NO742802L - - Google Patents

Info

Publication number
NO742802L
NO742802L NO742802A NO742802A NO742802L NO 742802 L NO742802 L NO 742802L NO 742802 A NO742802 A NO 742802A NO 742802 A NO742802 A NO 742802A NO 742802 L NO742802 L NO 742802L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
biphenylyl
acid
compounds
compound
Prior art date
Application number
NO742802A
Other languages
English (en)
Inventor
W Engel
H Teufel
E Seeger
G Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO742802L publication Critical patent/NO742802L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av
farmakologisk aktive bifenylderivater"
Oppfinnelsen gjelder analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylderivater med den generelle formel I:
hvor
R-^ betyr et klor- eller fluoratom, og
B betyr en hydroksygruppe, en alkoksy- eller aralkoksygruppe eller en aminogruppe, og hvis B betyr en hydroksygruppe, fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske baser.
Forbindelsene har spesielt en antiflogistisk virkning..
Analogifremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I er særegen ved at:
1) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel II:
hvor
er som innledningsvis angitt og
X er en hydroksygruppe, et halogenatom eller en vilkårlig acyloksy-rest med et 1,1-dihalogenetylen i svovelsyre, og mellomproduktet hydrolyseres ved tilsetning av vann. Fortrinnsvis anvendes 1,1-dikloretylen i svovelsyre som fortrinnsvis inneholder bortrifluorid.
2) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B har de ovenfor angitte betydninger, ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel III:
hvor
og B er som ovenfor angitt og
A betyr gruppen
Reduksjonen foretas eksempelvis med katalytisk aktivert hydrogen. Som katalysatorer tjener eksempelvis edelmetalloksyder som platinaoksyd, men også metallkatalysatorer fra rekken av Raney-metaller som f.eks. Raney-nikkel eller Raney-kobolt. Reduksjonen foregår i et løsningsmiddel, eksempelvis i en karbinol som f.eks. metanol eller etanol, ved temperaturer mellom 0 og 100°C og ved et hydrogentrykk mellom 1 og 100 atm, fortrinnsvis ved 2 til 10 atm.
Reduksjonen kan også foregå ved at de ovennevnte forbindelser behandles med jodhydrogen, eventuelt i nærvær av små mengder rødt fosfor og eventuelt i nærvær av et polart løsnings-middel som f.eks. iseddik, ved forhøyede temperaturer. Herved erholdes forbindelser med den generelle formel I, hvorB er en hydroksygruppe.
Reduksjonen lar seg også gjennomføre med nascerende hydrogen, således for eksempel ved innvirkning av hydrogen som er frigjort ved innvirkning av magnesium på en karbinol, f.eks. på metanol.
3) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksy- eller alkoksygruppe, reduseres en forbindelse med den generelle formel III, hvor A betyr gruppen:
Reduksjonen lar seg eksempelvis.gjennomføre med katalytisk aktivert hydrogen. Som katalysatorer tjener eksempelvis edelmetalloksyder som platinaoksyd, palladium på bariumsulfat eller kull, men også metallkatalysatorer som f.eks. Raney-nikkel eller Raney-kobolt. Reduksjonen foregår i et løsningsmiddel, eksempelvis i en karbinol som metanol eller etanol, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 20 til 80°C, og ved et hydrogentrykk mellom 1 og 100 atm., fortrinnsvis 2 til 10 atm. Særlig har reduksjonen med palladium på bariumsulfat eller kull i.nærvær av iseddik og en katalytisk mengde av en mineralsyre som f.eks. perklorsyre vist seg gunstig.
Reduksjonen lar seg også gjennomføre med jodhydrogen, eventuelt i nærvær av en liten mengde rødt fosfor og eventuelt i nærvær av et polart løsningsmiddel som f.eks. iseddik, ved for-høyede temperaturer, hvorved de frie syrene avsettes.
4) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel Ila:
hvor
har de ovenfor angitte betydninger, ogHal betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor-, brom- eller jodatom, med et alkalisalt eller et alkoksymagnesiumsalt av en malonsyreester, og den erholdte malonsyreester med den generelle formel IV:
hvor
R^har de innledningsvis angitte betydninger og restene
Rg betyr lavere alkylrester, forsåpes til den frie syre og dekarboksyleres derefter til en syre med den generelle formel I under avspaltning av et mol karbondioksyd.
Som alkalisalt av malonsyreesteren, fortrinnsvis dimetyl-eller dietylesteren, anvendes særlig natrium- eller kaliumsaltet, istedenfor alkalisaltet kan dog også et magnesiumsalt, eksempelvis etoksymagnesiumsaltet, anvendes.
Omsetningen av et halogenid med formelen Ila med et salt av malonsyreesteren foregår fortrinnsvis i et løsningsmiddel, eksempelvis i en lavere alkanol, særlig i etanol eller metanol tilsvarende den anvendte ester. Det kan imidlertid også fordelaktig anvendes karbonsyreestere, eksempelvis dietylkarbonat som løsnings-- middel, for å unngå alkoholyse. Dersom det anvendes et alkali-alkoholat ved fremstilling av alkalisaltet av malonsyreesteren, avdestilleres hensiktsmessig den erholdte alkohol, før den omsettes med halogenidet med formel Ila.
Reaksjonstemperaturen ligger mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel og retter seg spesielt efter det anvendte halogenid med formel.Ila. Dersom Hal er et bromatom, kan omsetningen gjennomføres ved romtemperatur, er imidlertid Hal et kloratom må det vanligvis oppvarmes, fortrinnsvis til kokepunktet for løsningsmidlet.
Det ved reaksjonen dannede alkalihalogenid avskilles derefter ved filtrering. Den dannede malonsyreester med formel IV kan forsåpes og dekarboksyleres uten isolering, deri kan imidlertid selvfølgelig først.isoleres og renses ved destillasjon. Esterene med formel IV, hvor Rj. betyr lavere alkylrestér, såvel som den tilsvarende, godt krystalliserende malonsyre hvor R^betyr hydrogen,
er nye forbindelser som er viktige mellomprodukter for fremstilling av•terapeutisk verdifulle bifenylderivater.
Forsåpningen av malonsyreesteren foregår fortrinnsvis alkalisk. Ved tilsetning av alkalilut til en løsning av den.
rensede ester med formel IV resp. til den erholdte reaksjons-blanding og ved .svak oppvarmning dannes alkalisaltet av den frie malonsyren, fra hvilken den tilsvarende [1-(4-bifenylyl)-1-etyi]-malonsyre frigjøres ved tilsetning av en sterkere syre. Dekarboksyleringen av disse malonsyrer foregår så ved oppvarmning til en temperatur av ca. 10 til 20° over smeltepunktet, fortrinnsvis til 200°C og" er avsluttet efter kort tid. Dekarboksyleringen kan imidlertid også foregå ved lavere temperaturer resp. ved oppvarmning til 130-140°C i et høyere kokende løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, o-diklorbenzen, xylen, dietylen-glykoldimetyleter o.l.
De erholdte syrer med den generelle formel I kan derefter,
om ønsket, ved kjente metoder overføres i estere eller amider.
Forbindelser med den generelle formel I hvor resten B
betyr en alkoksygruppe, kan imidlertid også fremstilles direkte ved dekarbalkoksylering av forbindelser med den generelle formel IV hvor resten R1er som ovenfor angitt og R,, betyr en alkylrest. En forbindelse med den generelle formel IV oppvarmes herved i vannholdig dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid eller
,lignende aprotiske løsningsmidler i nærvær av natriumklorid til temperaturer mellom 130 og 190°C. I stedet for natriumklorid kan det også-anvendes andre alkalihalogenider, f.eks. kaliumfluorid eller hatriumbEomid, såvel som natriumcyanid eller natriumfosfat.
5) Forbindelser med den generelle formel I hvor resten B
er en hydroksylgruppe kan fremstilles ved forsåpning av 3-(4-bifenylyl)-butyronitriler med den generelle formel V:
hvor resten
R1har de ovenfor angitte betydninger.
Forsåpningen foregår i nærvær av en base eller syre, fordelaktig i nærvær av et løsningsmiddel, ved temperaturer mellom 100 og 200°C. Som løsningsmiddel tjener eksempelvis etylenglykol, etanol, butanol, pentanol, propylenglykol, som baser konsentrerte vandige eller alkoholiske alkali- og jordalkalihydroksyder som kalijmhydroksyd, natriumhydroksyd, som syrer vandige mineralsyrer som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, særlig i et polart løsningsmiddel som f.eks. iseddik. De ved anvendelse av baser utfelte salter overføres til sine frie syrer ved ansyring f.eks. med saltsyre.
Det ble videre funnet at forbindelser med den generelle formel I hvor resten B er en hydroksygruppe, fordelaktig og i godt utbytte lar seg fremstille også ved at en butyronitril med den generelle formel Va:
hvor
har de ovenfor angitte betydninger og
Q er en cyan- eller karboksamidgruppe eller en karboksygruppe som eventuelt kan være forestret med en alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en fenol, forsåpes og dekarboksyleres.
Forsåpningen og dekarboksyleringen kan også gjennomføres
i en. arbeidsgang. Det skal derved, være åpent om cyangruppen først, eventuelt også delvis, forsåpes eller om karbondioksyd først avspaltes og mellomproduktene med de generelle formler V, Vb og Vc
oppstår.
I dette tilfelle har konsentrerte vandige eller alkoholiske alkali- og jordalkalihydroksyder såvel som vandige mineralsyrer vist seg anvendelige for forsåpningen. Ved oppvarming av nitriler med den generelle formel Va med alkalihydroksyder i etanol, høyere alkoholer eller etylenglykol eller med konsentrerte halogenhydrogensyrer i et polart løsningsmiddel som f.eks. iseddik erholdes direkte forbindelsene med den generelle formel I hvor B er en hydroksygruppe', eller deres alkalisalter.
Forbindelsene med den generelle formel I erholdes også ved reduksjon og samtidig forsåpning og dekarboksylering av nitriler med den generelle formel Vd:
hvor
har de ovenfor angitte betydninger og
Q betyr en cyan- eller karboksamidgruppe eller en eventuelt med
en alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en fenol forestret karboksygruppe. Også herved oppstår forbindelser med den generelle formel I hvor B er en hydroksygruppe.
Reduksjonen foretas med jodhydrogensyre i varme, eventuelt i et egnet polart løsningsmiddel, som f.eks. i iseddik, ved temperaturer opp til tilbakeløp for det anvendte løsningsmiddel. Herved omvandles, uten at det skal utsies noe om rekkefølgen av
de enkelte trinn, den umettede binding i sidekjeden til en mettet binding, gruppen Q, forsåvidt denne ikke allerede er en karboksygruppe, og cyangruppen forsåpes, såvel som karbondioksyd avspaltes, hvorved det direkte og uten isolering av mellomprodukter erholdes en forbindelse med den generelle formel I.
6) For fremstilling av forbindelser med den. generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, oksyderes karbinoler med den generelle formel VI:
hvor
R^er som ovenfor angitt.
Oksydasjonen skjer med sterke oksydasjonsmidler som f.eks. alkalipermanganat, krom-VI-oksyd, alkalikromater eller -bikromater.
Oksydasjonen med kaliumpermanganat foretrekkes i nøytral eller alkalisk løsning,, med krom-VI-oksyd i vandig eller mineralsur, foretrukket svovelsur, løsning ved temperaturer.mellom -10 og +80°C.
7) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, omsettes en Grignard-forbindelse med den generelle formel. VII:
hvor
er som ovenfor angitt og
Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, med karbondioksyd i et løsningsmiddel.
Som løsningsmiddel for Grignard-forbindelsen med den generelle formel VII tjener fortrinnsvis en eter som f.eks. dietyleter. Den for magnesiumrester befridde eteriske løsning helles derved fortrinnsvis på fast, oppdelt karbondioksyd. Efter fordampning av overskudd karbondioksyd tilsettes en mineralsyre, eterfasen avskilles og fra denne isoleres syren med den generelle formel I (B = en hydroksygruppe).
8) Forbindelser med den generelle formel I hvor B er en hydroksy- eller alkoksygruppe, erholdes ved solvolyse av forbindelser med den generelle formel VIII:
hvor
R^er som ovenfor angitt og
Y er en toverdig, mettet, 2- eller 3-leddet hydrokarbonrest, som eventuelt kan. være substituert med ytterligere alkylgrupper.
Dersom løsningsmidlet er en alkohol erholdes i nærvær av konsentrerte mineralsyrer, for eksempel konsentrert svovelsyre eller vannfritt klorhydrogen, ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, forbindelser med den generelle formel I hvor resten B er den tilsvarende alkoksygruppe. Får derimot vandige mineralsyrer, eksempelvis 3n saltsyre, innvirke på en forbindelse med den generelle formel VIII, oppstår forbindelser med den generelle formel I hvor resten B er en hydroksygruppe.
9) Forbindelser med den generelle formel I hvor resten B er en tertiær alkoksygruppe erholdes fra halogenider med den generelle formel Ila ved omsetning med metallerte eddiksyre-tert.-alkylestere med den generelle formel IX:
hvor
Me betyr et litium- eller natriumatom og tert.alkyl en alkylrest med 4 til 10 karbonatomer. De nødvendige enolater av eddiksyre-tert .alkylester, f.eks. eddiksyre-tert.butylester-litiumenolat, frembringes in situ fra eddiksyre-tert.alkylestere og alkalimetall-amider, f.eks. litiumdialkylamider, fortrinnsvis litium-N-isopropyl-cykloheksylamid i tetrahydrofuran ved -78°C, eller enda bedre ved innvirkning av litiumamid i flytende ammoniakk. Særlig gunstige resultater erholdes ved anvendelse av 2 mol alkaliamid og 2 mol eddiksyre-tert.alkylester pr. mol halogenid med den generelle formel Ila.
