarbeitet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV sind literaturbekanrtt (vgl. P. Allen jr., J. Ginos, J. org. Chem. 2Q, 2761 /Ϊ963/ und A. I. Meyers et al., J. org. Chem. 3J3» 1W /1973/).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X können wie folgt gewonnen werden: Thioacetale der allgemeinen Formel XXVII,
S Rn -
^ 8 CH2 · (XXVII)
^S — R9 . .'
sind aus geeigneten Carbony!verbindungen und ^ercaptanen bzw. Schwefelwasserstoff gut zugänglich (vgl. Weygand-Hilp;etag, Org.-chem. Experimentierkunst, S. 698 - 701, Joh. Ambrosius Barth Verlag, Leinzig 196*4 und D. Seebach, Synthesis I, 19 ff, 32 ff, /19697). 1,3-Dithian und 1,3,5-Trithian sind handelsübliche Produkte. Durch Einwirkung von Lithiumalkylen auf die Thioacetale erhält man metallierte Thioacetale der allgemeinen Formel XXVIII,
Li S R
(XXVIII)
R9
Besonders bewehrt hat sich hierbei n-Butyl-lithium. Dabei arbeitet man bei Temperaturen zwischen - 8O0C und Zimmertemperatur, bevorzugt bei -1IO C bis -20 C, sowie unter Verwendung von wasserfreien, inerten im allgemeinen ätherartigen Lösungsmitteln; bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. An Stelle der durch Lithium metallierten Thioacetale können auch die entsprechenden Halogenmagnesiumderivate verwendet werden. Diese erhält man durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumbromid oder -Chlorid zu Lösungen von Lithium-
dithioacetalen der allgemeinen Formel XXVIII.
509809/1???
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII werden anschließend mit Aldehyden der allgemeinen formel XXII umgesetzt. Diese Hydroxyalkylierung läuft selbst bei -78°C rasch ab. Ks entstehen dabei Verbindungen der allgemeinen formel XXIX,
(XXIX)
die sich durch Erhitzen in Gegenwart inerter Lösungsmittel und von katalytischen Mengen einer Mineralsäure wie zum Beispiel konzentrierter Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Sulfonsäuren, zu den Keten-dithioacetalen der allgemeinen formel X dehydratisieren lassen. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Benzol, Toluol, Xylol und höhere Homologe, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Tetrachlormethän, Trichlorethylen; besonders bewährt hat sich das Erhitzen in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XII, die an sich neu sind, erhält man durch Alkylierung von l,3-Dithian-2-carboxylaten der allgemeinen Formel XXX,
(XXX)
in der
Ry einen Alkylrest bedeutet, mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II (X = Halogen) in Gegenwart von Metallierungsmitteln. Als Metallierungsmittel kommen Metallorganyle und Metallhydride von Metallen der 1. und 2. Hauptgruppe und Alkali-dialkylamide in Betracht. Als Lösungsmittel werden dipolare, aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphorphorsäuretriamid, gegebenenfalls im Gemisch mit Äthern oder
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Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Benzol, Xylol, verwendet. Die peaktion wird bei Tenroeraturen zwischen -50°C und + 10O0C,,bevorzugt zwischen Zimmertemperatur und + 100°C, durchgeführt. Besonders bewährt hat sich die Verwendung von Natriumhydrid als Metallierungsmittel und das Arbeiten in einer Mischung von wasserfreiem Dimethylformamid und Benzol.
Die erforderlichen l,3-Dithian-2-carbonsiiureester der allgemeinen Formel XXX sind nach der Methode von E. L. Eliel et al., J. orp;. Chem. _37,, 505 (1972) aus 1,3-Propandithiol und einem Dialkoxyessigester leicht zugänglich.
Die Diazoketone der allgemeinen Formel XIII werden aus Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel XXXI,
in der
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und Diazomethan, vorzugsweise bei tiefen Temperaturen und in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diäthyltfther, des weiteren bevorzugt in Gegenwart eines tertiären aliphatischen oder aromatischen Amins hergestellt.
Die Carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel XXXI erhält man aus den literaturbekannten, entsprechend substituierten 2-(^-ΒίρΥιβ-nylyD-propionsäuren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid, einem Phosphorhalogenid wie Phosphor(III)-bromid oder Phosphor(V)-Chlorid oder mit Oxalylchlorid.
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Aldehyde der allgemeinen Formel XXXII,
CH O
CH - CH - CH 2
werden auf an sich bekannten Wegen, z.B. durch Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel V, erhalten. Das genannte Nitril wird beispielsweise mit der äquivalenten Menge eines komplexen Hydrids wie z.B. Lithiumaluminium-tri-tert.butoxy-hydrid in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -70 und +20 reduziert; durch Hydrolyse mit Wasser oder verdünnten Säuren wird der Aldehyd freigesetzt (vgl. H. C. Brown et. al., Tetrah. Letters, _3» 9 (1959)).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XV sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen, vgl. Isler et al.,HeIv. chim. Acta JK), 1213 (1957).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle Pharmakologieehe Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität zum Beispiel die folgenden Substanzen untersucht:
3-(2-Fluor-l4-biphenylyl)-buttersäure = A
3-(2-Fluor-Il-biphenylyl)-buttersäureäthylester = B
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Pattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.
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a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote:
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Dorsch. £, 607 (1951O) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10/5igen Suspension von Kaolin in 0,85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNEP und CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. Ij^, 89 (1958)) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche PW *J9-Ratten in einem Gewicht von 120-150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min. vor Auslösung des ödemes per Schlundsonde. 5 h nach ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35#igen Abschwächung der Schwellung führte (ED,-).
b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote:
Der Auslösung des ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. ILIl-, 5Ί*» (1962)) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer l^igen Lösung von Carrageenin in 0,85%iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.
c) Akute Toxizität:
Die LD™ wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen 50
(zu gleichen Teilen) FW *J9 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 f bestimmt. Die Substanzen wurden als ^erreibung in Tylose verabreicht.
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Die Berechnung der LD erfolgte soweit möglich nach LITCHPIELD und WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben.
d) Der therapeutische Index als Maß für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD,-0 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Teet) an der Ratte ermittelten ^-»c berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnissen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
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αϊ Substanz Kaolinödem
ED,,. per os
mg/kg		 Carrageenin-
ödem
ED-J. per os
mg/kg		 Mittel
wert
ED35
mg/kg		 akute ToxizitSt Ratte Vertr. Frenzen bei
95*iger Wahr
scheinlichkeit		 Therapeut. Index
09809/1222 Phenyl
butazon		 58 69 63,5 mg/kg 793 - <**2 Verhältnis zwischen toxi
scher und antiexsudativer
V/irkung
LD50 ' 5D35
A
B		 11
10,5		 9,3 10,1 86i» 71IO - 1270 13,6
970 96
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiele zur Herstellung von Ausgangsstoffen:
Beispiel A l-Brom-l-(2-fluor-*l-biphenylyl)-äthan
Man leitet unter Einhaltung einer Reaktionstemneratur von 8 bis 12°C und unter Rühren in eine Lösung von 109 g (0,50*1 Mol) l-(2-Fluor-iJ-biphenylyD-l-tthanol £Schmelznunkt ßil-85°C (aus Cyclohexane? in 500 ml trockenem Benzol zwei Stunden lang trockenes Bromwasserstoffgas ein, wobei man den Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatogranhisch kontrolliert. Dabei scheidet sich Wasser ab, das durch Einrühren von 1*42 g (1,0 Mol) wasserfreiem Natriumsulfat entfernt wird. Nach vollständiger Umsetzung des Carbinols filtriert man, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält in quantitativer Ausbeute das l-Brom-l-(2-fluor-1*-biphenylyD-äthan vom Schmelzpunkt 5^-55°C (aus Petroläther). Wird in das Carbinol Chlorwasserstoff eingeleitet und in derselben Weise gearbeitet, so erhält man das l-Chlor-l-(2-fluor-4-biphenylyD-äthan in ebenfalls quantitativer Ausbeute. Schmelzpunkt: *Jfi - *J7°C (aus Petrolather).
Beispiel B l-Chlor-l-(2-chlor-ü-biphenylyl)-äthan
Man leitet be' einer Reaktionstemneratur von 30 bis JJO0C in eine Lösung von 121,1 g (0,522 mo1) l-(2-Chlor-1-binhenylyl)-l-äthanol Schmelzpunkt: 'Jl - '130C (aus Petroläther}? in 130 ml trockenem Äthylenchlorid, dem 7Ji,5 ρ (Ο,52Ί Μο1) wasserfreies Natriumsulfat zugefügt wurden, 2 1/2 Stunden lang trockenen Chlorwasserstoff ein, wobei der ^ortnang der Reaktion d^nnschichtchromatopranhisch kontrolliert wird. Nach vollständiger umsetzung des Carbinols filtriert man, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält in quantitativer lunboutp das l-Chlor-l-iP-chior-'i-binhenylyD-'ithan, das
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SAD ORieiNAL
beim Abkühlen teilweise erstarrt.
Bei Verwendung von Bromwasserstoff an Stelle von Chlorwasserstoff erhält man entsprechend und gleichfalls in quantitativer Ausbeute 1-Brom-1- ( 2- chlor-Jl-biphenyly 1) -«than.
Beispiel C l-Chlor-l-(2<2t-difluor-^-biphenylyl)-Mthan
Man leitet bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von iJ2,5 E (0,182 Mol) l-(2.2f-Difluor->l-biphenylyl)-l-iithanol in 250 ml trockenem Äthylenchlorid, dem 60 g (0,^2 ^ol) wasserfreies Natriumsulfat zugefügt wurden, 3 STunden lang trockenen Chlorwasserstoff ein, wobei man den Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach vollständiger Umsetzung des Carbinols wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert, Man erholt in quantitativer Ausbeute das l-Chlor-l-(2.2'-difluori|-biphenylyl)-äthan als farbloses, viskoses ^l.