Dersom det fra de således erholdte forbindelser med den generelle formel I hvor B er en tertiær alkoksygruppe fremstilles forbindelser med den generelle formel I hvor B er en hydroksygruppe, underkastes disse forbindelser eksempelvis pyrolyse.
Pyrolysen gjennomføres ved temperaturer mellom 150 og 250°C hvorved det frigjøres et isoalkylen.
10) For fremstilling av..forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, hydrolyseres keten-tioacetaler med den generelle formel X:
hvor
er som ovenfor angitt og
restene Rg og Rg betyr lavere alkylrester som kan være like eller
forskjellige eller sammen med gruppen
kan danne en
5-, 6- eller 7-leddet ring, som eventuelt kan være avbrutt av et
ytterligere svovelatom.
Keten-tioacetaler med den generelle formel X lar seg
hydrolysere med syrer. Gjennomføres hydrolysen av forbindelser med
den generelle formel X hvor gruppen
betyr resten med en svakere syre, for eksempel maursyre, kan det som mellomprodukt isoleres en forbindelse med den generelle formel XI: som fordelaktig omsettes videre med natronlut til et salt av en karboksylsyre med den generelle formel I.Kokes imidlertid en forbindelse med den generelle formel X med konsentrerte syrer, eksempelvis med konsentrert saltsyre i nærvær av iseddik, erholdes direkte en fri syre med den generelle formel I (B = hydroksygruppe). 11) Forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe kan erholdes ved avsvovling av forbindelser med den generelle formel XII:
hvor
er som ovenfor angitt og
Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, fortrinnsvis en metyl-, etyl- eller propylrest.
For avsvovling av forbindelser med den generelle formel
XII har innvirkning av kvikksølv- eller sølvsalter, spesielt av kvikksølv(II)klorid i alkoholer ved forhøyet temperatur vist seg gunstig. Fortrinnsvis gjennomføres avsvovlingen med finfordelt nikkel, eksempelvis Raney-nikkel, eller med nikkelborid, som erholdes ved reduksjon av nikkel(II)salter med natriumborhydrid. Avsvovlingen gjennomføres i egnede løsningsmidler, fortrinnsvis i lavere alkoholer som f.eks. etanol, propanol og.ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddél.
12) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, en alkoksy- eller en primær aminogruppe, omleires et diazoketon med den generelle formel XIII
hvor
er som ovenfor angitt.
Ved omleiring av et diazoketon med den generelle formel XIII erholdes avhengig av om det arbeides i nærvær av vann, alkoholer eller vannfri ammoniakk, de tilsvarende karboksylsyrer, deres estere eller amider med den generelle•formel I.
Omleiringen katalyseres av sølv(II)oksyd, natriumtiosulfat, kaliumhydroksyd i metanol/vann, tertiære aminer i benzylalkohol eller ganske enkelt ved belysning. 'Den mest egnede homogene katalysator er sølvbenzoat i trietylamin, fortrinnsvis i nærvær av tertiær butanol.
13) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor resten B betyr en hydroksygruppe, en alkoksy- eller aralkoksyrest, omsettes en forbindelse med den generelle formel Ila:.
hvor R^har de ovenfor angitte betydninger og
Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et klor-, brom- eller jodatom først med et alkalisalt av en aceteddiksyreester til en forbindelse med den generelle formel XIV:-
hvor resten
R7- betyr en alkyl- eller aralkylrest.
Alkalisaltene med enolformen av aceteddiksyreesterene er kjente forbindelser. For fremstilling av dem får en aceteddiksyre-.ester reagere på i og for seg kjent måte med en alkalialkoholat-løsning. Fortrinnsvis anvendes aceteddiksyreesteren som natrium-derivat, som er et billig handelsprodukt.
Omsetningen av forbindelser med formel Ila foretas vanligvis i en karbinol som løsningsmiddel, hensiktsmessig i den karbinol som aceteddiksyren er forestret med.
For å øke omsetningshastigheten oppvarmes blandingen.
Herved utskilles.alkalihalogenidet og kan fjernes ved filtrering efter avkjøling. Filtratet inneholder de nye 3-ketokarboksylsyre-estere med formel XIV som kan destilleres.
3-ketokarboksylsyreesterene med formel XIV underkastes derefter en spaltning til esterene med den generelle formel I.
Denne spaltning foretas med sterke alkalier, Imidlertid foretrekkes alkoholysemetoden.Herved arbeides fortrinnsvis i nærvær av katalytiske mengder av et alkoksyd som f.eks. natriumetylat i en
vannfri karbinol, som f.eks. etanol, hvorved det oppvarmes og den erholdte blanding av eddiksyreetylester og karbinol avdestilleres kontinuerlig som azeotrop.Herved oppstår esterene med den generelle formel I.
Dannelsen av ketoner som biprodukter, som opptrer ved spaltning av esterene med den generelle formel'XIV med alkalilut,. unngås derved praktisk talt og utbyttet av estere med den generelle formel I er utmerket.'
3-ketokarboksylsyreesterene med den generelle formel XIV kan imidlertid også spaltes ved innvirkning av syrer, f.eks. en mineralsyre som f.eks. saltsyre eller fortynnet svovelsyre på forbindelsene med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe.
3-ketokarboksylsyreesterene med formel XIV er nye og er antiflogistisk virksomme forbindelser. Esterene med den generelle
formel I kari overføres til de frie syrene med den generelle formel I ved hjelp av alkalisk eller sur forsåpning.
14) Forbindelser med den generelle formel I hvor B er en hydroksy-, alkoksy- eller aralkoksygruppe kan erholdes på fordelaktig måte og i godt utbytte også ved at en forbindelse med den generelle formel Ila:
hvor
er som ovenfor angitt og
Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, omsettes en forbindelse med den generelle formel XV:
hvor
R^betyr en alkyl- eller aralkylrest, -først til en forbindelse med den generelle formel XVI:
hvor
og R^har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter denne over-føres til en forbindelse med den generelle formel I.
I formlene XV og XVI omfatter alkylgruppene fortrinnsvis metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og pentyl-gruppene aralkylgruppene er benzyl-, 2-fenyletyl-, 4-bifenylyl-metyl-og 2-(4-bifenylyl.)-etylgruppene.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel Ila med en forbindelse med den generelle formel XV til en forbindelse med den generelle formel XVI foregår ved oppvarming i et inert vannfritt løsningsmiddel, eksempelvis i etyiacetat, tetrahydrofuran eller toluen, hensiktsmessig til temperaturer mellom 60 og 120°C. Derved anvendes fordelaktig den dobbelte molmengde av forbindelsen med formel XV beregnet på molmengden av forbindelsen med formel Ila.
Under reaksjonsforløpet faller karboksymetyl-trifenyl-fosfoniumhalogenidester med den generelle formel XVII:
ut, og den avsuges så. Forbindelsen med den generelle formel XVI forblir i filtratet.. Filtratet inndampes, oppvarmes med en sterk base, fortrinnsvis en alkalilut, og ansyres derefter. Herved oppstår en forbindelse med den generelle formel I hvor B er en hydroksygruppe. Dersom forbindelsen med den generelle formel XVI imidlertid oppvarmes med vann istedenfor med en base isoleres-en forbindelse med den generelle formel I hvor B har betydningen alkoksy- eller aralkoksy-rest, avhengig av hvilke av disse betydninger resten R^i forbindelsen med den generelle formel XV hadde. 15) For fremstilling av'forbindelser med den generelle formel I hvor B er en hydroksygruppe, oksyderes et aldehyd med den generelle formel XXXII:
hvor.
■er som ovenfor angitt. Som oksydasjonsmidler anvendes eksempelvis alkalipermanganater, kromater(VI), krom(III)- og kobber (II)-salter, f.eks. halogenider eller sulfater, kvikksølv(II)-, mangan(IV)-
eller sølv(I)-oksyd, såvel som hydrogenperoksyd: Kaliumpermanganat har vist seg gunstig, fortrinnsvis i nøytral eller alkalisk-vandig løsning, eller.krom(VI)-oksyd, fortrinnsvis i alkalisk-vandig løsning, eller krom(VI).-oksyd, fortrinnsvis i svovelsur vandig løsning, ved temperaturer mellom -10 og +80°C. Særlig fordelaktig oksyderes med sølv(I)-oksyd i vandig-alkalisk løsning ved temperaturer mellom 40 og 100°C.
Forbindelsene med den generelle formel I faller ut som racemater som lett lar seg oppdele i deres to optisk aktive enkeltkomponenter ved fraksjonert krystallisasjon av deres salter med optisk aktive baser, dersom de ikke fremstilles av optisk aktive mellomprodukter. Særlig har racematspaltningen med kinin herved vist seg gunstig.
Dersom det ifølge de anførte fremgangsmåter erholdes forbindelser med den generelle formel I hvor B er en alkoksygruppe lar disse seg om ønsket derefter overføre til deres syrer (B hydroksy-rest) resp. til deres salter med den generelle formel I ved forsåpning, for eksempel med en alkalilut. Fra de eventuelt således erholdte salter kan de frie syrene frigjøres ved ansyring med en mineralsyre. Forsåpningen lar seg også katalysere surt.
Dersom det ifølge en av de ovenfor angitte fremgangsmåter erholdes en syre med den generelle formel I (heri betyr B en hydroksygruppe) lar disse seg om ønsket overføre til esterene på i og for seg kjent måte.
Syrene med den generelle formel I hvor B er en hydroksygruppe kan om ønsket overføres til salter> for eksempel med uorganiske eller organiske baser. Som organiske baser har spesielt dietanolamin, morfolin, cykloheksylamin og piperazin vist seg gunstige.
Dersom forbindelser med den generelle formel I hvor B
er en aminogruppe er ønsket, omsettes en ester med den generelle formél I hvor B er en alkoksygruppe med ammoniakk. Omsetningen foretas hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis ..i en alkohol eller et aromatisk hydrokarbon ved forhøyet temperatur og forhøyet trykk. Syreamidene med den generelle formel I kan imidlertid også erholdes ved at en forbindelse med den generelle formel I hvor B er et halogenatom, altså et syrehalogenid, bringes til å reagere med ammoniakk.
Forbindelser med den generelle formel I hvor B er en NH2~gruppe kan også erholdes ved partiell sur eller alkalisk forsåpning. av nitriler med den generelle formel V. Oppvarmning med polyfosforsyre har eksempelvis vist seg særlig gunstig.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II hvor X er en hydroksygruppe kan lett erholdes ved reduksjon av ketoner med den generelle formel XVIII:
med komplekse metallhydrider, spesielt natriumborhydrid. Forbindelser med den generelle formel II hvor X er et halogenatom (formel Ila) eller en acyloksygruppe kan lett fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med den generelle formel II hvor X er en hydroksygruppe, på i og for seg kjent måte ved behandling f.eks. med halogenhydrogensyrer, et fosforhalogenid eller tionylhalogenid resp. ved acylering.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel XVIII fremstilles eksempelvis fra 3'-halogen-4<1->amino-acetofenoner ved diazo-tering og efterfølgende omsetning med benzen i nærvær av natronlut eller natriumacetat. På den måten fremstilles eksempelvis 4-acetyl-
2-klor-bifenyl med smeltepunkt 42-44°C og kp^ , „ 134-142°C.
J 3 r0,1 mm Hg
Disse utgangsforbindelser kan imidlertid også fremstilles ved omsetning av metylmagnesiumhalogenider med egnede 4-cyan-2-halogen-bifenyler og efterfølgende hydrolyse av de fremkomne ketimin-magnesiumhalogenidene. På denne måte fremstiltes for eksempel 4-acetyl-2-fluor-bifenyl med smeltepunkt 97-98°C.
Utgangsforbindelsene itied den generelle formel III hvor A
eller CH2-gruppene erholdes eksempelvis ved først å omsette et keton med den generelle formel XVIII med sink-forbindelsen av en tilsvarénde halogeneddiksyreetylester til en forbindelse med den generelle formel III hvor A betyr gruppen hvorved disse forbindelser utgjør utgangsforbindelsene i fremgangsmåte 3, og derefter avspaltes vann fra de således erholdte forbindelser. Omsetningen til en forbindelse med den generelle formel III hvor A betyr en CH2~gruppe, foretas i et organisk løsningsmiddel, eksempelvis i en eter som dietyleter, dimetoksyetan, dietoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran eller i blandinger av disse løsningsmidler eller også i indifferente løsningsmidler som f.eks. benzen eller toluen ved temperaturer fra 15 til 120, fortrinnsvis mellom 20 og 60°C. Avspaltning av vann fra en forbindelse med den generelle formel III hvor A er en
CI^-gruppe foretas i nærvær av et vann-
avspaltende middel, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, fordelaktig med innkobling av en vannutskiller, ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Som vannavspaltende midler kommer surt reagerende salter, for eksempel salter av pyridin eller alkylpyridiner med halogenhydrogensyrer eller kaliumhydrogensulfat, men også metall-salter som f.eks. sinkklorid, videre syrer som f.eks. p-toluensyre, fosforsyre, eller svovelsyre eller, dersom B er en alkoksygruppe, fortrinnsvis uorganiske syrehalogenider som f.eks. fosforoksy-halogenider, i betraktning. Som inerte løsningsmidler tjener eksempelvis benzen, toluen eller xylen. Reaksjonen kan imidlertid gjennomføres uten løsningsmiddel.