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1 3-(2-t?luor-fJ-biphenylyl)-hutters?lure
a) ß.- (2-Fluor-ü-biphenylyl)-l-Äthy]7-malonsäure
11,7 g (0,51 Mol) Natrium löst man unter Rflhren in 500 ml absolutem Äthanol. Zu der 1IO0C warmen Lösung gibt man 88,0 g (0,51^ Mol) Malonsiiurediäthylester, rührt 30 Minuten, fügt dann 1*12,0 g (0,51 Mol) l-Brom-l-(2-fluor-l4-biphenylyl)-iithan, gelöst in 500 ml absolutem Äthanol, zu, erhitzt zwei Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und saugt das entstandene Natriumbromid ab. Das Filtrat enthält den /J-(2-T?luor-'l-binhenyIyI)-I-
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äthyLZ-malonsäurediäthyle^ter, den man mit 1IOO ml 2O$Siger Natronlauge 15 M-?-Uten lang im siedenden Wasserbad erhitzt, wobei sich das Dinatriumsalz der ^3--(2-Fluor-i»-biphenylyl)-läthy!/-malonsäure abscheidet. Durch Zugabe von 3 1 Wasser enthält man eine Lösung, die man mit 800 ml Äther ausschüttelt. Die Ätherlösung wird verworfen. Die alkalische, wäßrige Lösung säuert man durch Zugabe von verdünnter Salzsäure an, nimmt die Dicarbonsäure in Essigester auf, dampft das Lösungsmittel ab und kocht den Rückstand mit Benzol aus.
Man erhält nach Umkristallisieren aus Cyclohexan/Essigsäureäthylester im Volumenverhältnis 1:1 135,0 g (88 % der Theorie) farblose ß.-(2-Fluor-*»-biphenylyl)-l-äthyXJ-malonsäure vom P. 18O°C (unter Zersetzung).
Der oben erwähnte /l-(2-Pluor-il-biphenylyl)-l-äthyL/-malonsäurediäthylester kann auch auf folgende Weise hergestellt und isoliert werden:
Man fügt unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 36 g (etwa 0,20 Mol) Natriummethylat (3Qi?ig in Methanol) in 70 ml absolutem Äthanol 35,2 g (0,22 Mol) Malonsäurediäthylester, setzt das Rühren fort, gibt nach 15 Minuten 46,8 g (0,20 Mol) l-Chlor-l-(2-fluor-iJ-biphenylyl)-äthan zu und erhitzt den Reaktionsansatz 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man das abgeschiedene Natriumchlorid ab und befreit das ^iltrat vom Lösungsmittel. Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit 500 ml Wasser, nimmt ihn dann in Äther auf und schüttelt die Ätherlösung nochmals mit Wasser aus. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Man erhält 50 g (70 % der Theorie) Diester vom Sdp. ^ ^ mmnF 166-167°C.
b) 3-(2-Fluor-^-biphenyIy1)-buttersäure
Man erhitzt 135,0 g (0,W Mol) A-(2-Fluor-iJ-binhenyIyI)-I-äthyV-malonsäure in einem Kolben im filbad von 18O-19O°C bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung (ca. 15 Minuten lang). Man erhält ein flüssiges Peaktionsprodukt, das auf etwa QO0C abgekühlt und in Cyclohexan eingerührt vrird, wobei ein
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rötlich gefärbtes Produkt auskristallisiert. dieses wird abknutscht und aus Petroläther/Cyclohexan im Volumenverhältnis 1:1 umkristallisiert.
Man erhält 110,0 g (95 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 9.6-97°C, nach Spektren und Analyse die gesuchte 3-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-buttersäure.
Beispiel 2
3- (2-Chlor-fr-bipheny IyI) -buttersäure
a) ß.- (2-Chlor-^-biphenyIy1)-1-äthy Ό -malonsäure
Hergestellt analog Beispiel la) aus l-Chlor-l-(2-chlor-'J-biphenylyl)-äthan.
Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170 - 171°C (Zers-
setzung)
b) 3-(2-Chlor-fr-biphenylyl)-buttersäure
Hergestellt analog Beispiel Ib) aus /l-(2-Chlor-*J-biphenylyl)· l-äthyl7-malonsäure in einer Ausbeute von 50 % der Theorie,. Schmelzpunkt: 117 - 1180C (Cyclohexan).
Beispiel 3
3-(2.2'-Difluor-^-binhenylyl)-buttersäure
a) Zl-(2.2'-Difluor-4-biphenyIyI)-1-äthy Ό -malonsäure
Hergestellt analog Beispiel la) aus l-Chlor-l-(2.2 '-difluor-1!· . biphenylyl)-äthan in einer Ausbeute von U2 % der Theorie. Schmelzpunkt: 137 - 138°C (aus Benzol/Cyclohexan im Volumenverhältnis 1:1).
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b) 3-(2.2'-Difluor-U-biphenyIyI)-buttersäure
Hergestellt analog Beispiel Ib) aus £I-(2.2 '-Oifluor-4-biphenylyl)-l-äthyl7-malonsäure in einer Ausbeute von 57 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 70 - 71°C (aus Cyclohexan).
Beispiel 4
3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man gib.t 42,8 g (O,2o Mol) 4-Acetyl-2-fluor-biphenyl portionsweise unter Rühren zu einem Reformatsky-Reagens aus 57,5- g (0,88 Mol) Zink und 73,5 g (0,44 Mol) Bromessigsäureäthylester in 500 ml absolutem Kther/Tetrahydrofuran (Volumenverhältnis 1:1) und erhitzt nach beendigter Zugabe noch eine Stunde unter Rückfluß. Danach trägt man den Reaktionsansatz in 1 1 Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, trennt die organische Phase ab, schüttelt sie nochmals mit Wasser aus und trocknet sie über Natriumsulfat. Der nach dem AbdestilHeren des Lösungsmittels verbleibende Rohester wird mittels alkoholischer Natronlauge unter leichtem Erwärmen verseift. Die beim Ansäuern der alkalischen Lösung mit verdünnter Salzsäure ausfallende rohe Säure wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Die so erhaltene rohe 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure wird ohne weitere Reinigung in 600 ml Toluol mit 4 g p-Toluolsulfonsäure und unter Zwischenschaltung eines Viasserabscheiders eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach' dem Abkühlen gibt man 400 ml Essigester zu, wäscht die organische Lösung mit Wasser und dampft die Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand, aus roher 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäure bestehend, wird in 2 1 Methanol gelöst, unter Rühren auf etwa 300C erwärmt und portionsweise mit insgesamt 48,6 g (2,0 WoI) Magnesiumspänen versetzt, wobei unter lebhafter Wasserstoffentwicklung die Temperatur auf 40°C ansteigt. Man rührt bei dieser Temperatur weiter, bis alles Magnesium in Lösung gegangen ist, trägt in 8 1 Eiswasser ein und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Nun extrahiert man mehrfach mit insgesamt
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- fJO -
1J 1 Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Petroläther/Cyclohexan im Volumenverhältnis 1:1 umkristallisiert.
Man erhält 13,1 g (25 % der Theorie) 3-(2-Fluor-*4-biphenylyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 96-97 C.
Beispiel 5
3-(2-Fluor-^-biphenyIyI)-buttersäureäthylester
Man erhitzt 90,6 g (0,30 Mol) rohen 3~(2-Fluor-1J-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester in 500 ml Benzol mit 67 g (0,44 Mol) Phosphoroxychlorid 10 Minuten unter Rückfluß, destilliert dann das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf. Aus der Ätherlösung,die man mit Wasser und 5£iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und über Aktivkohle filtriert hat, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand, roher 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester, wird in 700 ml Äthanol gelöst und unter Zusatz von 10 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Anschließend saugt man den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel ab.
Man erhält 5^,9 g (64 % der Theorie) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)- ' buttersäureäthylester vom Sdp. 0
Schmelzpunkt: 56 - 56,5°C (aus Petroläther).
Beispiel 6
3-(2-Fluor-^-biphenyIy1)-buttersäure
28,13 ζ (0,10 Mol) roher 3-(2-Fluor-*l-biphenylyl)-2-butensäureäthylester, hergestellt wie in Beispiel 5» werden in 220 ml Äthanol gelöst und unter Zusatz von 1 g Platinoxid als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck bis zur Aufnahme der berechneten
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Menge Wasserstoff hydriert. Anschließend saugt nan den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 22,8 g (BO % der Theorie) 3-(2-Fluor-1J-biphenylyl)-buttersäureäthylest'er vom
0,1 mmHg
Schmelzpunkt: 56 - 56,5 C (aus Petroläther).
Bei der in üblicher Weise durchgeführten Verseifung des Esters mit tels alkoholischer Kalilauge erhält man 3w(2-15'luor-lJ-binhenylyl)-buttersäure vom P. 96-97°C (aus Cyclohexan/Petroläther im Volumenverhältnis 1:1)
Beispiel 7
3- (2-^1UQr- 1J -bipheny IyI) -butters» ure
38,U g (0,lH Mol) rohe 3-(2-wiuor-4-hiphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure, hergestellt nach Beispiel U, werden in 200 ml Eisessig mit 100 ml Jodwasserstoffsäure (d 2,00) eine Stunde unter Rühren im fllbad (1500C) erhitzt. Nach dieser Zeit trägt man die Reaktionslösung in 500 ml Wasser ein und entfärbt mit Natriumhydrogensulfit. Nun extrahiert man mit Äther. Die Ätherlösung wäscht man nochmals mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Die zurückbleibende Säure wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Die 3-(2-^luor-ii-biphenylyl)-buttersäure schmilzt bei 96-97°C (Petroläther/Cyclohexan) und wird in einer Ausbeute von 19,2 g (53 % der Theorie) erhalten.