De nye utgangsforbindelsene med den generelle formel Va erholdes eksempelvis ved reduksjon av nitriler med den generelle formel Vd. Denne reduksjon foretas ved innvirkning av amalgamert sink på en sterk, uorganisk syre, for eksempel saltsyre eller bromhydrogensyre, fordelaktig i nærvær av et løsningsmiddel, for eksempel et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon som f.eks., benzen eller toluen. Reduksjonen kan imidlertid også foregå katalytisk med hydrogen. Som katalysatorer er spesielt edelmetallkatalysatorer som f.eks. platinaoksyd eller palladium på kull egnet. Som løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis karbinolér som f.eks. metanol, etanol eller hydrokarboner som f.eks. benzen eller etere som f.eks. dioksan eller blandinger, av disse løsningsmidler. bet arbeides ved romtemperatur eller temperaturer opp til 100°C og ved trykk mellom 1-50 atm., fortrinnsvis 1-5 atm.
De nye utgangsforbindelsene med den generelle formel Vd erholdes ved at et keton med den generelle formel XVIII:
hvor
R^er som ovenfor angitt, omsettes med cyaneddiksyre eller et av dens derivater med den generelle formel XIX:
hvor
Q er en cyan-, en karboksygruppe eller en karboksygruppe som eventuelt er fbrestret med en alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en fenpl, i nærvær av et inert løsningsmiddel, f.eks. i en karbinol som f.eks. etanol, isopropanol, butanol, dog fortrinnsvis i et aromatisk hydrokarbon som f.eks. benzen og i nærvær av ammoniakk resp. av ammoniumsalter eller av aminer, fortrinnsvis tertiære aminer som f.eks. trietylamin, piperidin eller dets salter, hensiktsmessig i nærvær av eddiksyre, fortrinnsvis med innkobling av en vannutskiller ved temperaturer opp til kokepunktet for løsningsmidlet.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V erholdes eksempelvis ved dekarboksylering av forbindelser med den generelle formel Va hvor Q er en karboksylgruppe. Dekarboksyleringen begynner ved oppvarming av disse forbindelser over deres smeltepunkter. Opp-varmingen fortsettes så lenge at det ikke unnviker mere karbondioksyd.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V lar seg
også fremstille direkte fra slike forbindelser som har den generelle formel Va hvor resten Q betyr en forestret karboksylgruppe. Dekarbalkoksyleringen foretas eksempelvis i nærvær av vannholdig dimetylsulfoksyd i fravær av natriumklorid ved temperaturer fra ' 130-190°C. Utgangsforbindelsene med den generelle"formel V kan også fremstilles fra halogenidene med den generelle formel XX ved omsetning med et alkalicyanid i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, etanol og lignende.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel VI erholdes utgående fra et 2-(4-bifenylyl)-1-propyl-halogenid med den generelle formél XX
hvor
Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et jod- eller bromatom, ved overføring til en Grignardforbindelse og etterfølgende omsetning med paraformaldehyd. Omsetningen foretas i en eter som f.eks. dietyle.ter eller dioksan ved temperaturer opp til kokepunktet for. det anvendte løsningsmiddel. Forbindelsene med formel XX kan eksempelvis fremstilles som følger: Ved omsetning av et tilsvarende substituert bifenyl med oksalsyremonoetylesterklorid og vannfritt aluminium-klorid erholdes den tilsvarende.2-(4-bifenylyl)-glyoksyl-syreéster, som med en mol metylmagnesiumbromid gir en 2r- (4-bifenylyl) -
2-hydroksy-p'ropionsyre. Ved i og for seg kjente metoder, f. eks. ved hjelp av jodhydrogensyre i eddiksyre, kan derav den tilsvarende 2-(4-bifénylyl)-propionsyre fremstilles. Reduksjonen av denne syre med litiumaluminiumhydrid i eter fører så til en 2-(4-bifenylyl)-propanol med den generelle formel XXI:
som ved oppvarming med et fosfortrihalogenid, f.eks. med fosfor-
tribromid kan overføres til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel XX.
Forbindelsene med den generelle formel XXI kan også fremstilles fra substituerte hydratropaaldehyder med den generelle formel XXII: ved reduksjon med natriumborhydrid i et løsningsmiddel, for eksempel i en alkohol som f.eks. etanol eller metanol. De substituerte hydratropaaldehyder med den generelle formel XXII fremstilles på sin side fra 4-bifenyl-a,3-epoksy-3-metyl-hydrokanelsyreestere med den generelle formel XXIII:
ved oppvarming i alkoholisk løsning til temperaturer opp til kokepunktet for løsningsmidlet i nærvær av en alkalilut. Forbindelsene med den generelle formel XXIII kan på sin side fremstilles fra ketoner med den - generelle formel XVIII ved innvirkning av en klor-eddiksyreester i nærvær av natriumamid i benzenløsning ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved 10 til 20°C.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel VIII erholdes ved omsetning av forbindelser med den generelle formel II hvor X er et halogenatom med metallerte heterocykliske forbindelser med den generelle formel XXIV:
hvor
Me er et alkalimetallatom, fortrinnsvis et litiumatom. Omsetningen foretas fortrinnsvis i eter eller tetrahydrofuran som løsningsmiddel ved temperaturer mellom -100°C og romtemperatur. Derved arbeides under oksygen- og karbondioksydfri beskyttelsesgass, fortrinnsvis under reneste argon eller nitrogen.
De metallerte heterocykliske forbindelsene med den generelle formel XXIV fremstilles på sin side ved innvirkning av metalleringsmidler, som f.eks. organometallforbindelser med den generelle formel XXXIII:
eller XXXIV: eller av alkalimetalldialkylamider med den generelle formel XXXV):
hvor
Me er et alkalimetallatom og
1 ogR^<1>er alkyl-, cykloalkyl- eller aralkylrester med 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis av n-butyl-litium, tert.-butyl-litium, litiumdiisopropylamid eller litiumcykloheksylisopropylamid, på heterocykliske forbindelser med den generelle formel XXV
således på eventuelt substituerte 2-metyl-2-oksazoliner resp. 2-metyl-5,6-dihydro-l, 3-oksaziner. Metallforbindelsene viderebearbeides uten isolering. Forbindelsene med den generelle formel XXV er kjente fra litteraturen (smlgn. P. Allen jr., J. Ginos,
J. org. Chem. 28, 2761 (1963) og A. I. Meyers et al., J. org. Chem. 38, 49 (1973)).
Utgangsforbindelsene med den generelle formel X kan fremstilles som følger: Tioacetaler med den generelle formel XXVII:
er lett tilgjengelige fra egnede karbonylforbindelser og merkaptaner resp. svovelhydrogen (smlgn. Weygand-Hilgetag, Org. chem. Experimentierkunst, s. 698-701, Joh. Ambrosius Barth Verlag, Leipzig 1964 og D. Seebach, Synthesis 1, 19, 32 (1969)). 1,3-ditian og 1,3,5-tritian er handelsvanlige produkter. Ved innvirkning av litiumalkyler på tioacetaler erholdes metallerte tioacetaler med den generelle.formel XXVIII: Særlig har herved n-butyl-litium vist seg gunstig. Det arbeides da ved temperaturer mellom -80°C og værelsestemperatur, fortrinnsvis ved -40 til -20°C, såvel som ved anvendelse av vannfrie, inerte vanligvis eteraktige løsningsmidler. Foretrukket løsningsmiddel er tetrahydrofuran. Istedenfor tioacetaler som er metallert med litium kan også de tilsvarende halogenmagnesiumderivater anvendes. Disse erholdes ved tilsetning av vannfritt magnesiumbromid eller, -klorid til løsninger av litiumditioacetaler med den generelle formel XXVIII.
Forbindelsene med den generelle formel XXVIII omsettes derefter med aldehyder med den generelle formel XXII. Denne hydroksyalkylering forløper.raskt selv ved -78°C. Derved oppstår forbindelser med den generelle formel XXIX:
som kan dehydratiseres til keten-ditioacetaler med den generelle formel X ved oppvarming i nærvær av et inert løsningsmiddel og av katalytiske mengder av en mineralsyre som f.eks. konsentrert svovelsyre, fosforsyre eller sulfonsyrer."Som inerte løsningsmidler kommer eksempelvis i betraktning: benzen, toluen, xylen og høyere homologer, klorbenzen, o-diklorbenzen, tetraklormetan og triklor-etylen. Særlig har oppvarming i benzen i.nærvær av p-toluensulfonsyre med vannutskiller vist seg gunstig.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel XII, som er nye, erholdes ved alkylering av 1,3-ditian-2-karboksylater med den generelle formel XXX:
hvor
R_ betyr en alkylrest, med halogenforbindelser med den generelle formel II (X = halogen) i nærvær av metalleringsmidler. Som metalleringsmiddel kommer metallorganyler og metallhydrider av metallene i 1. og 2. hovedgruppe og alkali-dialkylamider i betraktning. Som løsningsmiddel anvendes dipolare, aprotiske løsningsmidler som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid, eventuelt i blanding med etere eller hydrokarboner som f.eks. pentan, benzen,. xylen. Reaksjonen gjennomføres'ved temperaturer mellom -50 dg +100°C, fortrinnsvis mellom romtemperatur og 100°C. Særlig har anvendelse av natriumhydrid som metalleringsmiddel og arbeid i en blanding av vannfri dimetylformamid og benzen vist seg gunstig.
De nødvendige 1,3-ditian-2-karboksylsyreestere med den generelle formel XXX erholdes lett efter metoden til E. L. Eliel et al., J. org. Chem. 31_, 505 (1972) fra 1,3-propanditiol og en dialkoksyeddiksyreester.
Diazoketonene med den. generelle formel XIII fremstilles fra karboksylsyrehalogenider med den generelle formel XXXI:
hvor
Hal er et klor-, brom- eller jodatom, og diazometan, fortrinnsvis ved lave temperaturer og i nærvær av løsningsmidler som eksempelvis dietyleter, videre fortrinnsvis i nærvær av et tertiært alifatisk eller aromatisk amin.
Karboksylsyrehalogenidene med den generelle formel XXXI erholdes fra de fra litteraturen kjente, tilsvarende substituerte 2-(4-bifenylyl)-propionsyrer, eksempelvis ved omsetning med et tionylhalogenid, et fosforhalogenid som f.eks. fosfor(III)-bromid eller fosfor(V)-klorid eller med oksalylklorid.
Aldehyder med den generelle formel XXXII:
erholdes på i og for seg kjente måter, f.eks. ved reduksjon av et nitril med den generelle formel-V. Det nevnte nitril reduseres eksempelvis med den ekvivalente mengde av et kompleks hydrid som f.eks. litiumaluminium-tri-tert.-butoksy-hydrid i løsningsmidler som f.eks. tetrahydrofuran ved temperaturer mellom -70 og 20°C. Aldehydet frigjøres ved hydrolyse med vann eller fortynnede syrer (smlgn. H. C. Brown et al., Tetrah. Letters, _3, 9 (1959)).
Utgangsforbindelsene med den generelle formel XV er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles analogt metoder som er kjente fra litteraturen, smlgn. Isler et al., Heiv. chim. Acta 40, 1243. (1957) .
De nye forbindelsene med den generelle formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper og har spesielt en god anti-. flogisitisk'virkning.
Følgende substanser ble som eksempler undersøkt med hen-blikk på deres absolutte antiflogistiske virksomhet og deres forlikelighet: 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre = A 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester. = B
og
3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butyramid = C
Substansene ble undersøkt i sammenligning med fenylbutazon på deres antieksudative virkning overfor kaolinødem og karragenødem i rottebaklabb, såvel som deres ulcerogenitet.og deres absolutte toksisitet efter oral inngift til rotter.
a) Kaolinødem i rottebaklabb
Utløsningen av ødemet foregikk ifølge angivelser av
Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)) ved subplantar injeksjon av 0,05 ml av en 10%ig suspensjon av kaolin i 0,85%ig
NaCl-løsning. Målingen av labbtykkelsen ble foretatt ved hjelp
av den teknikk som er angitt av Doepfner og Cerletti (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)).
FW 49-hannrotter med en vekt av 120-150 g mottok prøve-substansene 30 min. før utløsning av ødemet via en svelgsonde,
. 5 timer efter ødemfremkallingen ble de midlere svellingsverdiene
for de dyr som var behandlet med prøvesubstansene sammenlignet med kontrolldyrene. Fra de med' de forskjellige doser oppnådde prosentuelle hemmeverdier ble ved grafisk ekstrapolering den dose beregnet som førte til en: 35%ig avsvekkelse. av svellingen (ED^^)•
b) Karragenødem i rottebaklabb
For utløsning av ødemet tjente ifølge angivelser av Winter
et al. (Proe. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)) den subplantare injeksjon av 0,05, ml av en l%ig løsning av karragen i 0,85%ig NaCl-løsning. Prøvesubstansene ble gitt 60 min. før ødemprovokasjonen.