Beispiel 8
3-(2-Fluor-^-biphenyIyI)-buttersäure
Man erhitzt 4,00 ρ (0,0156 «öl) rohe 3-(2-Fluor-'l-biphenylyl)-2-butensäure, hergestellt nach Beispiel 4, in 50 ml Eisessig mit 75 ml Jodwasserstoffsäure (d 2,00) 2 1/2 Stunden unter Rückfluß, rührt dann das "eaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein, entfärbt irit Natriumhydrogensulfit, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und
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löst ihn in Äther. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand aus Cyclohexan/Petroläther im Volumenverhältnis 1:1 zweimal umkristallisiert. Man erhält die gesuchte 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 96-97°C in einer Ausbeute von 3,52 p; (87 % der Theorie).
Beispiel 9 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Man erwärmt 15,0 g (0,0582 Mol) 3-(2-Fluor-iJ-biohenylyl)-buttersäure mit 30,0 g Thionylchlorid (0,252 Mol) in 150 ml absolutem Benzol 60 Minuten unter Rückfluß. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniakgas gesättigt. Nach beendigter Ammoniakeinleitung setzt man das Rühren noch 30 Minuten fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und nutscht den abgeschiedenen Niederschlag ab.
Man erhält 13,0 g (87 % der Theorie) 3-(2-Fluor-*J-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 12O-121°c (aus Äthanol).
Beispiel 10
3-(2-Fluor-fr-biphenylyl)-buttersäure
27,^3 g (0,10 Mol) 3-(2-wiuor-1J-biphenylyl)-l»-hydroxy-buttersäure, hergestellt nach Beispiel H, werden in 200 ml Eisessig unter Zusatz von 2 ml Perchlorsäure und von 5 g Palladium auf Tierkohle (1056ig) als Katalysator bei 45°C und 5 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und trägt das Filtrat in 1 1 Wasser ein, der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Äther gelöst. Mach dem Trocknen der Ätherlösung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der feste Rückstand schmilzt nach der Umkristalli-
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sation aus Cyclohexan/Petroläther im volumenverhältnis 1:1 bei 96-97°C. Die Ausbeute beträgt 21,5 g (83 % der Theorie).
Beispiel 11
3-(2-Chlor-fl-bipheny IyI)-buttersäure
Man tropft unter Rühren bei O0C zu 5*40 g 90jSiger Schwefelsäure, die 8 % Bortrifluorid Relöst enthält, eine Lösung von 58,1 g (0,25 Mol) l-(2-Chlor-4-biphenylyl)-l-äthanol ^Schmelzpunkt: H - ^30C (aus Petroläther)? in 2^2 g (2,5 Mol) 1,1-Dichloräthylen. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch zwei Stunden bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 2,5 kg Eiswasser ein-und nimmt das abgeschiedene Bl in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit 500 ml lOJ&iger Matronlauge extrahiert. Die alkalisch wäßrige Lösung säuert man mit 15%iger Salzsäure an, nimmt den dabei anfallenden Niederschlag in Äther auf, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab.
Man erhält 31,3 g (50 % der Theorie) 3-(2-Chlor-i»-biphenylyl)-buttersäure vom F, 117-ll8°C (aus Cyclohexan).
Auf dieselbe Weise erhält man:
3-(2-Fluor-*<-biphenylyl)-buttersäure
vom Schmelzpunkt 96-970C (aus Petroläther/Cyclohexan im Volumenverhältnis 1:1) in einer Ausbeute von Ί5 % der Theorie aus l-(2-Fluor-1-biphenylyD-l-äthanol /Schmelzpunkt: 8*J-85°C (aus Cyclohexan £7.
Beispiel 12 »
3-(2-Fluor-t<-biphenyIyI)-buttersäureäthylester und 2-Acety1-3-(2-fluor-^-biphenyIyI)-buttersäureäthy!ester
Man tropft zu einer Lösung von 5,80 g (0,252 Mol) Natrium in I50 ml absolutem Äthanol unter Rühren 32,7 g (0,252 Mol) Acetessigsäure-
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-HH-
äthylester, setzt das Rühren noch 30 Minuten fort, tropft dann die Lösung von 61,0 g (0,259 Mol) 1-Chlor-l-(2-fluor-4-biphenylyl)-äthan in 150 ml absolutem Äthanol zu und erwärmt ansghließend 12 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man vom entstandenen Natriumchlorid und destilliert aus dem Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit 500 ml Wasser und nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei ein flüssiger Rückstand verbleibt, den man im Vakuum destilliert.
Das in einer Ausbeute von 60 g erhaltene, uneinheitliche Produkt wirß säulenchromatographisch an 2 kg Kieselgel unter Verwendung von anfangs Petroläther, später einem Gemisch von Petroläther und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 9:1 zum Eluieren in 2 Komponenten zerlegt.
Die erste Komponente ist nach Spektren und Elementaranalyse 3-(2-Fluor-ll-biphenylyl)-buttersäureäthylester vom Sdp. _ . 60 6 60 ()
1650C, Schmelzpunkt: 56,0 - 56,50C (Petroläther).
Die Ausbeute beträgt 13,21 g (18 % der Theorie).
Die zweite Komponente ist ein Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren (H-NMR-Spektrum) des 2-Acetyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester im ungefähren Mengenverhältnis 1:1 vom Sdp. _ . „
16O-18O°C. Die Ausbeute beträgt 15,0 g (18 % der Theorie).
C20H21PO3 (328,38) Ber. C 73,15 H 6,15
Gef. C 73,ΊΟ Η 6,H6
Beispiel 13
3-(2-Fluor-'4-bipheny IyI)-buttersäureäthylester
Man fügt zu einer Lösung von 75 mg Natrium in 4,00 g (0,087 Mol) absolutem Äthanol 11,80 g (0,036 Mol) 2-Acetyl-3-(2-fluor-H-biphenylyl)-buttersäureäthylester und erwärmt den Reaktionsansatz so, daß das entstehende Äthanol/Essigestergemisch tropfenweise über
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eine 10 cm-vigreux-Kolonne übergeht. Mach etwa 2 1/2 Stunden fügt man nochmals 4,00 g absolutes Äthanol zu. Die Reaktion ist nach 5 Stunden beendet. Nach dieser Zeit wird das überschüssig'e Äthanol abdestilliert, der verbleibende Rückstand mit 150 ml 5/Siger Salzsäure versetzt und in Äther aufgenommen. Aus der mit Wasser ausgewaschenen Ätherlösung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Den verbleibenden Rückstand destilliert man im Feinvakuum und erhält 8,42 g (82 % der Theorie) an 3-(2-Fiuor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester vom Kn n . „ 15O-17O°C; Schmelzpunkt: 56 - 56,5°C
'0,1 mmiig
(aus Petroläther).
Beispiel
3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man löst 9,0 g (0,0314 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester in 150 ml Methanol, setzt 30/iige Kalilauge bis zur stark alkalischen Reaktion zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab, löst den zurückbleibenden festen Rückstand mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die ausgefallene Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan/Petroläther im Volumenverhältnis 1:1 umkristallisiert. Die 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure schmilzt bei 96-970C. Die Ausbeute beträgt 6,7 g (83 % der Theorie).
Beispiel 15 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man löst unter Rühren 42,6 g (0,28 M0I) Acetessigsäureäthylesternatriumsalz in 200 ml absolutem Äthanol, tropft dann 59»5 g (0,252 Mol) l-Chlor-l-(2-fluor-4-binhenylyl)-äthan zu und erwärmt anschließend 30 Minuten unter Rückfluß. Mach dem Abkühlen saugt man das entstandene Natriumchlorid ab und destilliert aus dem FiI-
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trat das Lösungsmittel im Vakuuab. Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit 300 ml Wasser, nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf und wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet über'Natriumsulfat und befreit vom Lösungsmittel, wobei ein flüssiger Rückstand verbleibt, den man im Vakuum destilliert.
Man erhält den oben genannten Ester als farblose Flüssigkeit vom Kp 0 1 mrnHg !55-167 C in einer Ausbeute von 50,5 g (6l % der Theorie)
Beispiel 16
3- (2-Chlor-4-bipheny IyI) -buttersäure
Man tropft zu einer Lösung von 2,53 ε (0,11 Mol) Natrium in 70 ml absolutem Äthanol unter Rühren 1*1,3 R (0,11 Mol) Acetessigsäureäthylester, setzt das Rühren noch 30 Minuten fort, tropft dann 25,1 g (0,10 Mol) l-Chlor-l-(2-chlor-i|-biphenylyl)-äthan zu und erwärmt anschließend 30 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man das entstandene Natriumchlorid ab und destilliert aus dem Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit 250 ml Wasser und nimmt ihn dann in Äther auf. Die Ätherlösung wird anschließend mit V/asser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei ein flüssiger Rückstand verbleibt, den man zu einer Lösung von 280 mg (0,0122 wol) Natrium in 16,0 g (0,348 Mol) absolutem Äthanol pibt, wonach man den Reaktionsansatz so erwärmt, daß das entstehende Äthanol/Essigestergemisch tropfenweise über eine 10 cm-Vigreux-Kolonne übergeht. Nach etwa 2 1/2 Stunden fügt man nochmals 16,0 g absolutes Äthanol zu. Die Reaktion ist nach 5 Stunden beendet. Man fügt dann 500 ml Methanol zu und versetzt die Lösung mit 30%iger Kalilauge bis zur stark alkalischen Reaktion. Nun erhitzt man 30 Minuten unter Rückfluß und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit 250 ml Wasser versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird verworfen. Die wässrige alkalische Lösung säuert man mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende feste Rückstand wird in 400 ml Aceton/Essigester (1:1)
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-H7-
gelöst und bis zur alkalischen Reaktion mit Cyclohexylamin versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und mit Essigester gewaschen. Aus dem so erhaltenen Cyclohexylaminsalz wird durch Behandlung mit 10£iger Salzsäure die gesuchte 3-(2-ChIOr-1I-biphenyIyI^buttersäure freigesetzt, die nach der Umkristallisation aus Cyclohexan bei 117 - 1180C schmilzt.