For bedømmelse av den ødemhemmende virkning ble det anvendt måleverdier tatt 3 timer efter ødemutløsningen. De øvrige detaljer tilsvarte de som er angitt for kaolinødem.
c) Ulcerogen virkning
Undersøkelsen av den ulcerogene virkning foregikk på FW
49-rotter av begge kjønn (1:1) med en vekt av mellom 130-150 g.
Dyrene fikk de substanser som skulle prøves på ulcerogen virkning en gang pr. dag i 3 på hverandre følgende dager som utrivning i tylose via en svelgsonde. 4 timer efter den siste applikasjon ble dyrene drept. Mave- og tolvfingertarmslimhuden ble undersøkt på sår. Fra den prosentsats av dyr som efter de forskjellige doser oppviste minst ett sår ble ED^Q beregnet efter Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96^, 99 (1949)).
d) Akutt toksisitet
LD,-0 ble bestemt efter oral inngift til like mange av hver
av hann- og hunn-FW 49-rotter med en middelvekt på 135 g. Substansene ble gitt som utrivning i tylose.
Beregningen av LD^q foregikk såvidt mulig efter Litchfield og Wilcoxon fra den prosentsats av dyrene som døde i løpet av 14 dager éfter de forskjellige dosene.
e) De terapeutiske indekser som mål for den terapeutiske bredde ble beregnet ved å danne kvotienten mellom ED5Qfor ulcero-gehiteten resp. for oralt LD5Qhos rotter og den ved prøvning på antieksudativ virkning (middelverdi av kaolinødem- og karragen-ødemtestene) hos rotter beregnede ED^^.
Resultatene som ble oppnådd i disse forsøkene er sammen-satt i de følgende tabellene.
De nevnte forbindelser overtreffer det kjente fenylbutazon i deres ønskede antiflogistiske virkning.
Toksisiteten og ulcerogeniteten for disse substanser er ikke forsterket i samme grad som det var å vente efter stigningen i den antiflogistiske virkning. De herav resulterende vesentlig gunstigere terapeutiske indekser gjør at det for disse forbindelser er å vente en tydelig gunstigere terapeutisk bredde enn det er kjent for fenylbutazon.
De efterfølgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere:
Eksempler for fremstilling av utgangsstoffer:
Eksempel A
1- brom- l-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- etan
Under vedlikehold av en reaksjonstemperatur på fra 8 til 12°C og under omrøring innledes i to timer tørr bromhydrogengass i en løsning av 109 g (0,504 mol) 1-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-etanol (smeltepunkt 84-85°C (fra cykloheksan)) i 500 ml tørr benzen, hvorved reaksjonsforløpet kontrolleres tynnskiktkromatografisk. Derved utskilles vann som fjernes ved innrøring av 142 g (1,0 mol) vannfritt natriumsulfat. Efter fullstendig omsetning av karbinolen filtreres blandingen, løsningsmidlet avdestilleres og det erholdes 1-brom-l-(2-fluor-4-bifenylyl)-etan med smeltepunkt 54-55°c: (fra petroleter) i kvantitativt utbytte.
Dersom det innledes klorhydrogen i karbinolen erholdes 1-klor-l-(2-fluor-4-bifenylyl)-etan likeledes i kvantitativt utbytte. Smeltépunkt: 46-47°C (fra petroleter).
Eksempel B
1- klor- l-( 2- klor- 4- bifenylyl)- etan
Ved en reaksjonstemperatur av 30 til 40°C innledes i 2\ time tørt klorhydrogen i en løsning av 121,1 g (0,522 mol) 1-(2-klor-4-bifenylyl)-1-etanol (smeltepunkt: 41-43°C (fra petroleter)) i 130 ml tørt etylenklorid som ble tilsatt 74,5 g (0,524 mol) vannfritt natriumsulfat, hvorved reaksjonsforløpet ble kontrollert tynnskikt-kromatograf isk. Efter fullstendig omsetning av karbinol avdestilleres løsningsmidlet og 1-klor-l-(2-klor-4-bifenylyl)-etan erholdes i kvantitativt utbytte, som stivner delvis ved avkjøling.
Ved anvendelse av bromhydrogen istedetfor klorhydrogen erholdes tilsvarende og likeledes i kvantitativt utbytte 1-brom-l-(2-klor-4-bifenylyl)-etan.
Eksempler på fremstilling av sluttproduktene:
Eksempel 1
3-( 2- fluor- 4- bifénylyl)- smørsyre
a) [ 1- ( 2- f luor- 4- bif enylyl )- l.- etyl]- mal6nsyre
11,7 g (0,51 mol) natrium løses under omrøring i 500 ml
absolutt, etanol. Til den 40°C varme løsning tilsettes 88,0 g (0,54 mol) malonsyredietylester, løsningen omrøres i 30 minutter, tilsettes så 142,0 g. (0,51 mol) 1-brom-l-(2-fluor-4-bifenylyl)-etan
oppløst i 500 ml absolutt etanol, oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp, avkjøles og det fremkomne natriumbromid avsuges. Filtratet som inneholder [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-etyl]-malonsyre, oppvarmes med 400 ml 20%ig natronlut i 15 minutter på kokende vannbad, hvorved dinatriumsaltet av [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-etyl]-malonsyren utskilles. Ved tilsetning av 3 1 vann erholdes en løsning som utrystes med 800 ml eter. Eterløsningen kastes. Den alkaliske, vandige løsning ansyres ved tilsetning av fortynnet saltsyre, dikarboksylsyren opptas i etylacetat, løsningsmidlet fordampes og residuet utkokes med benzen.
Efter omkrystallisering fra cykloheksan/eddiksyreetylester
i volumforholdet 1:1. erholdes 135,0 g (88% av teorien) farveløs [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-etyl]-malonsyre med smeltepunkt 180°C (under spaltning).
Den ovennevnte [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-etyl}-malonsyredietylester kan også fremstilles og isoleres på følgende måte: Under omrøring ved romtemperatur tilsettes til en løsning av 36 g (ca. 0,20 mol) natriummetylat (30%ig i metanol) i 70 ml absolutt etanol 35,2 g (0,22 mol) malonsyredietylester, røringen fortsettes, tilsettes 15 minutter senere 46,8 g. (0,20 mol) 1-klor-l-(2-fluor-4-bifenylyl)-etan og reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling avsuges det utskilte natriumklorid og filtratet befries for løsningsmiddel. Den gjenværende rest tilsettes 500 ml vann, opptas så i eter og eter-løsningen utrystes med vann. Oljeresten efter fordampning av løsningsmidlet destilleres i vakuum.
Det erholdes 50 g (70% av teorien) diester med kpQ ^ ^ Hg 166-167°C.
b) 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
135,0 g (0,447 mol) [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-etyl]-malonsyre oppvarmes i en kolbe i oljebad ved 180-190 C til avslutning av karbondioksydutviklingen (ca. 15 minutter lang tid). Det erholdes et flytende reaksjonsprodukt som avkjøles til ca. 90°C og innrøres i cykloheksan, hvorved det utkrystalliseres et rødlig farvet produkt. Dette avsuges og omkrystalliseres fra petroleter/cykloheksan i volumforholdet 1:1.
Det erholdes 110,0 g. (95% av teorien) av farveløse krystaller med smeltepunkt 96-97°C, som ifølge spektra og analyse
er den søkte 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre.
Eksempel 2
3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
a) [ 1- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- 1- etyl3- malonsyre
Fremstilt analogt eksempel la fra 1-klor-l-(2-klor-4-bifenylyl)-etan.
Utbytte: 61% av teorien, smeltepunkt: 170-171°C (spaltn.).
b) 3-( 2- klor- 4- bifenylyl- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel lb frå [1-(2-klor-4-bifenylyl)-l-etyl]-malonsyre i et utbytte av 50% av teorien.
Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 3
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
42,8 g: (0,20 mol) 4-acetyl-2-fluor-bifenyl tilsettes porsjonsvis under omrøring til et Reformatsky-reagens av 57,5 g (0,88 mol) sink og 73,5 g (0,44 mol) bromeddiksyreetylester i 500 ml absolutt eter/tetrahydrofuran (volumforhold 1:1) og blandingen oppvarmes efter avsluttet tilsetning ytterligere en time under tilbakeløp. Derefter innføres reaksjonsblandingen ill vann, ansyres med fortynnet saltsyre, den organiske fase avskilles, utrystes en gang til med vann og tørkes over natriumsulfat. Rå-esteren efter fordampning av løsningsmidlet forsåpes ved hjelp av alkoholisk natronlut under lett oppvarming. Den rå syren som faller ut ved ansyring av den alkaliske løsningen med fortynnet saltsyre opptas i etylacetat, vaskes med vann, tørkes og. inndampes.
Den således erholdte rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-3-hydroksy-smørsyre oppvarmes uten ytterligere rensing i 600 ml toluen med 4 g p-toluensulfonsyre og med innkobling av en[jyannutskiller i en time under tilbakeløp. Efter avkjøling tilsettes 400 ml etylacetat, den organiske løsning vaskes med vann og løsningsmidlet fordampes. Residuet som består av rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyre, tilsettes efter oppløsning i 2 1 metanol under omrøring og oppvarmning til ca. 30°C porsjonsvis ialt 48,6 g (2,0 mol) magnesiumspån, hvorved temperaturen under livlig hydrogenutvikling stiger til 40°C. Blandingen omrøres videre ved denne temperatur inntil alt magnesium har gått i oppløsning, tilsettes til 8 1 isvann og blandingen ansyres med fortynnet saltsyre. Så ekstraheres flere ganger med ialt 4 1 eter, de forente eterekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdestilleres. Den gjenværende faste rest omkrystalliseres fra petroleter/cykloheksan
i volumforholdet. 1:1.
Det erholdes. 13,1 g (25% av teorien) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med smeltepunkt 96-97°C.
Eksempel 4
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester
90,6 g: (0,30 mol) rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-3-hydroksy-smørsyreetylester i 500 ml benzen oppvarmes med 67 g. (0,44 mol) fosforoksyklorid i 10 minutter under tilbakeløp, løsningsmidlet av-destilléres så, residuet tilsettes vann og den utskilte olje opptas i eter. Fra eterløsningen, som vaskes nøytral med vann og 5%ig hatr.iumhydrogenkarbonatløsning, tørkes og filtreres over aktivt kull, avdestilleres løsningsmidlet. Residuet,, rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyreetylester, løses i 700 ml etanol og hydreres under tilsetning av 10 g Raney-nikkel som katalysator ved romtemperatur og 5 atm. trykk inntil den beregnede mengde hydrogen er opptatt. Derefter avsuges katalysatoren og.løsningsmidlet avdestilleres.
Det erholdes 54,9 g (64% av teorien) av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester med kp,. , „ 150-170°C, smelte-
u, x mm rig
punkt: 44-45 C (fra petroleter).
Eksempel. 5
: 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
28,43 g. (0,10 mol) rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyre-etylester, fremstilt som i eksempel 4, løses i 220 ml etanol og hydreres under, tilsetning av 1 g platinaoksyd som katalysator ved romtemperatur og 5 atm. trykk inntil opptak av den beregnede mengde hydrogen. Derefter avsuges katalysatoren og løsningsmidlet avdestilleres. Det erholdes 22,8 (80% av teorien) av 3-(2-fluor-4-
bifenylyl)-smørsyre-etylester med kp.. „ 153-168°C, smeltepunkt:
O/i mm rig
56-56,5 C (fra petroleter) .'
Ved den på vanlig måte gjennomførte forsåpning av esteren med alkoholisk kalilut erholdes 3r- (2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med sm.p. 96-97°C (fra cykioheksan/petroleter i volumforhold 1:1).
Eksempei 6 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
38,4 g. (0,14 mol) rå 3- (2-fluor-4-bifenylyl)-3-hydroksy-smørsyre, fremstilt ifølge eksempel 3, oppvarmes i 200 ml iseddik med 100 ml jodhydrogensyre (d 2,00) i en time under omrøring i oljebad (150°C). Derefter innføres reaksjonsløsningen i 500 ml vann
og avfarves med natriumhydrogensulfit. Så ekstraheres med eter. Eterløsningen vaskes en gang til med vann, den tørkes og løsnings-midlet avdestilleres. Den gjenværende syre omkrystalliseres fra cykloheksan.
3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre smelter ved 96-97°C (petroleter/cykloheksan) og erholdes i et utbytte av 19,2 g (53% av teorien) .
Eksempel 7
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
4,00 g (0,0156 mol) rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-buten-syre, fremstilt ifølge eksempeT 3, oppvarmes med 75 ml jodhydrogensyre (d 2,00) i 50 ml iseddik i 2\ time under tilbakeløp, reaksjonsblandingen inhrøres så i 300 ml vann, avfarves med natrium-hydrogensulf it, det utskilte bunnfall avsuges og løses i eter. Eterløsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes, residuet omkrystalliseres fra cykloheksan/petroleter i volumforholdet 1:1 to ganger. Den søkte 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med smeltepunkt 96-97°C erholdes i et utbytte av 3,52 g (87% av teorien).
Eksempel 8.
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreamid
15,0 g (0,0582 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre oppvarmes med 30,0 g tionylklorid (0,252 mol) i 150 ml absolutt benzen i 60 min., under tilbakeløp. Det rå syreklorid som blir tilbake efter avdestillering av overskudd tionylklorid løses i 200 ml vannfri dioksan og mettes med ammoniakkgass under røring og av-kjøling. Efter avsluttet ammoniakkinnledning fortsettes omrøringen i ytterligere^ 30 minutter, så innføres reaksjonsblandingen i 1500 ml vann og det utskilte bunnfallet avsuges.
Det erholdes 13,0 g (87% av teorien) av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreamid med smeltepunkt 120-121°C (fra etanol).
Eksempel 9
3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
27,43 g (0,10 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-3-hydroksy-. smørsyre, fremstilt ifølge eksempel 3, hydreres i 200 ml iseddik under tilsetning av 2 ml perklorsyre dg .5 g palladium på kull (10%ig) som katalysator ved 45°C og 5 atm. trykk. Efter opptak av beregnet mengde hydrogen avfiltreres katalysatoren og filtratet innføres ill vann, det utfelte bunnfallet avsuges, vaskes med vann og løses i eter. Efter tørking av eterløsningen avdestilleres
løsningsmidlet. Den faste rest smelter efter omkrystallisasjon fra
cykloheksan/petroleter i volumforholdet 1:1 ved 96-97°C. Utbyttet oppgår til 21,5 g (83% av teorien).
Eksempel 10
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Under omrøring ved 0°C tildryppes til 540 g svovelsyre, som inneholder oppløst 8% bortrifluorid, en løsning av 58,1 g (0,25 mol) 1-(2-klor-4-bifenylyl)-1-etanol (smeltepunkt: 41-43°C (fra petroleter)) i 242 g (2,5 mol) 1,1-dikloretylen. Efter avsluttet tilsetning fortsettes omrøringen i ytterligere 2 timer ved romtemperatur, så innføres reaksjonsblandingen i 2,5 kg isvann og den utskilte olje opptas i' eter. Eterløsningen ekstraheres med 500 ml 10%ig natronlut. Den alkaliske, vandige løsning ansyres med 15%ig saltsyre, det derved utfelte bunnfall opptas i eter, eter-løsningen tørkes med natriumsulfat og løsningsmidlet avdestilleres.
Det erholdes 34,3 g (50% av teorien) av 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyre med smeltepunkt 117-118°C (fra cykloheksan).
På samme måte erholdes:
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre,
med smeltepunkt 96-97°C (fra petroleter/cykloheksan i volumforhold 1:1) i et utbytte av 45% av teorien fra 1-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-etanol (smeltepunkt: 84-85°C (fra cykloheksan)).
Eksempel 11
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester og
2- acetyl- 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester
Til en løsning av 5,80 g (0,252 mol) natrium i 150 ml absolutt etanol tildryppes under omrøring 32,7 g (0,252 mol) acet-eddiksyreetylester og røringen fortsettes i- ytterligere 30 minutter, så tildryppes løsningen 61,0 g (0,259 mol) 1-klor-l-(2-fluor-4-bifenylyl)-etan i 150 ml absolutt etanol og oppvarmes derefter i 12 timer under tilbakeløp.. Efter avkjøling frafiltreres oppstått natriumklorid og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Den gjenværende rest tilsettes 500 ml vann og reaksjonsproduktet opptas i eter. Eterløsningen vaskes med vann, tørkes og befris for løsnings-middel hvorved det blir tilbake en flytende rest som destilleres i vakuum.
Utbyttet på 60 g av oppnådd, uenhetlig produkt spaltes i 2 komponenter søylekromatografisk på 2 kg silikagel under anvendelse først av petroleter, senere av en blanding av petroleter og metylen-
klorid i volumforholdet 9:1 for eluering.
Den første komponenten er ifølge spektra og elementær-analyse 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med kpQ 1 ^ 155-165°C, smeltepunkt: 56-56,5°C (petroleter).
Utbyttet oppgår til 13,21 g (18%av teorien).
Den andre komponenten er en blanding av begge de mulige diastereomere (H-NMR-spektrum) av 2-acetyl-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester i. det omtrentlige mengdeforhold 1:1 med kpQ x ^ Hg 160-180°C. Utbyttet oppgår til 15,0.g (18% av teorien).
C20H2]F03 (328,38)
Beregnet: C 73,15 H 6,45
funnet: C 73,40 H 6,46
Eksempel 12
3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester
Til en løsning av 75 mg natrium i 4,00 g (0,087 mol) absolutt etanol tilsettes 11,80 g (0,036 mol) 2-acetyl-3-(2-fluor-4- bifenylyl-smørsyreetylester og reaksjonsblandingen oppvarmes slik at den oppståtte etanol/etylacetatblanding går over dråpevis over eh10-cm Vigreux-kolonné. Efter ca. 2\ time tilsettes på nytt 4,00 g absolutt etanol. Reaksjonen er avsluttet efter 5 timers forløp. Efter denne tid avdestilleres overskudd etanol, den gjenværende rest tilsettes 150. ml 5%ig saltsyre og opptas i eter. Fra den med vann utvaskede eterløsning avdestilleres løsningsmidlet. Den gjenværende rest destilleres i finvakuum og det erholdes 8,42 g (82% av teorien) av 3- (2-f luor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester[jhed kp^ , TT<1>50-170°C, smeltepunkt: 56-56,5°C (fra petroleter).
^0,1 mm Hg
Eksempel 13
3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
9,0 g. (0,0314 mol) 3- (2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre-etylester løses i 150 ml metanol, 30%ig kalilut tilsettes inntil sterk alkalisk reaksjon og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter. Derefter avdestilleres løsningsmidlet, den gjenværende faste rest løses i vann og ansyres med fortynnet saltsyre. Den.utfelte syre avsuges, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra cykloheksan/petroleter i volumforholdet 1:1. 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre smelter ved 96-97°C. Utbyttet oppgår til 6,7 g (83% av teorien).
Eksempel 14 .
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Under omrøring løses 42,6 g (0,2 8 mol) aceteddiksyre-etylester-natriumsalt i 200 ml absolutt etanol, så tildryppes 59,5 g (0,252 mol) 1-klor-l-(2-fluor-4-bifenylyl)-etan og derefter oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløp. Efter avkjøling avsuges det dannede natriumklorid og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum fra filtratet. Den gjenværende rest tilsettes 300 ml vann, reaksjonsproduktet opptas i eter og eterløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og befrie for løsningsmiddel, hvorved det blir tilbake en flytende rest som destilleres i vakuum..
Den ovennevnte ester erholdes som farveløs væske med
kp,_ , „ 155-167°C i et utbytte av 50,5 g (61% av teorien).
0,1 mm Hg J ■
Eksempel 15
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Til en løsning av 2,53 g (0,11 mol) natrium i 70 ml absolutt etanol tildryppes under omrøring 14,3 g (0,11 mol) acet-. eddiksyre-etylester, røringen fortsettes i ytterligere 30 minutter, så tildryppes 25,1 g (0,10 mol) 1-klor-l-(2-klor-4-bifenylyl)-etan og derefter oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløp. Efter av-kjøling avsuges det dannede natriumklorid og løsningsmidlet avdestilleres fra filtratet i vakuum. Den gjenværende rest tilsettes 250 ml vann og opptas så i eter. Eterløsningen vaskes så med vann, tørkes og befris for løsningsmiddel, hvorved det blir tilbake en flytende rest som tilsettes til en løsning av 280 mg (0,0122 mol) natrium i 16,0 g (0,348 mol) absolutt etanol, hvorefter reaksjonsblandingen oppvarmes slik at den dannede etanol/eddikesterblanding dråpevis.går over via en. 10 cm-Vigreux-kolonne. Efter ca. 2\ times forløp tilsettes en.gang til 16,0 g absolutt etanol. Reaksjonen er avsluttet efter 5 timers forløp. Så tilsettes 500 ml metanol og løsningen tilsettes 30%ig kalilut inntil sterk alkalisk reaksjon.' Så oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløp og løsningsmidlet avdestilleres. Residuet tilsettes 250 ml vann og utrystes med eter. Eterløsningen kastes.. Den vandige alkaliske løsningen ansyres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Eterløsningen vaskes med vann, tørkes og befries for løsningsmiddel. Den gjenværende rest løses i 400 ml aceton/etylacetat (1:1) og tilsettes cykloheksylamin til alkalisk reaksjon. Det dannede bunnfall avsuges og vaskes med etylacetat. Fra det således behandlede cykloheksyl-aminsalt frigjøres den søkte 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyre ved behandling med lO%ig saltsyre, som efter omkrystallisering fra
cykloheksan smelter ved 117-118°C.
Eksempel 16
: 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
a) [ 1-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- etyl]-( trifenylfosforanyliden)-eddiksyreetylester
69,7 g (0,20 mol) tr±fenylfosfin-etoksykarbonylmetylen (smeltepunkt: 124-125°C) oppvarmes med 27,9 g (0,10 mol) 1-brom-l-(2-fluor-4-bifenylyl)-etan i 300 ml absolutt eddiksyreetylester i 54 timer under omrøring og under tilbakeløp. Derefter avsuges det
utfelte karbetoksymetyl-trifenyl-fosfoniumbromid og kastes. Fra filtratet avdestilleres løsningsmidlet i vakuum og [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-etyl]-(trifenylfosforanyliden)-eddiksyreetylester erholdes som tykk væske, som bearbeides videre som råprodukt.
b) 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Den ifølge 17a erholdte råester løses i 500 ml metanol,
tilsettes 150 ml 20%ig kålilut og oppvarmes så i en time under til-bakeløp. Derefter avdestilleres metanolen, residuet tilsettes 600 ml vann og blandingen utrystes to ganger med 200 ml eter hver gang. Eterløsningen kastes. Den vandige løsningen ansyres så med fortynnet saltsyre og det utfelte bunnfallet opptas i eter. Eter-løsningen vaskes med vann, tørkes og befries for løsningsmiddel.
Det erholdes 13,1 g (51% av teorien) av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med smeltepunkt 96-97°C (fra petroleter/cykloheksan) i volumforholdet 1:1).
Eksempel 17
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
a) [ 1-( 2- klor- 4- bifenylyl)- 1- etyl]-( trifenylfosforanyliden)-eddiksyreetylester
7,55 g. (0,0256 mol) . 1-(2-klor-4-bifenylyl)-1-brom-etan og 17,4 g (0,050 mol) trifenylfosfin-etoksy-karbonylmetylen oppvarmes i 100 ml absolutt etylacetat i 84 timer under tilbakeløp, det arbeides som beskrevet i eksempel 16a og den ovennevnte ester erholdes som halvfast produkt som uten videre rensing bearbeides videre.
b) , 3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Den erholdte råester fra eksempel 17a anvendes og det
arbeides som beskrevet i eksempel 16a, hvorved den søkte 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyre erholdes,, som efter omkrystallisasjon fra cyklo-
heksan smelter ved 117-118°C. Utbyttet oppgår til 2,96 g (43% av teorien).
Eksempel 18
3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Under omrøring og innkobling av en vannutskiller oppvarmes en blanding av 107 g (0,50 mol) 4-acetyl-2-fluor-bifenyl, 42,5 g (0,50 mol) cyaneddiksyre, 7,5 g ammoniumacetat og 12,5 ml iseddik i 100 ml benzen i 40 timer under tilbakeløp, avkjøles så, det utskilte faste bunnfall avsuges og det utvaskes godt med vann. Den erholdte rå 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyren oppvarmes i 560 ml iseddik med 1100 ml jodhydrogensyre (tetthet 2,0) i 3 timer i oljebad under omrøring og tilbakeløp. Så innføres reaksjonsblandingen i vann og den utskilte olje opptas i eter. Eterløsningen avfarves med natriumhydrogensulfittløsning, vaskes flere ganger med vann, tørkes og befries for løsningsmiddel. Efter at den gjenværende, krystallisk stivnede rest har blitt løst i etylacetat tilsettes cykloheksylamin, hvorved cykloheksylaminsaltet av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre utfelles. Smeltepunktet for den frie syren ligger efter omkrystallisasjon fra cykloheksan/- petroleter (volumforhold 1:1) ved 96-97°C. Utbyttet oppgår til 41.4 g (32% av teorien).
Eksempel 19
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Under omrøring og innkobling av en vannutskiller oppvarmes en blanding av 107 g (0,50 mol) 4-acetyl-2-fluor-bifenyl, 56.5 g (0,50 mol) cyaneddiksyreester, 200 ml benzen, 7,7. g (0,10 mol) ammoniumacetat og 24 g (0,4 mol) iseddik i 9 timer under tilbakeløp. Derefter avkjøles reaksjonsblandingen, den utrystes to ganger med vann, tørkes og løsningsmidlet avdestilleres. Den gjenværende rest kokes i en blanding av 560 ml iseddik og 1100 ml jodhydrogensyre (d 2,0) i 3 timer under tilbakeløp og forarbeides videre på samme måte som beskrevet i eksempel 18. Den søkte 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med sm.p. 96-97°C (fra cykloheksan/petroleter) erholdes i et utbytte på 41% av teorien.
Eksempel 20
3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
En blanding av 23,01 g (0,10 mol) 4-acetyl-2-klor-bifenyl, 8,5 g (0,10 mol) cyaneddiksyre> 1,5 g ammoniumacetat og 2,5 ml iseddik i 50 ml benzen oppvarmes under omrøring og innkobling av en vannutskiller i 12 timer under tilbakeløp. Opparbeidelsen foregår som beskrevet i eksempel 18.
Den erholdte rå 2-cyan-3-(2-klor-4-bifenylyl)-2-butensyre viderebearbeides som beskrevet i eksempel 18.
Den søkte 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyre erholdes i et utbytte på 10,4 g (38% av teorien).