Beispiel 17
3-(2-Fluor-*<-bipheny IyI)-buttersäure
a) #-(2-Fluor-t<-biphenylyl)-l-äthy37-(triphenylphoBphoranyliden)- · essigsäureäthylester
69,7 g (0,20 Mol) Triphenylphosphin-äthoxycarbonylmethylen (Schmelzpunkt: 121 - 125°C) werden mit 27,9 g (0,10 Mol) 1-Broml-(2-fluor-1»-biphenylyl)-äthan in 300 ml absolutem Essigsäureäthylester 51J Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird das ausgefallene Carbäthoxymethyl-triphenylphosphoniumbromid (27 g) abgesaugt und verworfen. Aus dem Filtrat destilliert man im Vakuum das Lösungsmittel ab und erhält den £i-(2-Fluor-1l-biphenylyl)-l-äthyr7-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäureäthylester als dicke Flüssigkeit, die als Rohprodukt weiter verarbeitet wird.
b) 3-(2-Fluor-U-biphenyIyI)-buttersäure
Man löst den nach 17a) erhaltenen Rohester in 500 ml Methanol, gibt 150 ml 20<ige Kalilauge zu und erhitzt dann eine Stunde unter Rückfluß. Nach dieser Zeit destilliert man das Methanol ab, versetzt den Rückstand mit 600 ml Wasser und schüttelt zweimal je 200 ml Äther aus. Die Ätherlösung wird verworfen. Die wäßrige Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag in Äther aufgenommen. Oie Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
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- H 8 -
Man erhalt 13,1 ρ (51 % der Theorie) 3-(2-Fluor-fr-bir>henylyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 96-Q7°C (aus Petroläther/Cyclohexan im Volumenverhältnis 1:1).
Beispiel 18
3-(2-Chlor-fr-biphenyIyI)-buttersäure
a) ß.- (2-Chlor-fr-bipheny Iy l)-l-äthy Ό- (tripheny lphosphorany liden) essigsäureäthylester
Man erwärmt 7,55 g (0,0256 Mol) l-(2-Chlor-fr-biphenyIyI)-I-brom-äthan und 17,fr g (0,050 Mol) Triphenylphosphin-äthoxycarbonylmethylen in 100 ml absolutem Essigester 8fr Stunden unter Rückfluß, arbeitet wie in Beispiel 17a) beschrieben auf und erhält den oben genannten Ester als halbfestes Produkt, welches ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.
b) 3-(2-Chlor-fr-biphenyIyI)-buttersäure
Man setzt den nach Beispiel 18a) erhaltenen rohen Ester ein und arbeitet in derselben Weise wie in Beispiel 17b) beschrieben, wobei man die gesuchte 3-(2-Chlor-fr-biphenylyl)-buttersäure erhält, die nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 117 - 118°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 2,96 g (fr3 % der Theorie).
Beispiel 19
3-(2-^luor-fr-biphenyIy1)-buttersäure
Man erhitzt unter Rühren und Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders ein Gemisch aus 107 g (0,50 Mol) fr-Acetyl-2-fluor-biphenyl, fr2,5 g (0,50 Mol) Cyanessigsäure, 7,5 g Ammoniumacetat und 12,5 ml Eisessig in 100 ml Benzol frO Stunden unter Rückfluß, kühlt dann, saugt den abgeschiedenen festen Niederschlag ab und
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wäscht ihn gut mit Wasser aus. Die erhaltene rohe 2-Cyan-3-(2-fluor-*l-biphenylyl)-2-butensäure wird in 56O ml Eisessig mit 1100 ml Jodwasserstoff säure (Dichte 2,0) 3 Stunden im tflb'ad unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann trägt man den Reaktionsansatz in Wasser ein und nimmt das abgeschiedene Wl in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Natriumhydrogensulfitlösung entfärbt, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Nachdem man den verbleibenden Rückstand, der kristallin erstarrt, in Essigester gelöst hat, gibt man Cyclohexylamin zu, wobei das Cyclohexylaminsalz der 3-(2-Fluor-Jl-binhenylyl)-buttersäure ausfällt. Der Schmelzpunkt der freien Säure liegt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Petroläther (Volumenverhältnis 1:1) bei 96-97°C. Die Ausbeute betragt l\lth g (32 % der Theorie).
Beispiel 20
3- (2-Fluor-*?-binhenylyl) -buttersäure
Man erhitzt unter Rühren und Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders ein Gemisch aus I07 g (0,50 Mol) 4-Acetyl-2-fluorbiphenyl, 56,5 ε (0,50 Mol) Cyanessigester, 200 ml Benzol, 7,7 g (0,10 Mol) Ammoniumacetat und 2*1 g (0,4 Mol) Eisessig 9 Stunden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit kühlt man den Reaktionsansatz ab, schüttelt die Benzollösung zweimal mit V/asser aus, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird in einem Gemisch aus 56Ο ml Eisessig und 1100 ml Jodwasserstoff säure (d 2,0) 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und in derselben Weise, wie in Beispiel 19 beschrieben, weiterverarbeitet. Man erhält die gesuchte 3-(2-Pluor-1l-biphenyIyI)-buttersäure vom F. 96-97°C (aus Cyclohexan/Petroläther) in einer Ausbeute von ^l % der Theorie.
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Beispiel 21
3-^-Chlor-^-binhenyIyI)-buttersäure
Ein Gemisch aus 23,01 (0,10 Mol) il-Acetyl~2-chlor-binhenyl, 8,5 g (0,10 Mol) Cyanessigsäure, 1,5 g Ammoniumacetat und 2,5 ml Eisessig in 50 ml Benzol wird unter Führen und Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 19 beschrieben.
Die erhaltene rohe 2-Cyan-3-(2-chlor-iJ-biphenylyl)-2-butensäure wird wie in Beisüiel 19 beschrieben weiterverarbeitet. Man erhält die gesuchte 3-(2-Chlor-lJ-biphenvlyl)~buttersäure in einer Ausbeute von 10,H g (38 % der Theorie). Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexane 117-118 C.
Beispiel 22
3- (2-Chlor-fl-bipheny IyI) -buttersäure
Ein Gemisch aus 57,7 g (0,25 Mol) i-Acetyl-2-chlor-biphenyl, 28,25 g (0,25 Mol) Cyanessigester, 3,85 β Ammoniumacetat und , 12 ml Eisessig in 100 ml Benzol erhitzt man unter Rühren und Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders 9 Stunden unter Rückfluß. Man arbeitet wie in Beispiel 20 auf und set25t den erhaltenen rohen 2-Cyan-3-(2-chlor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester in derselben Weise wie in Beispiel 19 beschrieben mit Eisessig und Jodwasserstoffsäure um. Nach Aufarbeitung erhält man das Cyclohexylaminsalz der 3-(2-Chlor-ll-biphenyIyI)-buttersäure in einer Ausbeute von 58 % der Theorie. Die freie Säure schmilzt bei 117-118°C (aus Cyclohexan).
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Beispiel 25
3-(2-Fluoi—fr-biphenyIyI)-buttersäure
Zu 20 g amalgamiertem Zinkstaub (Org. Synth. Coil. Vol. II, S. i»99) gibt man der Reihe nach 70 ml Toluol, 15 ml V/asser, 35 ml konz. Salzsäure und 10 g (0,0356 Mol) roher, nach Beispiel 19 erhaltener 2-Cyan-3-(2-fluor-il-biphenylyl)-2-butensäure und erhitzt dieses Gemisch insgesamt 3 1/2 Stunden unter Rühren am Rückfluß, wobei man nach etwa 1 1/2 Stunden nochmals 20 ml konz. Salzsäure zugibt. Dann kühlt man ab, dekantiert vom Zink ab und extrahiert mit Äther. Aus der Ätherlösung, die mit Waeser gewaschen wird, dampft man das Lösungsmittel ab. Die als Rückstand verbleibende 2-Cyan-3-(2-fluor-Jj-biphenylyl)-buttersäure, wird ohne weitere Peinigung mit 50 ml Eisessig und 50 ml konz. Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei man nach 2 und 4 Stunden noch je 20 ml konz. Salzsäure zufügt. Nach dem Abkühlen schüttelt man mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab wobei die 3-(2-Pluor-1l-biphenylyl)-buttersäure zurückbleibt, die man zur Reinigung in das Cyclohexylaminsalz überführt, das aus Aceton umkristallisiert wird. Die aus dem Salz freigesetzte Säure schmilzt, nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Petroläther (Volumenverhältnis 1:1) bei 96-970C Die Ausbeute beträgt 1,15 g (^5 % der Theorie).
Beispiel
3-^-Fluor-i-biphenyIyl)-buttersäure
2,50 g (0,0088 Mol) nach Beispiel 23 erhaltene rohe 2-Cyan-3-(2-fluor-fr-biphenylyl)-buttersäure werden mit 7 ml Jodwasserstoffsäure (d 2,00) in 10 ml Eisessig 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen schüttelt man mit Äther aus. Die Ätherlösung wird mit Natriumhydrogensulfitlösung, dann mit Wasser
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Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach den Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende rohe 3-(2-Pluor-ii-biphenyIyI)-buttersäure wird in das Cyclohexylaminsalz übergeführt. Die daraus freigesetzte Säure schmilzt bei 97~98°C (Petroläther/Cyclohexan). Die Ausbeute beträgt 1,48 g (65 % der Theorie).
Beispiel 25
3-(2-Fluor-M-biphenyIyI)-buttersäure
Zu 20 g amalgamiertem Zinkstaub gibt man der Reihe nach 70 ml Toluol, 15 ml Wasser, 35 ml. konz. Salzsäure und 10 g (0,032*1 Mol) rohen, nach Beispiel 20 erhaltenen 2-Cyan-3-(2-fluor-'J-biphenylyl)-butensäureäthylester und erhitzt dieses Gemisch insgesamt 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Man läßt erkalten, dekantiert vom Zink ab und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der als Rückstand verbleibende 2-Cyan-3-(2-fluor-biphenylyl)-buttersäureäthylester vom Kp Q ^ 171 - 174°c wird mit 3, 1^ g (0,0612 Mol) Kaliumhydroxid in 50'ml Äthylenglykol 8 Stunden bei einer Außentemperatur von 16O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man reichlich Wasser hinzu und schüttelt mit Äther aus. Die wäßrige alkalische Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt in Äther aufgenommen. Aus der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und über Aktivkohle filtrierten Ätherlösung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Essigester gelöst. Durch Zugabe von Cyclohexylamin wird das Cyclohexylaminsalz der 3-(2-731IuOr-M-biphenylyl)-buttersäure erhalten.