Smeltepunkt efter omkrystallisasjon fra cykloheksan: 117-118°C.
Eksempel 21
3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Én blanding av 57,7 g (0,25 mol) 4-acetyl-2-klor-bifenyl, 28,25 g (0,25 mol) cyaneddiksyreester, 3,85 g ammoniumacetat og 12 ml iseddik i 100 ml benzen oppvarmes under omrøring og innkobling av en vannutskiller i 9 timer under tilbakeløp. Opparbeidelsen foregår som i eksempel 20 og den erholdte 2-cyan-3-(2-klor-4-bifenylyl)-2-butensyreetylester omsettes på samme måte som i eksempel 18 med iseddik og jodhydrogensyre. Efter opp-arbeidelse erholdes cykloheksylaminsaltet av 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyre i et utbytte av 58% av teorien.
Den frie syren smelter ved 117-118°C (fra cykloheksan).
Eksempel 22
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Til 20 g amalgamert sinkstøv (Org. Synth. Coll. Vol. II,
s. 499) tilsettes i rekkefølge 70 ml toluen, 15 ml vann, 35 ml kons. saltsyre og 10 g (0,0356 mol) rå, ifølge eksempel 18 erholdt 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyre og denne blanding oppvarmes ialt i 3% time under omrøring under tilbakeløp, hvorved det efter lh times forløp tilsettes ytterligere 20 ml kons. saltsyre. Blandingen av-kjøles<*>så, avdekanteres fra sink og ekstraheres med eter. Fra eter-løsningen, som vaskes med vann, avdampes løsningsmidlet. Den som rest gjenværende 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre oppvarmes uten ytterligere rensing med 50 ml iseddik og 50 ml kons. saltsyre i 8 timer under tilbakeløp, hvorved det efter 2 og 4 timer tilsettes 20 ml kons. saltsyre hver gang. Efter avkjøling utrystes med eter, eterløsningen vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet avdestilleres, hvorved 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre blir tilbake. For rensing overføres denne syre i cykloheksylaminsaltet som omkrystalliseres fra aceton. Den fra saltet firgjorte syren smelter efter omkrystallisasjon fra cykloheksan/petroleter (volumforhold 1:1)
ved 96-97°C. Utbyttet oppgår til 4,15 g (45% av teorien).
Eksempel 2 3
3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
2,50 g (0,0088 mol) ifølge eksempel 22 erholdt rå 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre oppvarmes med 7 ml jodhydrogensyre (d, 2,00) i 10 ml iseddik i 8 timer under omrøring under tilbakeløp, Efter avkjøling utrystes med eter. Eterløsningen vaskes med natrium-hydrogensulfittløsning og så med vann og tørkes. Den rå 3-(2-fluor-•4-bifenylyl)-smørsyre som blir tilbake efter avdestillering av løsningsmidlet overføres i cykloheksylaminsaltet. Den derav frigjorte syre smelter ved 96-97°C (petroleter/cykloheksan). Utbyttet oppgår til 1,48 g (65% av teorien).
Eksempel 2 4
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Til 20 g amalgamert sinkstøv tilsettes i rekkefølge 70 ml toluen, 15 ml vann, 35 ml kons. saltsyre og 10 g (0,0324 mol) rå, ifølge . eksempel.. 19 erholdt 2-cyan-3- (2-f luor-4-bifenylyl) -butensyre-etylester og denne blanding oppvarmes i alt i 5 timer under omrøring på tilbakeløp. Blandingen får avkjøles, avdekanteres fra sink og ekstraheres med eter. Eterløsningen vaskes med vann og inndampes. Den som rest gjenværende 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre-etylester med kp_ ,171-174°C oppvarmes med 3,4 g (0,0612 mol) kaliuitihydroksyd i 50 ml etylenglykol i 8 timer ved en yttertemperatur på 160°C. Efter avkjøling tilsettes rikelig vann og det utrystes med eter. Den vandige alkaliske løsningen ansyres så med fortynnet saltsyre og det utfelte produkt opptas i eter. Fra den med vann vaskede, tørkede og over aktivt kull filtrerte eterløsning avdestilleres løsningsmidlet. Den gjenværende rest løses i etylacetat. Ved tilsetning' av cykloheksylamin erholdes cykloheksylaminsaltet av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre.
Den derfra frigjorte syre smelter ved 96-97°C (fra cykloheksan/petroleter i' volumforholdet 1:1). Utbyttet var 1,72 g (20% av teorien).
Eksempel 25
3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Under, omrøring og innkobling av en vannutskiller oppvarmes 21,42 g. (0,10 mol) 4-acetyl-2-fluor-bifehyl, 6,60 g. (0,10 mol) malonsyredinitril og,1,5 g ammoniumacetat i 70 ml benzen under tilsetning av 2,5 ml iseddik i 5 timer under tilbakeløp. Den varme
løsningen filtreres over aktivt kull og tilsettes så petroleter
(150 ml) hvorved det faller ut et bunnfall som avsuges. Det erholdte 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyrenitril oppvarmes uten ytterligere rensing med 240 ml jodhydrogensyre (d 2,00) og 120 ml iseddik i 5 timer under tilbakeløp. Opparbeidelsen foregår på samme måte som beskrevet i eksempel 18. Det erholdes 3,73 g (10% av teorien) av cykloheksylaminsaltet av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med sm.p. 173-174°C (fra aceton). Den derfra frigjorte syre smelter efter omkrystallisas.jon fra cykloheksan/petroleter (volumforhold 1:1) ved 96-97°C.
Eksempel 26
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Under omrøring og innkobling av en vannutskiller oppvarmes 21,42 g (0,10 mol) 4-acetyl-2-fluor-bifenyl, 8,40 g (0,10 mol) cyanacetamid, 1,5 g ammoniumacetat og 2,5 ml iseddik i 50 ml benzen 18 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling avsuges det utskilte bunnfall og vaskes først med benzén og så med vann. Uten ytterligere rensing oppvarmes det erholdte 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyreamid med 900 ml jodhydrogensyre (d 2,00) og 450 ml iseddik i 3 timer under tilbakeløp. Opparbeidelsen foregår som beskrevet
i eksempel 18. Efter rensing over cykloheksylaminsaltet erholdes 4,03 g (16% av teorien) av: 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med sm.p. 96-97°C (efter omkrystallisasjon fra petroleter/cykloheksan).
Eksempel 27
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Til 4 g amalgamert sink tilsettes i rekkefølge 25 ml toluen, 6,5 ml vann, 12 ml kons. saltsyré og 2,00 g (0,00707 mol) 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyreamid og denne blanding oppvarmes ialt i .3 timer under omrøring og tilbakeløp. Blandingen avkjøles så, den avdekanteres fra sink og blandingen ekstraheres med eter. Fra eterfasen, som vaskes med vann, fordampes løsningsmidlet.
Det som rest gjenværende rå 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smør-syreamid omrøres uten ytterligere rensing med 0,5 g (0,01 mol)
kaliumhydroksyd i 10 ml etylenglykol i 3 timer ved en yttertemperatur på 160°C. Opparbeidelsen foregår på samme måte som beskrevet i eksempel 24.
Det erholdes 0,6.8 g; (27% av teorien) av cykloheksylaminsaltet av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med smeltepunkt 173-174°C (fra aceton). Den frigjorte syren smelter ved 96-97°C (efter
omkrystallisasjon fra petroleter/cykloheksan).
Eksempel 2 8
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
6,18 g (0,02 mol) 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyreetylester hydreres i 50 ml benzen/metanol (1:1) under tilsetning av 0,5 g platina(IV)oksyd ved romtemperatur og.2 atm. trykk. Efter opptak av den beregnede mengde hydrogen avfiltreres katalysatoren og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Den gjenværende farve-løse væske bestående av 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre-
etylester med kp_ _ ^<1>77-181°C oppvarmes i 25 ml etanol med
0,3 mm Hgc
38 ml 2n natronlut i kort tid ved 40°C, blandingen får så stå i
4 timer ved romtemperatur, tilsettes vann og ansyres med fortynnet
saltsyre. Bunnfallet avsuges, løses i eter og efter tørking avdestilleres løsningsmidlet. Den erholdte rå 2-cyan-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre oppvarmes så lengé over smeltepunktet at det ikke lenger utvikles karbondioksyd. Den gjenværende rest som krystalliserer delvis.og som består av rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butyronitril, oppvarmes i 30 ml etylenglykol under tilsetning av 2,2 4 g. (0,040 mol) kaliumhydroksyd i 3 timer ved 160°C under om-røring. Derefter fortynnes reaksjonsblandingen med vann, ekstraheres med eter og eterløsningen kastes. Den vandige fase ansyres med fortynnet saltsyre og det utfelte bunnfall opptas i eter. Efter filtrering over kull avdestilleres løsningsmidlet.
Det erholdes 1,45 g (28% avpteorien) av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre, som omkrystalliseres fra cykloheksan/petroleter og da smelter ved 96-97°C.
Eksempel 29
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
a) 4, 4- dimetyl- 2-[ 2-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- propyl]- 2- oksazolin
I en 1 liters trehalskolbe utstyrt med røreverk, lav-temperaturtermometer og dråpetrakt innføres 150 ml absolutt eter. Efter fylling av ■ apparaturen med tørt, oksygen- og karbondioksyd-fritt nitrogen oppskjæres under fortsatt nitrogeninnledning 2,29 g (0,33 mol) litium direkte i reaksjonskolben. Så tilsettes under omrøring fra dråpetrakten ca. 30 dråper av en løsning av 41,0 g (0,299 mol) n-butylbromid i 80 ml eter og reaksjonsblandingen
kjøles ved hjelp av et tørris^metanol-bad av -30 til -40 C til en temperatur av -10°C. Når reaksjonen har begynt blir løsningen
svakt uklar og det viser seg lyse flekker på litiumet. Resten av n-butylbromidet tilsettes så i like store porsjoner og under vedlikehold av en innertemperåtur på -10°C i løpet av 30 minutter. Efter avsluttet tilsetning får blandingen oppvarmes under omrøring i. løpet .av 90 minutter til 0°C Under bibehold av denne temperatur tildryppes derefter en løsning av 34,0 g (0,30 mol) 2,4,4-trimetyl-2Qoksazolin i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og tilslutt en løsning av 48,2 g. (0,173 mol) 1-brom-l- (2-fluor-4-bifenylyl)-etan 1 100 ml tørt tetrahydrofuran. Til slutt får løsningen stå i 90 minutter under omrøring ved 0°C. Den erholdte blanding filtreres over glassvatt, filtratet inndampes i vakuum, og resten kromatograferes på 2 kg silikagel under anvendelse av en med noen dråper kons. ammoniakk tilsatt blanding av 8 volumdeler benzen og 2 volumdeler etylacetat for eluering. Forløpet av den søyle-kromatografiske rensingen oppfølges fortløpende i tynnskiktkromatogram. Ved inndampning av eluatet erholdes 13,2 g. (25% av teorien) av en farveløs, høyviskøs olje.
C20H22FNO (311,40)
Beregnet: C 77,14 H 7,12 N 4,50
Funnet: C 76,90 H 7,09 N 4,5 8
b) 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
2,00 g (0,00643 mol) 4,4-dimety1-2-[ 2- (2-fluor-4-bifenylyl)-1-propyl]-2-oksazblin løses i 20 ml 3n saltsyre og kokes under til-bakeløp i 30 minutter. Efter avkjøling fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres uttømmende med eter. Eteruttrekkene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den som rest gjenværende olje bringes til å krystallisere ved utrivning med petroleter og omkrystalliseres derefter to ganger fra petroleter/- cykloheksan (volumforhold 1:1).
Smeltepunkt: 96-97°C. Utbytte: 1,15 g (69% av teorien).
Eksempel 30
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Til en suspensjon av litiumamid i 320 ml flytende ammoniakk fremstilt ved innvirkning av en^spatelspiss jern(III)nitrat-nonahydrat på en løsning av 1,11 g (0,16 mol) litium i ammoniakk, tildryppes med vedlikehold av en reaksjonstemperatur på -40°C 18,6 g (0,16 mol) vannfri eddiksyre-tert.-butylester, hvorefter blandingen omrøres i ytterligere 45 minutter ved den nevnte temperatur. Så tildryppes, fortsatt ved en innertemperatur på -40 C, en løsning av -23, 6 g (0,085 mol) 1-brom-l- (2-f luor-4-bifenylyl) -etan 1 30 ml vannfri eter og røringen fortsettes ytterligere i 2 timer ved -40°C.
Alle disse operasjoner utføres hensiktsmessig under en atmosfære av tørt, rent nitrogen.
Ved porsjonsvis tilsetning av 10,7 g (0,2 mol) ammonium-klorid spaltes reaksjonsblandingen, den fortynnes med 200 ml eter og ammoniakken får fordampe over natten. Så røres blandingen inn i 300 ml vann, fasene adskilles og vannskiktet uttrekkes uttømmende med eter. De forente eterfåsene vaskes tre ganger med hver gang 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Den således erholdte, rå, fortsatt sterkt forurensede 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre-tert.-butylester oppvarmes i 2 timer til 200°C. Derefter kan det ikke påvises ester ved tynnskiktkromatografi i en prøve som uttas. Efter avkjøling opptas reaksjonsproduktet i 500 ml eter, løsningenfj/askes en gang med 200 ml vann, den tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende oljerest løses i varm aceton og overføres til det tilsvarende salt ved behandling med cykloheksylamin.
Smeltepunkt: 173-174°C (fra aceton).
Den frie syren smelter efter omkrystallisasjon fra cykloheksan/petroleter (volumforhold 1:1) ved 96-97°C og er efter blandsmeltepunkt og tynnskiktkromatogram identisk med et ifølge eksempel 1 fremstilt preparat.
Utbyttet oppgår til 5,5 g (25% av teorien).
Eksempel 31
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
a) 2-[ 2-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- hydroksy- l- propyl]- l, 3- ditian
Under nitrogen tilsettes en løsning av n-butyl-litium- i
n-heksan (34,8 mi av en 3,13 molar løsning, 0,109 mol) i løpet av 15 minutter til en til -30°C avkjølt løsning av 12,5 g (0,106 mol) 1,3-ditian i 105 ml absolutt tetrahydrofuran. Derefter omrøres i
5 timer ved -20 til -30°C. Til den til -78°C avkjølte blanding tilsettes så en løsning av 2 3,8 g (0,104 mol) 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionaldehyd i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran, blandingen får oppvarmes langsomt til romtemperatur og får stå ved denne temperatur over natten. Efter fortynning med det femdobbelte volum vann ekstraheres fullstendig med eter. De forente eteruttrekkene vaskes med 10%ig natronlut og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det i et utbytte av 32,5 g (90% av teorien) erholdte råprodukt med Rp = 0,274: ("Merck-DC-Fertigplatten, Kieselgel F-254", benzen som elueringsmiddel) viderebearbeides uten ytterligere rensing.
b) 2-[ 2-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- propyliden]-!, 3- ditian
32.0 g (0,092 mol) 2-[2-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-hydroksyl-propyl]-l,3-ditian løses i 400 ml benzen og kokes i 2 timer med vannutskiller efter tilsetning av 3,5 g p-toluensuifonsyre. Efter avslutning av vannutskillelsen får blandingen kjøle seg ned hvorefter den vaskes med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet vandig natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den erholdte rødbrune olje renses søyle-kromatografisk under anvendelse av benzén for eluering på 1 kg silikagel, hvorved det isoleres en gul, ikke krystalliserende olje i' et utbytte av 6,9 g (23% av teorien), som ifølge spektroskopisk undersøkelse ikke er helt enhetlig, men som inneholder den søkte tittelforbindelse og derfor uten ytterligere renseoperasjoner viderebearbeides. c) 3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre En blanding av 6 , 7 g. (0,0197 mol) 2-[2-(2-f luor-4-bifenylyl)-propyliden]-l,3-ditian, 105 ml iseddik og 35 ml kons. saltsyre kokes i 7 timer under tilbakeløp.Blandingen inndampes derefter i vakuum, innrøres i 200 ml vann og produktet opptas i eter. Eterfasen vaskes flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet renses ved overføring i cykloheksylammonium-saltet. Smeltepunkt: 173-174°C (fra aceton).- Fra dette salt fri-gjøres den søkte 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre, som efter om-krystallisas jon fra cykloheksair/petroleter (volumforhold 1:1) smelter ved 96-97°C. Ifølge tynnskiktkromatogram eig blandsmeltepunkt er produktet identisk med et ifølge eksempel 1 syntetisert preparat. Utbytte: 2,15. g (42% av teorien).
Eksempel 32
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
a) 2-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- propionylklorid
25.1 g. (0,103 mol) 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre
overhelles 110 ml (1,5 3 mol) tionylklorid og kokes under tilbake-løp og fuktighetstilslutning til gassutviklingen er avsluttet.
Så avdestilleres overskudd tionylklorid på vannbad, to ganger 10 ml tørt benzen tilsettes til resten og det inndampes ijvakuum. Det i et utbytte på 24,9 g (92% av teorien) erholdte råprodukt kan uten videre rensing viderebearbeides.
b) l- diazo- 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 2- butanon
Til en over kaliumhydroksyd tørket løsning av 0,2 6 mol
diazdmetan (fra N-metyl-N-nitroso-p-toluensulfonamid) i 490 ml eter tildryppes en løsning av:31,l g (0,118 mol) 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionylklorid i 100 ml absolutt benzen, hvorved temperaturen i blandingen holdes på -22 til -20°Cved ytre kjøling. Derefter omrøres i ytterligere 30 minutter ved denne temperatur, kuldebadet fjernes og blandingen får stå over natten til den når romtemperatur. Løsningsmidlene avdestilleres i vakuum og det erholdes 31,3 g
(99% av teorien) rått l-diazd-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butanon som forarbeides videre uten ytterligere rensing.
c) 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester
31,0 g. (0,115 mol) l-diazo-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butanon løses i varm etanol, tilsettes under omrøring ialt 5,0 g nyfremstilt sølv(I)-oksyd i små porsjoner i løpet av ca. 3 timer, hvorved det innreguleres en temperatur på 50 til 55°C. Blandingen holdes ytterligere i 3 timer ved denne temperatur, den filtreres og filtratet inndampes. Residuet opptas i eter, filtreres og inndampes til tørrhet. Produktet destilleres i vakuum: kp^ ^c TT<1>28-
^0,05 mm Hg 130 C.
Utbytte: 5,9 g (18% av teorien). Ved utrivning med
petroleter kan substansen bringes til å krystallisere.
Smeltepunkt: 56-56,5°C (fra petroleter).
d) 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
5,8 g (0,0202 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre-etylester løses i 150 ml metanol og oppvarmes på vannbad efter tilsetning av 30 ml 0,ln natronlut i 30 minutter. Metanolen avdestilleres til ca. fire femtedeler i vakuum, residuet fortynnes med 200 ml vann og bringes til pH 3 først med konsentrert og så med 5%ig saltsyre. Den utskilte karboksylsyre opptas i eter, eter-løsningen vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet smelter efter to gangers omkrystallisasjon fra petroleter/cykloheksan. (volumforhold 1:1) ved 96-97°C, utbyttet oppgår til 5,15 g (99% av teorien).
Eksempel 33
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
2,1 g (0,086 mol) magnesium omsettes med en løsning av 24,6 g (0,084 mol) l-brom-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propan (fremstilt fra 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-propanol med fosfortribromid) i 400 ml tørr eter ved 30-35°C til Grignard-reagens. Den avkjølte løsning avdekanteres fra magnesiumrester og den helles under omrøring i små porsjoner på ca. 50 g fast, oppdelt karbondioksyd. Efter fordampning av overskudd karbondioksyd tilsettes saltsyre, eterfasen avskilles og den vandige løsning utetres uttømmende. Den fra de forente eterløsningene erholdte tørre rest opptas i etylacetat og felles med cykloheksylamin. Det erholdes 13,7 g av cykloheksylaminsaltet (tilsvarende 46% av teorien) med smeltepunkt 173-174°C (fra aceton).
Den frie 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre smelter ved 96-97°C (fra cykloheksan/petroleter i volumforhold 1:1).
Eksempel 34
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Til en suspensjon av 7,30 g (0,0299 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol, 2,24 g (0,040 mol) kaliumhydroksyd og 150 ml vann tildryppes ved ca. 10°C i løpet.av en time en løsning av 7,9 g (0,05 mol) kaliumpermanganat i 600 ml vann. Derefter omrøres i to timer ved romtemperatur og 4 timer.ved 60°C. Efter avkjøling avfiltreres bunnfallet og e.ftervaskes med varmt vann. Den permanganatfrie vandige andelen utetres, den vandige løsningen surgjøres og ved ekstraksjon med eter og etylenklorid erholdes den rå karboksylsyren som renses ved kromatografi på silikagel. Efter omkrystallisasjon fra cykloheksan/petroleter (volumforhold 1:1) smelter den rene 3-(2-fluor-4-bifenyly.l)-smørsyre ved 96-97°C. Utbytte: 0,66 g (9% av teorien).
Eksempel 35
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Til en nyfelt sølvoksyd-suspensjon av 4,5 g (0,026 mol) sølvnitrat og 2 g (0,05 mol) natriumhydroksyd i 50 ml vann tilsettes en løsning av 2,70 g (0,0111 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butyr-aldehyd (kpQ Q4<1>18-122°C) i 25 ml etanol. Det oppvarmes i. 8 timer under tilbakeløp og avfiltreres fra uløst stoff. Filtratet ansyres efter avkjøling med 2n salpetersyre. Det utfelte bunnfall avfiltreres og vaskes med vann. Det erholdes 2,58 g (90% av teorien) av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre med smeltepunkt 96-97°C (fra cykloheksan/petroleter i volumforholdet 1:1).-
Eksempel 36
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 5 fra rå 3-(2-klor-4-bifenylyl)-2- butensyreetylester.
Utbytte: 77% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 37
3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt- analogt eksempel 6 fra rå 3-(2-klor-4-bifenylyl)-3-hydroksy-smørsyre.
Utbytte: 49% av teorien. Smeltepunkt: H7>-118°C (cykloheksan).
Eksempel. 38
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 7 fra rå 3-(2-klor-4-bifenylyl)-2- butensyre.
Utbytte: 71% av teorien. Smeltepunkt: 116-118°C (cykloheksan).
Eksempel 39
3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 9 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-3-hydroksy-smørsyre.
Utbytte: 85% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan) -.
Eksempel 40
3- ( 2- klor- 4- bifénylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 22 fra rå, ifølge eksempel 20 erholdt 2-cyan-3-(2-klor-4-bifenylyl)-2-butensyre.
Utbytte: 37% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan)..
Eksempel 41
3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 24 fra rå, ifølge eksempel 21 erholdt 2-cyan-3-(2-klor-4-bifenylyl)-2-butensyreetylester. Utbytte: 51% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 42 ...
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 2 5 fra 4-acetyl-2-klor-bifenyl og malonsyredinitril.
Utbytte: 14% av teorien. Smeltepunkt:.117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 43
3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 26 fra 4-acetyl-2-klor-bifenyl og cyanacetamid.
Utbytte: 12% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 44
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 27 fra 2-cyan-3-(2-klor-4-bifenylyl)-2-butensyreamid, som i det foranstående eksempel opptrer som mellomprodukt, sink og saltsyre.
Utbytte: 22% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C.
Eksempel 45
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-cyan-3-(2-klor-4-bifenylyl)-2-butensyreetylester.
Utbytte: 31% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 4 6
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 29 fra 1-brom-l-(2-klor-4-bifenylyl)-etan og 2,4,4-trimetyl-oksazolin.
Totalutbytte: 18% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 4 7.
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt fra 1-brom-l-(2-klor-4-bifenylyl)-etan og eddiksyre-tert . butylester analogt eksempel 30.
Utbytte: 24% av teorien. Smeltepunkt: 116-118°C.
Eksempel 4 8
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 31 fra 2-(2-klor-4-bifenylyl)-propionaldehyd og-1,3-ditian.
Totalutbytte: 84% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 49
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester
Fremstilt analogt eksempel 32 fra 2-(2-klor-4-bifenylyl)-propionsyre.
Utbytte: 15% av teorien. Kp0>004 ^ Rg<1>30-132°C.
Eksempel 50
■ 3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre.
Fremstilt analogt eksempel 32d fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-
smørsyre-etylester.
Utbytte: 82% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 51
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 33 fra l-brom-2-(2-klor-4-bifenylyl)-propan.
Utbytte: 38% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 52
3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)^ smørsyre
Fremstilt analogt 34 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-1-butanol ved oksydasjon med vandig-alkalisk kaliumpermanganatløsning. Utbytte: 7% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 53
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt eksempel 35 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-butyraldehyd ved oksydasjon med sølvoksyd i vandig-etanolisk løsning.
Utbytte: 82% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
Eksempel 54
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreamid
En løsning av 10,35 g (0,0375 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreklorid, erholdt som i eksempel 8, i 40 ml aceton tildryppes ved en temperatur av 10°C under omrøring til 75 ml 30%ig vandig ammoniakkløsning. Efter avsluttet tilsetning omrøres ytterligere i 15 minutter, reaksjonsløsningen innføres derefter i 300 ml vann, det dannede bunnfall avsuges og vaskes godt med vann. Så løses rå-produktet i eddiksyreetylester/dietyleter. (1:1), tørkes og løsningsmidlet avdestilleres. Den gjenværende rest omkrystalliseres fra etanol. Det erholdes 7,5 g (78% av teorien) av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreamid med smeltepunkt 120-121°C.
Eksempel 55
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreamid
I en smelte av 4,4. g (0,017 mol): 3- (2-f luor-4-bif enylyl) - smørsyre innledes en ammoniakkstrøm. Det oppvarmes i 3 timer til 120-130°C, så 4 timer, ved 180-190°C og blandingen får avkjøle seg. Utbytte: 3,4 g (78% av teorien). Smeltepunkt: 120-121°C (etanol).
Eksempel 56
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreamid
12,9 g (0,05 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre løses i 75 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes, under omrøring dråpevis 5,05 g. (0,05 mol) absolutt, trietylamin. Til den til -20 til -30°C avkjølte løsning tildryppes 5,4 g (0,05 mol) klormaursyre-etylester. Det omrøres i ytterligere 15 minutter ved denne temperatur, tørr ammoniakkgass innledes inntil tydelig ammoniakalsk reaksjon, det omrøres ytterligere i 4 timer ved romtemperatur og blandingen får stå i 12 timer. Den efter avdestillering av løsningsmidlet gjenværende rest opptas i eter og eterløsningen utrystes efter hverandre med fortynnet saltsyre, vann, fortynnet ammoniakk og så igjen med vann. Fra eterløsningen avdestilleres løsningsmidlet og den gjenværende faste rest omkrystalliseres fra etanol. Det erholdes det ønskede 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre-amid med smeltepunkt 120-121°C i et utbytte av 6,8 g (53% av teorien).