Die daraus freigesetzte Säure schmilzt bei 96-97°C (aus Cyclohexan/ Petroläther im Volumenverhältnis 1:1). Die Ausbeute beträgt 1,72 g (20 % der Theorie).
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Beispiel 26
3-(2-Fluor-4-biphenyly1)-buttersäure
Man erhitzt unter Rühren und Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders 21,42 g (0,10 Mol) 4-Acetyl-2-fluor-biphenyl, 6,60 g (0,10 Mol) Malonsäuredinitril und 1,5 g Ammoniumacetat in 70 ml Benzol unter Zusatz von 2,5 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluß. Die heiße Lösung wird über Aktivkohle filtriert und dann mit Petroläther (150 ml) versetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt, der abgenutscht wird. Das erhaltene 2-Cyan-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-2-butensäurenitril wird ohne weitere Reinigung mit 240 ml Jodwasserstoff säure (d 2,00) und 120 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in derselben Weise wie in Beispiel 19 beschrieben. Man erhält 3,73 g (10 ί der Theorie) Cyclohexylaminsalz der 3-(2-Flu'or-4-biphenylyl)-buttersäure vom P. 173 1740C (aus Aceton). Die daraus freigesetzte Säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Petroläther (Volumenverhältnis 1:1) bei 96-97°C
Beispiel 27
3-(2-Fluor-M-biphenylyl)-buttersäure
Man erhitzt unter Rühren und Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders 21,42 g (0,10 Mol) 4-Acetyl-2-fluor-biphenyl, 8,40 g (0,10 Mol) Cyanacetamid, 1,5 g Ammoniumacetat und 2,5. ml Eisessig in 50 ml Benzol 8 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen nutseht man den abgeschiedenen Niederschlag ab und wäscht erst mit Benzol, dann mit Wasser nach. Ohne weitere Reinigung wird das erhaltene 2-Cyän-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-2-butensäureamid mit 900 ml Jodwasserstoffsäure (d 2,00) und 450 ml Eisessig 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Me Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 19 beschrieben. Man erhält nach der Reinigung über das Cyclohexylaminsalz 4,03 g (16 % der Theorie) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom τ?. 96-97°C (nach Umkristallisieren aus Petroläther/Cyclohexan).
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Beispiel 28
3-(2-Fluor-^-biphenyIyI)-buttersäure
Ζύ Ί g ämalgamiertem Zink gibt man der Reihe nach 25 ml Toluol, 6,5 ml Wasser, 12 ml konz. Salzsäure und 2,00 g (0,00707 "Ιοί) 2-Cyan-3-(2-fluor-1J-biphenylyl)-2-butensäureamid und erhitzt dieses Gemisch insgesamt 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Dann kühlt man ab, dekantiert vom Zink ab und extrahiert die Mischung mit Äther. Aus der Ätherphase, die mit Wasser gewaschen wird, dampft man das Lösungsmittel ab. Das als Rückstand verbleibende rohe 2-Cyan-3-(2-fluor-1l-biphenylyl)-buttersäureamid wird ohne weitere Reinigung mit 0,5 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxid in 10 ml Äthylenglykol 3 Stunden bei einer Außentemperatur von l6o°c gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt in derselben Weise wie in Beispiel 25 beschrieben.
Man erhält 0,68 g (27 % der Theorie) Cyclohexylaminsalz der 3-(2-Fluor-U-biphenylyD-buttersäure vom Schmelzpunkt 173-171J0C (aus Aceton). Die freigesetzte Säure schmilzt bei 96-Q7°C (nach dem Umkristallisieren aus Petroläther/Cyclohexan).
Beispiel 29 3-(2-Fluor-*J-biphenylyl)-buttersäure
6,18 g (0,02 Mol) 2-Cyan-3-(2-fluor-H-biphenylyl)-2-butensäureäthylester werden in 50 ml Benzol/Methanol (1:1) unter Zusatz von 0,5 g Platin-(IV)oxid bei Räumtemneratur bei 2 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert. Der als farblose Flüssigkeit vom Sdp. Q , ^n 177-l8l°C anfallende 2-Cyan-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester wird in 25 ml Äthanol mit 38 ml 2n Natronlauge kurz auf UO0C erwärmt, dann l» Stunden
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bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man saugt den Niederschlag ab, löst ihn in ither und destilliert nach dem Trocknen das Lösungsmittel ab. Die erhaltene rohe 2-Cyan-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-buttersäure wird so lange über den Schmelzpunkt erhitzt, bis kein Kohlendioxid mehr entweicht. Der verbleibende Rückstand, der teilweise kristallisiert und aus rohem 3-(2-Fluor-'l-biphenylyl)-butyronitril besteht, wird in 30 ml Äthylenglykol unter Zusatz von 2,2U g (0,0*J0 Mol) Kaliumhydroxid 3 Stunden bei l60°C unter Rühren erhitzt. Anschließend verdünnt man den Reaktionsansatz mit Wasser, extrahiert mit Äther und verwirft die Ätherlösung. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag in Äther aufgenommen. Nach der filtration über Kohle wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält 1,45 g (28 % der Theorie) 3-(2-Fluor-H-biphenylyl)-buttersäure, welche, aus Cyclohexan/Petroläther umkristallisiert, bei 96-97°C schmilzt.
Beispiel 30
3- (2-Fluor-ft-biphehy IyI) -buttersäure
a) tt.t4-Dimethyl-2-Z2-(2-fluor-1<-biphenylyl)-l-propy37-2-oxazolin
In einen 1 1-Dreihalskolben, versehen mit Rührwerk, Tieftemperaturthermometer und Tropftrichter, werden I50 ml absoluter Äther gegeben. Nach Füllen der Apparatur mit trockenem, sauerstoff- und kohlendioxidfreiem Stickstoff werden unter weiterem Stipkstoffeinleiten 2,29 G (0,33 Mol) Lithium direkt in den Feaktionskolben geschnitzelt. Dann werden unter Rühren aus dem Tropftrichter etwa 30 Tropfen einer Lösung von Ίΐ,Ο g (0,299 Mol) n-Butylbromid in 80 ml Äther zugegeben und die Reaktionsmischung mittels eines Trockeneis-Methanol-Bades von -30 bis -1IO0C auf eine Temperatur von -100C gekühlt. Wenn die Reaktion begonnen hat, trübt sich die Lösung leicht und auf dem Lithium zeigen sich helle Flecken. Der Rest des n-Butylbromids wird dann
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in gleichmäßigen Raten und unter Beibehaltung einer Innentemperatur von -10°C im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe läßt man unter Rühren innerhalb von 90 Minuten langsam auf 0°C erwärmen. Unter Einhaltung dieser Temperatur tropft man anschließend die Lösung von 30,4 κ (0,302 Mol) wasserfreiem Diisopropylamin in 100 ml frisch von Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran zu und hält weitere 30 Minuten unter Rühren bei 00C. In gleicher Weise gibt man-dann die Lösung von 34,0 g (0,30 Mol) 2.4.4-Trimethyl-2-oxazolin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, schließlich die Lösung von 48,2 g (0,173 Mol) l-Brom-l-(2-fluor-4-biphenylyl)-äther in 100 ml trokkenem Tetrahydrofuran zu. Abschließend wird unter Rühren noch 90 Minuten bei 0° belassen. Die erhaltene Mischung wird über Glaswatte filtriert, das Piltrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand an 2 kg Kieselgel unter Verwendung einer mit einigen Tropfen konz. Ammoniak versetzten Mischung aus 8 Volumteilen Benzol und 2 Volumteilen Essigester zum Eluieren chromatographiert. Der Portgang der säulenchromatographischen Reinigung wird fortlaufend im Dünnschichtchromatogramm verfolgt. Durch Eindampfen der EIuate erhält man 13,2 g (25 % der Theorie) eines farblosen, hochviskosen Öls.
C20H22PMO (311,10)
. Ber.: C 77,14 H 7,12 N 4,50 Gef.: C 76,90 H 7,09 N 4,58
b) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
2,00 ε (0,00643 Mol) 4.4-Dimethyl-2-Z2-fluor-4-biphenyIyI)-I-propy^7-2-oxazolin werden in 20 ml 3n Salzsäure gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 100 ml Wasser und extrahiert erschöpfend mit Rther. Die Ätherauszüge werden mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende öl wird durch Verreiben mit Petroläther zum Kristallisieren
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gebracht, anschließend zweimal aus Petroläther/Cyclohexan
(Volumenverhältnis 1:1) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 96-970C. Ausbeute: 1,15 g (69 % der Theo'rie).
Beispiel 31
3-(2-Fluor-^-biphenyIyI)-buttersäure
Zu einer Suspension von Lithiumamid in 320 ml flüssigem Ammoniak, hergestellt durch Einwirkung einer Spatelspitze von F,isen(III)-nitrat-nonahydrat auf eine Lösung von 1,11 g (0,16 Mol) Lithium in Ammoniak, tropft man unter Einhaltung einer Feaktionstemperatur von -1IO0C 18,6 g (0,16 Mol) wasserfreien Essigsäure-tert.-buty!ester, wonach man weitere Ί5 Minuten bei der genannten Temperatur rührt. Dann tropft man, weiterhin unter Einhaltung einer Innentemperatur von -Mo0C, die Lösung von 23,6 g (0,085 Mol) 1-Brom-l-(2-fluor-il-biphenylyl)-äthan in 30 ml wasserfreiem Äther zu und hält anschließend weitere 2 Stunden unter Rühren bei -MO°C.
Alle diese Operationen werden zweckmäßig unter einer Atmosphäre von trockenem Reinststickstoff ausgeführt.
Man zersetzt durch portionsweise Zugabe von 10,7 g (0,2 Mol) Ammoniumchlorid, verdünnt den Ansatz mit 200 ml Äther und läßt das Ammoniak über Nacht abdampfen. Dann rührt man in 300 ml Wasser ein, trennt die Phasen und zieht die wässerige Schicht erschöpfend mit Äther aus. Die vereinigten Ätherphasen werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft .
Der so erhaltene, rohe, noch stark verunreinigte 3~(2-Fluor-1l-biphenylyl)-buttersäure-tert.butylester wird 2 Stunden lang auf 200°C erhitzt. Nach dieser Zeit ist in einer entnommenen Probe dünnschichtchromatographisch kein Ester nachzuweisen. Nach dem Erkalten nimmt man das Reaktionsprodukt in 500 ml Äther auf, wäscht die Lösung einmal mit 200 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der verbleibende ölige Rückstand wird in heißem Aceton ge-
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löst und durch Behandlung mit Cyclohexylamin ins entsprechende Salz übergeführt.
Schmelzpunkt: 173 - 171J0C (aus Aceton).
Die freie Säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/ Petroläther (Volumverhältnis 1:1) bei 96-97°C und ist nach Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatogramm identisch mit einem nach Beispiel 1 hergestellten Präparat.
Die Ausbeute beträgt 5,5 g (25 % der Theorie).
Beispiel 32
3-(2-Fluor-fr-biphenylyl)-buttersHure
a) 2-Z$-(2-Fluor-fJ-biphenylyl)-l-hydroxy-l-propy]7-1.3-dithian
Unter Stickstoff wird eine Lösung von n-Butyl-lithium in n-Hexan (34,8 ml einer 3,13 molaren Lösung, 0,109 Mol) innerhalb von 15 Minuten zu einer auf -300C gekühlten Lösung,von 12,5 g (0,106 Mol) 1.3-Dithian in 105 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wird 5 Stunden bei -2n bis -300C nachgerührt. Zu der auf -780C gekühlten Mischung gibt man dann die Lösung von 23,8 g (0,10*1 Mol) 2-(2-Fluor-1J-biphenylyl)-propionaldehyd in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, läßt allmählich auf Zimmertemperatur erwärmen und bei dieser Temperatur über Nacht stehen. Mach Verdünnen mit dem fünffachen Volumen Wasser wird erschöpfend mit Äther extrahiert; die vereinigten Ätherauszüge werden mit 10!Siger Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das in einer Ausbeute von 32,5 g (90 % der Theorie) erhaltene Rohprodukt vom Rp = O,27*J (Merck-DC-Fertigplatten, Kieselgel F-25^, Benzol als Fließmittel) wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
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b) 2-Z2-(2-^1IuOr- *4-binhenyIyI)-propylidenj-l. 5-ciithian
32,0 g (0,092 MoI) 2-£2-(2-^luor-4-binhenylyl)-l-hydroxy-lpropyl7-l,3-dithian werden in 1IOO ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 3,5 C p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach Beendigung der Wasserabscheidung läßt man erkalten, wonach die Reaktionsmischung mit V/asser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedamnft wird. Das anfallende rotbraune Wl wird unter Verwendung von Benzol zum Eluieren an 1 kg Kieselgel säulenchromatogranhisch gereinigt, wobei man ein gelbes, nicht kristallisierendes tfl in einer Ausbeute von 6,9 Γ. (23 % der Theorie) isoliert, das nach spektroskopischer Untersuchung nicht völlig einheitlich ist, jedoch die gesuchte Titelverbindung als Hauptbestandteil enthält und daher ohne zusätzliche Reinigungsoperationen weiterverarbeitet wird.
c) 3-(2-Fluor-1l-biphenyIyI)-buttersäure
Ein Gemisch von' 6,7 E (0,0197 Mol) 2-£2-(2-^luor-i<-biphenylyl)-propyliden?-l,3-dithian, I05 ml Eisessig und 35 ml konz. Salzsäure wird 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird anschließend im Vakuum eingeengt, in 200 ml Wasser eingerührt und das Produkt in Äther aufgenommen. Die Ktherphase wird mit Wasser mehrfach gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Überführung ins Cyclo-Tiexylammoniumsalz gereinigt. Schmelzpunkt: 173 - 171* C (aus Aceton). Aus diesem Salz wird die gesuchte 3-(2*-Fluor-I»-biphenylyl)-buttersäure freigesetzt, die nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Petroläther (VolumverhSltnis 1:1) bei 96-97°C schmilzt. Nach Dünnschichtchromatografie und Mischschmelzpunkt identisch mit einem nach Beispiel 1 synthetisierten Präparat. Ausbeute: 2,15 P (^2 % der Theorie).
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- fio -
Beispiel 33
3-(2-?luor-4-biphenyIyI)-buttersäure
a) 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionylchlorid
25,1 g (0,103 Mol) 2-(2-'F'luor-1J-biphenylyl)-propionsäure werden mit 110 ml (1,53 Mol) Thionylchlorid übergössen und unter Rückfluß und s'euchtigkeitsanschluß p-ekocht, bis die Oasentwicklung beendet ist. Dann destilliert man den Überschuß an Thionylchlorid auf dem Wasserbad ab, gibt zweimal ,Ie 10 ml trockenes Benzol zum Rückstand und engt jeweils im Vakuum ein. Das in einer Ausbeute von 24,9 g (92 % der Theorie) erhaltene rohe Produkt kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.
b) l-Diazo-3-(2-fluor-tt-biphenylyl)-2-butanon
Zu einer über Ätzkali getrockneten Lösung von 0,26 Mol Diazomethan (aus N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid) in *J90 ml Äther tropft man eine Lösung von 31,1 g (0,118·Mol) 2-(2-^IuOri|-biphenylyl)-prooionylchlorid in 100 ml absolutem Benzol, wobei die Temperatur der Mischung durch äußere Kühlung mit einem Trockeneis-^ethanol-Bad auf -22 bis -20°c gehalten wird. Anschließend rührt man noch 30 Minuten bei dieser Temperatur, entfernt das Kältebad und läßt die Mischung über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert, der in einer Ausbeute von 31,3 g (99 % der Theorie) anfallende Rückstand, rohes l-Diazo-3-(2-fluor-14-biphenylyl)-2-butanon, ohne zusätzliche Reinigung weiterverarbeitet.
c) 3-(2-Fluor-4-bipheny IyI)-buttersäure?? thy lest er
31,0 g (0,115 Mol) l-Diazo-3-(2-fluor-lJ-binhenylyl)-2-butanon werden in heißem Äthanol gelöst und unter Rühren mit insgesamt 5,0 g frisch bereitetem Silber(I)-oxid in kleinen Portionen
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und innerhalb von etwa 3 Stunden versetzt, wobei eine Temperatur von 50 bis 55°C einreguliert wird. Man hält weitere 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die Mischung und 'dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, filtriert und abermals zur Trockne gedampft. Das Produkt wird im
Peinvakuum destilliert: Sdp. Λ _._ „ 128-13O°C.
0,05 inmHg
Ausbeute: 5,9 g ^18 % der Theorie). Durch Verreiben mit Petroläther kann die Substanz zum Kristallisieren gebracht werden. Schmelzpunkt: 56 - 56,5°C (aus Petroläther).
d) 3-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-buttersäure
5,8 π (0,0202 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester werden in 150 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 30 ml ~ Natronlauge 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Das Methanol wird zu etwa vier Fünftel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Wasser verdünnt und mit anfangs konz., dann 5%iger Salzsäure auf pH 3 gebracht. Die ausgeschiedene Carbonsäure wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther/ Cyclohexan (Volumverhältnis 1:1) bei 96-970C, die Ausbeute beträgt 5,15 g (99 % der Theorie).
Beispiel 34
3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure '
2,1 g (0,086 Mol) Magnesium werden mit einer Lösung von 24,6 g (0,084 Mol) l-Brom-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propan /Hergestellt aus 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-l-propanol mit Phosphortribromicf7 in ml trockenem Äther bei 30 - 35°C zum CJrignard-Reagens umgesetzt, Man dekantiert die abgekühlte Lösung von Magnesiumresten und gießt sie unter Rühren in kleinen Portionen auf etwa 50 g festes zerkleinertes Kohlendioxid. Mach dem Verdampfen des überschüssigen Kohlendioxids wird mit Salzsäure zersetzt, die Ätherphase abgetrennt und
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die wäßrige Lösung erschöpfend ausgeäthert. Oer aus den vereinigten Ätherlösungen erhaltene Trockenrückstand wird in Essigester aufpenommen und mit Cyclohexylarain gefällt; man erhalt 13,7 g des Cyclohexylaminsalzes (entsprechend 46 % der Theorie) mit dem Schmelzpunkt 173-171I0C (aus Aceton).
Die freie 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure schmilzt bei 96-970C (aus Cyclohexan/Petroläther im Volumverhältnis 1:1)
Beispiel 35
3- (2-Fluor-4-bipheny IyI) -buttersäure
Zu einer Suspension von 7,30 g (0,0299 Mol) 3-(2-wluor-4-biphenylyl)-l-butanol, 2,24 g (0,010 Mol) Kaliumhydroxid und 150 ml Wasser tropft man bei ca. +100C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 7*9 g (0,05 Mol) Kaliumpermanganat in 600 ml Wasser. Anschließend rührt man zwei Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 6θ°σ. Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab und wäscht mit heißem Wasser nach. Man äthert den permanganatfreien wäßrigen Anteil aus, stellt die wäßrige Lösung sauer und erhält durch Extraktion mit Äther und Äthylenchlorid die rohe Carbonsäure, die durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan /Petroläther (Volumverhältnis 1:1) schmilzt die reine 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure bei 96-97°C. Ausbeute: 0,66 g (9 % der Theorie).
Beispiel 36
3- (2-Fluor-4-biphenyIy 1) -buttersäure
Zu einer frisch gefällten Silberoxid-Suspension aus 4,5 g (0,026 M0I) Silbernitrat und 2 g (0,05"MoI) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gibt man eine Lösung von 2,70 g (0,0111 Mol) 3-(2-f;1luor-4-biphenylyl)-butyraldehyd (KpQ ol| 118-1220C) in 25 ml Äthanol, "an erhitzt 8 Stunden unter Rückfluß und filtriert vom Ungelösten ab. Das Filtrat wird nach Erkalten mit 2n Salpetersäure angesäuert. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,58 g (90 % der Theorie) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 96-970C (aus Cyclohexan/Petroläther im Volumverhältnis 1:1).
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Beispiel 37
3-(2-Brom-ty-biphenylyl)-buttersäure
a) Z3-(2-Brom-*<-bipheny IyI )-l-äthyl7-malonsäure
Hergestellt analog Beispiel la) aus l-Chlor-l-(2-bronv-ll-
biphenylyD-äthan.
Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1770C (Zersetzung).
b) 3-(2-Brom-1l-biphenyIyI)-buttersaure
Hergestellt analog Beispiel Ib) aus ^1-(2-BrOm-1J-biphenyIyI)-1-äthy 17-malonsäure in einer Ausbeute von 92 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 112 - 113°C (aus Cyclohexan).
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Die neuen ^erbindungen der allgemeinen 'ormel I lassen sich zur
pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit an deren Wirksubstanzen der allgemeinen ^ormel I, in die '!blichen
pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten, nie ^inzeldosis beträgt 50 bis *400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 6OO mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger
pharmazeutischer Zubereitungsformen:
Beispiel I Tabletten mit 50 mg 3-(2 -Fluor-fr-binhenylyl)-buttersäure
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält
Wirksubstanz 50,0 mg
Maisstärke ■ 2^7,0 mg
Polyvinylüyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 3 »0 mg
310,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer
liJ/iigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb
1,5 mm granuliert, bei ^50C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 310 mg
Stempel: 10 mm, flach
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Beispiel II
Dragees mit 100 mg 3-(2 -Fluor-fr-biphenylyl)-buttersäure '
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg # .
Maisstärke 170,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talk 18,0 mg
Magnesiumstearat 1J1O mg
300,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer lOiigen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei iJ5°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 300,0 mg
Stempel: 10 mm, gewölbt
Die Dragjekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 580 mg.
Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 200 mg 3-(2 -Fluor-fr-biphenyl-yD-buttersäure
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält:
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Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 190,0 mg
Aerosil- · ■ 6,0 mg Magnesiumstearat H ,0 mg
400,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Oelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
Kapselinhalt: 'lOO mg
Beispiel IV Suppositorien mit 200 mg 3-(2 -Chlor-^-biphenylyD-buttersäure
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 200,0 mg
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 1J 5) 1 ^5010 mg
1 650,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 1JO0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte % Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,65 p:
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Beispiel v Suspension mit 200 mp; 3-(2 -Chlor-lt-binhenylyp-buttersäure
Zusammensetzung:
Wirksubstanz - ^,Og
Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02 g
Benzoesäure 0,1 g
Natriumcyclamat η,2 g
Aerosil 1,0 g
Polyvinylpyrrolidon 0,1 g
Glycerin 25,0 g
Grapefruit-Aroma 0,1 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herste'llungsverf ahren:
In dem auf 700C erwärmtem Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinnulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt. 5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.
Beispiel VI Dragees mit 100 mg 3~(2 -Chlor-lt-biphenylyp-buttersäure
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 55,0 ing
Maisstärke 1)2,0 mg
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Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat I1O mg
200,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die .f4ischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und wird mit einer 8j5igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei ^5°Π getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 200 mg
Stempel: 8 mm, gewölbt
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum bestehen, die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 290 mg
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Claims (1)

  1. - se -
    Patentansprüche
    Neue Biphenylderivate der allgemeinen Formel I,
    CH - CH - COB
    in der die Reste
    Brom-R1 ein Chlor-, oder Fluoratom,
    R2 ein Wasserstoff- oder Fluöratom,
    B die Hydroxyruppe, eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe oder die Aminogruppe darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    2. 3-(2-Fluor-ll-biphenylyl)-buttersäure und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    3. 3-(2-Fluor-14-biphenylyl)-buttersäureäthylester.
    1I. Verfahren zur Herstellung neuer BiDhenylderivate der allgemeinen Formel I,
    (D
    CH - CH2 - COB
    509809/12 22
    in der die Reste
    Brom-
    R1 ein Chlor-, oder Fluoratom,
    R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
    B ' die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe oder die Aminogruppe darstellen und, falls B die HydroxygruDpe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B. die Hydroxygruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (II)
    in der
    R1 und Rp wie eingangs definiert sind und
    X die Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen beliebigen Acyloxyrest bedeutet, mit einem 1,1-Dihalogenäthylen in Schwefelsäure umgesetzt und das Zwischenprodukt durch Zugabe von Wasser hydrolysiert wird, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
    A - COB (III)
    509809/1222
    in der
    R1 und R2 und B wie oben definiert sind und
    CH, CH„
    I 3 H 2
    A die Gruppe -C= CH- oder -C- CH-- darstellt, reduziert wird, oder
    c) zur.Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen formel' III,
    A - COB (III)
    in der
    R1, Rp und B wie oben definiert sind und
    A die Gruppe - C - CH_- darstellt, reduziert wird, oder OH
    d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,
    (Ha)
    in der
    R1 und Rp die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkalisalz oder einem
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    Alkoxymagnesiumsalz eines Malonsäureester umgesetzt und der erhaltene Malonsäureester der allgemeinen Formel IV,
    COOR COOR
    (IV)
    in der
    R1 und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen und die Reste R(- niedere Alkylreste bedeuten, zur freien Säure verseift und anschließend unter Abspaltung von einein Mol Kohlendioxid zu einer Säure der allgemeinen Formel I decarboxyliert wird bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der die Reste R1 und R- wie oben definiert sind und R1- einen Alkylrest darstellt, in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Salzen direkt bei Temperaturen zwischen 130° und 1900C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Alkoxygruppe bedeutet, decarboxyliert wird, oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest B die Hydroxygruppe darstellt, 3-CJ-Biphenylyl)-butyronitrile der allgemeinen Formel V,
    - CN
    (V)
    in der die Reste
    R1 und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base oder Säure bei Temperaturen zwischen 100 und
    509809/1222
    -w-
    2OO°C verseift werden bzw., zur Herstellung derselben Verbindungen der allgemeinen Formel I, Butyronitrile der allgemeinen
    Formel Va,
    (Va)
    in der die Reste
    R1 und Rp wie oben definiert sind und Q die Cyan- oder Carboxamidgruppe oder eine Carboxygruppe, die gegebenenfalls mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol oder einem Phenol verestert sein kann, verseift und decarboxyliert werden bzw. Nitrile der allgemeinen Formel Vd,
    CH,
    ι -
    C =
    CN Q
    (Vd)
    in der die Reste
    R1, R2 und Q wie vorstehend beschrieben definiert sind, reduziert, verseift und decarboxyliert werden bzw. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die freie Aminogruppe bedeutet, ein Nitril der allgemeinen Formel V partiell verseift wird oder
    f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, Carbinole der allgemeinen Formel VI,
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    -W-
    CH - CH2 - CH2 - OH
    (VI)
    in der die Reste
    R^ und R2 wie oben definiert sind, oxidiert werden oder
    g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, eine Orignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII,
    CH - CH. - MgHaI (VII)
    in der die Reste
    R^ und Rp wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem Lösungsmittel mit Kohlendioxid umgesetzt wird oder
    h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    CH -
    - C
    (VIII)
    in der
    R1 und R2 wie oben definiert sind und Y einen bivalenten gesättigten 2- oder 3-gliedrigen Kohlenwasserstoffrest darstellt,
    509809/1222
    der gegebenenfalls noch durch weitere Alkylgruppen substituiert sein kann, in einem Alkohol oder in Wasser in Gegenwart einer Mineralsäure solvolytisch gespalten wird, wobei bei Verwendung eines Alkohols eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, in der B die entsprechende Alkoxygrupne bedeutet, bei Verwendung von Wasser aber eine Verbindung der allgemeinen formel I, in der B die Hydroxygruppe darstellt, entsteht, oder
    i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel I, in der der Rest B. eine tertiäre Alkoxygruppe ist, ein Halogenid dtr allgemeinen Formel Ha,
    (Ha)
    in der
    R. und Rp wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom ist, mit einem metallierten Essigsäure-tert.alkylester der allgemeinen Formel IX,
    Me-CH2-CO2-tert.-Alkyl (IX)
    in der
    Me ein Lithium- oder Natriumatom und tert. Alkyl einen tertiären Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, umgesetzt wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen formel I, in der der Pest B die Hydroxygruppe ist, erhalten werden soll, das so erhaltene Produkt anschließend der Pyrolyse bei Temperaturen zwischen 150° und 250° unterworfen wird oder
    j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, Keten-thioacetale der allgemeinen Formel X,
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    ν Γ \ - CH - CH s y
    C     8 ·     / V J R ·
    — n.g .     R2 R1
    (χ)
    in der die Reste
    R1 und R2 wie oben definiert sind und die Reste Rg und Rg niedere Alkylreste darstellen, die gleich oder voneinander verschieden sein oder zusammen die Gruppe = C . einen 5-, 6-
    oder 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein weiteres Schwefelatom unterbrochen sein kann, hydrolysiert werden oder
    k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel XII,
    (XII)
    in der die Reste
    R1 und Rp wie oben definiert sind und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl- oder-Propylrest darstellt, entschwefelt werden, oder
    1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die primäre Aminogrunpe darstellt, ein Diazoketon der allgemeinen Formel XIII,
    509809/1222
    (XIII)
    in der die Reste
    R1 und R0 wie oben definiert sind, in Gegenwart von Wasser zu der entsprechenden Carbonsäure, in Gegenwart von Alkoholen zu den entsprechenden Estern, in Gegenwart von Ammoniak zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel I umgelagert wird oder
    m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen.Formel I, in der B die Hydroxygruppe, einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen formel Ha,
    (Ha)
    in der die Reste
    R1 und Rp die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und Hai ein Halogenatom bedeutet, zunächst mit einem Alkalisalz eines Acetessigesters zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV,
    COCH
    CH
    COOR
    (XIV)
    in der der Rest
    R7 einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, in einem Lösungsmittel umgesetzt und anschließend der ß-Keto-carbonsäureester der allgemeinen Formel XIV mittels starker Alkalien gespalten wird oder
    509809/1222
    -W-
    ■»■
    η) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen pormel I, in der B eine Hydroxy-, eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,
    (Ha)
    in der
    R* und Rp wie oben definiert sind, und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,
    CH - COOR,
    (XV)
    ι ·
    in der der Rest
    R- eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, zunächst zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI,
    509809/1222
    (XVI)
    in der die Reste
    R1, R2 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Erhitzen in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel umgesetzt und anschließend die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel XVI entweder mit einer starken Base erwärmt wird, wobei nach Ansäuern eine Verbindung der allgemeinen ^ormel I isoliert wird, in der der Rest B die Hydroxygruppe bedeutet, oder mit Wasser erhitzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, in der B die Bedeutung eines Alkoxy- oder Aralkoxyrestes besitzt, je nachdem, welche dieser Bedeutungen der Rest R- in der Verbindung der allgemeinen Formel XV innehatte, oder
    o) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die. Hydroxygruppe bedeutet, ein Aldehyd der allgemeinen Formel XXXII,
    (XXXII)
    CH CH_ O I 3 H CH - - CH
    in der die Reste
    R1 und R2 wie oben definiert sind, oxidiert wird und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter
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    •Α.
    Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und, ge-
    wünschtenfalls, erhaltene Verbindungen der allgemeinen pormel I, in der B die AlkoxygrupDe bedeutet, zu ^erbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygrunpe darstellt, verseift und, gewünsentenfalls, erhaltene Verbindungen der allgemeinen TOrmel I, in der B die Hydroxygruppe ist, nach an sich üblichen Methoden in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, zur Herstellung von ""erbindungen der allgemeinen 'Formel I, in der B den Aminorest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen "Formel I, in der B eine Alkoxygrupne oder ein Halogenatom darstellt, mit Ammoniak bei erhöhten Temneraturen umgesetzt wird.
    5. Verfahren gemäß Anspruch i|a» dadurch gekennzeichnet, daß als 1,1-Dihalogenäthylen das 1,1-Dichloräthylen verwendet wird und die Schwefelsäure zusätzlich Bortrifluorid enthält.
    6. Verfahren gemäß Anspruch 1Jb, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O und 100 C und einen Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm erfolgt.
    7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Platinoxid, Paney-Nickel nder Paney-Kobalt verwendet werden.
    8. Verfahren gemäß Anspruch ^b, dadurch rekennzeichnet, daß die Reduktion mit Jodwasserstoff erfolgt, wobei eine verbindunr d«r allgemeinen formel I entsteht, in der R die Hydroxyrrupne im: .
    9. Verfahren rerrir'iß Anspruch 8, dadurch rekennzeichnet, daß den' .1()iwasserstoff ^°tem Phosphor beigemischt ist und die Reaktion in eineir nolaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
    10. Verfahren reni'iß \nsnruch ^b, dadurch rekennze"1'chnet, daß die Reduktion mit, nascierendem Wasserstoff durchreführt wird.
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    11. Verfahren gemäß Anspruch 4c, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm. erfolgt.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysatoren Platinoxid und/oder falladium/Bariumsulfat und/' oder Palladium/Tierkohle in Gegenwart von Eisessig und Perchlorsäure verwendet werden.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 4c, dadurch gekennzeichnet, daß die
    . Reduktion mit Jodwasserstoffsäure durchgeführt wird, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, in der B die Hydroxygruppe ist.
    14. Verfahren gemäß Anspruch 4d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung eines Halogenids der allgemeinen Formel Ha mit einem Salz des Malonsäureester in einem Lösungsmittel erfolgt und als Lösungsmittel niedere Alkohole oder Kohlensäureester verwendet werden.
    15. Verfahren gemäß Anspruch 1Id, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung des Malonesters alkalisch erfolgt und die durch Ansäuern freigesetzte Malonsäure durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 10 bis 200C über ihren Schmelzpunkt oder durch Erhitzen auf 130-14O0C in einem höher siedenden Lösungsmittel decarboxyliert wird.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 4d, dadurch gekennzeichnet, daß, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest B eine Alkoxygruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der der Rest Rj- einen Alkylrest darstellt, in wasserhaltigem Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid in Gegenwart von Natriumchlorid oder Kaliumfluorid oder Natriumbromid oder Natriumcyanid oder Natriumphosphat durch Erhitzen auf 130° bis 190°C decarbalkoxyliert wird.
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    17. Verfahren gemäß Anspruch 1Ie, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird und als Basen konzentrierte wässrige oder alkoholische Alkali- und E"rdalkalihydroxide, als Säuren wässrige Mineralsäuren verwendet werden.
    18. Verfahren gemäß Anspruch He, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel Vd mit Jodwasserstoffsäure in der Wärme in einem polaren Lösungsmittel direkt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I in der B eine Hydroxygruppe ist, übergeführt wird.
    19. Verfahren gemäß Anspruch ^e, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B die freie Aminogruppe bedeutet, ein Nitril der allgemeinen Formel V mit Polyphosphorsäure bei höheren Temperaturen behandelt wird.
    20. Verfahren gemäß Anspruch 4f, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Alkalipermanganaten in neutraler oder alkalischer Lösung, mit Chrom-VI-oxid in wässriger oder mineralsäurer Lösung oder mit Alkalichromaten oder -bichromaten bei Temperaturen zwischen -10° und +8O0C durchgeführt wird.
    21. Verfahren gemäß Anspruch 1Ii, dadurch gekennzeichnet, daß die erforderlichen Enolate der Essigsäure-tert.alkylester in situ aus Essigsäure-tert.-alkylestern und Alkalimetallamiden in Tetrahydrofuran bei -780C respektive durch Einwirken von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak auf die Easigsäure-tert.alkylester erzeugt werden.
    22. Verfahren gemäß Anspruch 1Ij, dadurch gekennzeichnet, daß die
    ' Hydrolyse mit Säuren erfolgt, wobei bei Verwendung konzentrierter Mineralsäuren in Gegenwart von Eisessig direkt eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, in der B die Hydroxygruppe ist.' .
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    23. Verfahren gemäß Anspruch 4 j , dadurch gekennzeichnet, daß bei der Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in
    S Rq V, ^^, S V
    der die GruDpe = C / den Pest = C ^^^ /be-
    S Ty S-
    deutet, mit schwächeren Säuren zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel XI,
    CH, Ό
    CH-Ch2-C-S-CH2-CH2-CH2-SH (XI)
    entsteht, die mit Natronlauge zu einem Salz der Carbonsäure der allgemeinen Formel I weiter umgesetzt wird.
    24. Verfahren gemäß Anspruch 1Jk, dadurch rekennzeichnet, daß die Entschwefelung von Verbindungen der allgemeinen "formel XII durch die Einwirkung von Quecksilber- oder Silbersalzen oder von fein verteiltem Nickel oder von Nickelborid in niederen Alkoholen als Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel erfolgt.
    25. ^erfahren gemäß Anspruch 1J 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung der Diazoketone durch Silber(I)oxid, Natriumtbiosulfat, Kaliumhydroxid in Methanol/Wasser, tertiäre Amine in Benzylakohol oder durch Belichten katalysiert wird.
    26. verfahren remäß Anspruch l\ 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von Silherbenzoat in Triäthylamin in Gegenwart von tertiärem Put anöl.
    ?7. verfahren r^r''P Anspruch '' i", ^''lurch gpkennzei chnet, άηη ?ils Lösung!μ 1 tf'l ein Carbinol, mit 'Ur auch die Ac verestert ist, genommen wird.
    BAD ORIGINAL 509809/1222
    .ft».
    28. Verfahren gemäß Anspruch h m und 27, dadurch gekennzeichnet, daß die ß-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel XIV in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkoxides in einem wasserfreien Carbinol erwärmt werden, wobei das entstehende Gemisch aus Essigester und dem Carbinol abdestilliert wird.
    29. Verfahren gemäß Anspruch 1J n, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen TOrmel Ha mit einer Verbindung der allgemeinen formel XV bei Temperaturen zwischen 60° und 1200C erfolgt.
    30. Verfahren gemäß Anspruch 1 o, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel Alkalipermanganate, Chromate (VI), Chrom(III)- und Kupfer(II)-salze, Quecksilber(II)-, Mangan(IV)- oder Silber (II )-oxid oder Wasserstoffperoxid verwendet werden.
    31. Verfahren gemäß Anspruch 1J ο und 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Kaliumpermanganat in neutraler oder alkalisch-wässriger Lösung oder mit Chrom(VI)-oxid in schwefelsaurer, wässriger Lösung bei Temperaturen zwischen -10° und +800C oder mit Silber(I)-oxid in wässrig-alkalischer Lösung bei Temperaturen zwischen 1JO0 und 1000C durchgeführt wird.
    32. Verfahren gemäß Anspruch *J, dadurch gekennzeichnet, daß die Racematspaltung mit Chinin durchgeführt wird.
    33. Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch den behalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
    3^. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoffe der allgemeinen Formel I zusammen mit den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen verarbeitet werden.
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DE19732341507 1973-08-16 1973-08-16 Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung Pending DE2341507A1 (de)

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AT448575A AT335434B (de) 1973-08-16 1975-06-12 Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen
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