Eksempel 57
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreamid
Under omrøring tilsettes 5,97 g (0,025 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butyronitril (kp,. _ „ 159-165°C) til polyfosforsyre
U/Dmm rig
som er oppvarmet til 100 C (fremstilt fra 25 g 85%ig fosforsyre og 32 g fosforpentoksyd), temperaturen bibeholdes i 150 minutter, blandingén avkjøles så og 200 ml isvann tilsettes. Den derved utfelte seige olje opptas i etylacetat, vaskes med vann og befries for løsningsmiddel. Residuet omkrystalliseres fra etanol og det erholdes således 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreamid med smeltepunkt 120-121°C i et utbytte av 4,2 g (65% av teorien).
Eksempel 58
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreamid
En blanding av 6,5 g (0,023 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester, 100 ml metanol og 100 ml 30%ig vandig ammoniakk oppvarmes i en autoklav i 2 timer til 100°C, blandingen inndampes så til tørrhet, tilsettes 50 ml vann og utrystes med eddiksyreetylester. Eddiksyreetylesterløsningen inndampes og den gjenværende rest omkrystalliseres fra etanol. Det erholdes 4,72 g (80% av
teorien) av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreamid med smeltepunkt 120-121°C.
Eksempel 59
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester
25,83 g (0,1 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre og
100 ml vannfri etanol tilsettes 1,96 g (0,02 mol) konsentrert svovelsyre og kokes i 5 timer under tilbakeløp og fuktighetsutelukkelse. Derpå avdestilleres hovedmengden av overskudd alkohol under forminsket trykk og destillasjonsresten tilsettes til den femdobbelte mengde isvann. Det organiske skikt avskilles og utetres tre ganger. De forente organiske skiktene avsyres med konsentrert, vandig sodaløsning, vaskes nøytrale med vann, tørkes over natriumsulfat og destilleres. Kp^ , TT 154-170°C. Smelte-^ ^0,1 mm Hg
punkt: 44-45 C (fra petroleter). Utbytte: 22,7 g (79% av teorien).
Eksempel 60
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester
25,83 g (0,1 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre og .8,06 g. (0,175 mol) etanol, 0,5 g p-toluensulfonsyre og 100 ml kloroform oppvarmes med vannutskiller under tilbakeløp inntil det ikke utskilles mer vann.
Efter avsluttet reaksjon får løsningen avkjøle seg, katalysatorsyren vaskes ut med vann, mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og igjen med vann, slippmidlet avdestilleres hvorved samtidig restene av vaskevannet går over, og residuet destilleres i høyvakuum. Kp_ „ 149-168°C. Smeltepunkt: 44-45°C (fra
0,1 mm Hg
petroleter). Utbytte: 21,5 g (75% av teorien).
Eksempel 61
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester
25,83 g (0,1 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre, 13,82 g etanol (0,2 mol), 100 ml etylenklorid og 5 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes.i 10 timer under tilbakeløp og fuktighetsutelukkelse. Efter avkjøling adskilles det undre organiske skiktet, vaskes med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og igjen med vann,
ekstraksjonsmidlet avdestilleres og residuet destilleres i vakuum.
Kp^ , „ 150-170°C. Smeltepunkt: 44-45°C (petroleter).
0,1 mm Hg
Utbytte: 23,0 g (80% av teorien).
Eksempél 62
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyreetylester
0,5 g (0,011 mol) etanol i 3 ml pyridin tilsettes 2,00 g (0,0072 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreklorid (fremstilt som i eksempel 8) forsiktig under isavkjøling. Derefter oppvarmes i 10 minutter på vannbad. Det helles i isvann og ansyres forsiktig med konsentrert saltsyre. Den som olje utskilte ester opptas i
eter, vaskes med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og igjen med vann, tørkes, over natriumsulfat og inndampes. Residuet destilleres i vakuum, kp ' mm Hg145-170°C, og omkrystalliseres
(j, x mm rig
derefter fra petroleter. 1,45 g (71% av teorien) farveløse krystaller med smeltepunkt 44-45°C.
Eksempel 63
3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Til en suspensjon av 2,76 g (0,115 mol) natriumhydrid (3,45 g av en 80%ig suspensjon i mineralolje) i 150 ml vannfri benzen tildryppes i løpet av ca. 30 minutter under bibehold av en reaksjonstemperatur på 5°C en løsning av 20,0 g (0,112 mol) 1,3-ditian-2-karboksylsyremetylester og 35,0 g (0,125 mol) 1-brom-1- (2-fluor-4-bifenylyl)-etan i 90 ml absolutt dimetylformamid,
den holdes derefter under omrøring i 1 time ved 10°C og 12 timer ved romtemperatur, benzenet avdestilleres vidtgående under forminsket trykk og blandingen oppvarmes i 1 time til 30°C efter tilsetning av ytterligere 100 ml vannfri dimetylformamid. Blandingen innrøres i 500 ml isvann, ansyres med fortynnet saltsyre og det utfelte krystalliske produkt opptas i eddiksyreetylester. De forente eddikesterekstraktene vaskés efter hverandre med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og igjen med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende rest, rå 2- [l-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-etyl]-l,3-ditian-2-karboksylsyre-metylester, kokes uten ytterligere rensing med 8,9 g.(0,16 mol) kaliumhydroksyd og 200 ml etanol i 15 timer under tilbakeløp. Omtrent 2/3 av etanolen avdestilleres, den gjenværende blanding innrøres i 1 liter vann og den oppkomne løsning ekstraheres flere ganger med eter. Eterekstraktene kastes. Den vandig-alkaliske fase bringes på pH 3. ved tilsetning av fortynnet saltsyre og ekstraheres derefter uttømmende med eddiksyreetylester. De forente eddik-esterløsningene vaskes flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende gulaktige olje krystalliserer efter utrivning med petroleter. Den således erholdte, rå 2-^l-(2-fluor-4-bifenylyl)]-l,3-ditian-2-karboksylsyre løses i 200 ml etanol og kokes efter tilsetning av 144 g (ca. 2,46 mol) Raney-nikkel i 16 timer under tilbakeløp. Raney-nikkelen avfiltreres, filtratet inndampes i vakuum, residuet, en vanlig olje, opptas i 10%ig natronlut og utetres derefter flere ganger. Eteruttrekkene kastes. Den vandig-alkaliske fase ansyres med fortynnet saltsyre og
det utfelte produkt'opptas i eter. Denne eterløsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende rest renses over cykloheksyl-ammonlumsaltet (smeltepunkt 173-174°C efter omkrystallisasjon fra aceton). Den frie syren smelter ved 96-97°C (fra petroleter/cykloheksan i volumforholdét 1:1). Utbytte: 10,7 g (37% av teorien).
Eksempel 64
3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- smørsyre
Fremstilt analogt foranstående eksempel fra 1-brom-l-(2-klor-4-bifenylyl)-etan og 1,3-ditian-2-karboksylsyremetylester. Utbytte:^ 32% av teorien. Smeltepunkt: 117-118°C (cykloheksan).
De nye forbindelsene med den generelle formel I lar.seg for farmasøytisk anvendelse, eventuelt i kombinasjon med andre aktiv-stoffer med den generelle formel I, innarbeide i de vanlige farmasøytiske tilberedningsformer. Enkeltdosen oppgår til 50 til 400 mg, fortrinnsvis 100 til 300 mg. Dagsdosen oppgår til 100 til 1000 mg, fortrinnsvis 150 til 600 mg.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk ak tive bifenylderivater med den generelle formel I
hvor betyr et klor- eller fluoratom, og B betyr en hydroksygruppe, en alkoksy- eller araloksygruppe eller en aminogruppe, og, hvis B betyr en hydroksygruppe, salter derav med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved at a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel II
hvor R^ er som innledningsvis angitt, og X er en hydroksygruppe, et halogenatom eller en vilkårlig acyloksy- rest, med et 1,1-dihalogenetylen i svovelsyre, og mellomproduktet hydrolyseres ved tilsetning av vann, eller,b) En forbindelse med den generelle formel III,
hvor R og B er som ovenfor angitt, og A betyr gruppen
eller
reduseres, eller c) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksy- eller alkoksygruppe, reduseres en forbind- else med den generelle formel III
hvor R^ og B er som ovenfor angitt, og A betyr gruppen eller
d) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel Ila
hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom, med et alkalisalt eller ét alkoksymagnesiumsalt av en malonsyre ester, og den erholdte malonsyreester med den generelle formel IV
hvor R, har de innledningsvis angitte betydninger, og restene Rc betyr lavere alkylrester, forsepes til den frie syre og dekarboksyleres derefter til en syre med den generelle formel I under avspaltning av etmoljkarbonoksyd resp. en forbindelse med den generelle formel IV hvor R^ er som ovenfor angitt og R,, betyr en alkylrest dekarboksyleres direkte i dipolare aprotiske oppløsningsmidler i nærvær av salter ved temperaturer mellom 130° og 190°C til forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en alkoksygruppe, eller e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor resten B betyr en hydroksygruppe,. forsepes 3-(4-bifenylyl)-butyro-. nitriler med den generelle formel V
hvor R har de ovenfor' angitte betydninger, i nærvær av en base eller syre ved temperaturer mellom 100° og 200°C, resp. for fremstilling av de samme forbindelser med den generelle formel I forsepes og dekarboksyleres butyronitriler med den generelle formel Va
hvorR^ er som ovenfor angitt og Q betyr en cyan- eller karboksamid gruppe eller en karboksygruppe, som eventuelt kan være forestret med en alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en fenol, resp. nitriler med den generelle formel V d
hvorR^ og Q er som ovenfor angitt, reduseres, forsepes og dekarboksyleres, resp., for fremstilling med den generelle formel I hvor B betyr en fri aminogruppe, forsepes partielt et nitril med den generelle formel V, eller f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, oksyderes karbinoler med den generelle formel VI
hvor R-^ er som ovenfor.jangitt, eller' g) For fremstilling av forbindelse: med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, omsettes en Grignard-forbindelse med den generelle formel VII
hvorR^ er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom, med karbondioksyd i et oppløsningsmiddel, eller h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksy- eller alkoksygruppe, spaltes solvolytisk en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R^ er som ovenfor angitt og Y betyr en toverdig, mettet, 2- eller 3-leddet hydrokarbonrest, som eventuelt kan være substituert med ytterligere alkylgrupper, i en alkohol eller i vann i nærvær av en mineralsyre, hvorved det ved anvendelse av en alkohol.dannes en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr den tilsvarende alkoksygruppe, mens det ved anvendelse av vann dannes en forbindelse med den generelle formel I, hvor B betyr en hydroksygruppe, eller | i) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel-.. I hvor resten B er en tertiær alkoksygruppe, omsettes med et halogenid ^ med den generelle formel II a
hvor er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom, med en. metallbundet eddiksyre-tert.alkylester med den generelle formel. IX
hvor Me betyr et litium- eller natriumatom, og tert.alkyl betyr en tertiær alkylrest med 4 til 10 karbonatomer, og hvis det ønskes å danne en forbindelse med den generelle formel I hvor resten B er en hydroksygruppe, underkastes det således erholdte produkt pyrolyse ved temperaturer mellom 150° og 250°C, eller j) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, hydrolyseres keten-tioacetaler med den generelle formel X
hvor R., er som ovenfor angitt og restene RQ og R_ betyr lavere alkylrester som kan være like eller forskjellige eller sammen med gruppen
kan danne en 5-, 6- eller 7-leddet ring, som eventuelt kan være avbrutt av et ytterligere svovelatom, eller k) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksy- eller alkoksygruppe, avsvovles forbindelser med den generelle formel XII
hvor er som ovenfor angitt og R^ betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, fortrinnsvis en metyl-, etyl- eller propylrest, eller 1) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor resten B betyr en hydroksygruppe, en alkoksygruppe eller en primær aminogruppe, omleires et diazoketon med den generelle formel XIII
hvor R^ er som ovenfor angitt, i nærvær av vann til den tilsvarende karboksylsyre, i nærvær av alkoholer til de tilsvarende estere, eller i nærvær av ammoniakk til de tilsvarende amider med den generelle formel I, eller . m) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe,' en alkoksy- eller aralkoksyrest, omsettes en forbindelse med den generelle formel Ila
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og Hal betyr et halogenatom, først med et alkalisalt av en aceteddiksyreester til en forbindelse med den generelle formel XIV
hvor restenR _ betyr en alkyl- eller aralkylrest, i et oppløsningsmid-del, og derefter spaltes £-keto-karboksylsyreesteren med den generelle formel XIV ved hjelp av sterke alkalier, eller n) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksy-, alkoksy- eller aralkatøsygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle, formel Ila
hvorR^ er som ovenfor angitt, og Hal betyr et halogenatom, med en forbindelse med den generelle formel XV
hvor restenR^ betyr en alkyl- eller aralkylgruppe, først til en forbindelse med den generelle formel XVI
hvor R- og R^ har de ovenfor angitte betydninger, ved oppvarmning i et vannfritt, inert oppløsningsmidde1, og derefter oppvarmes den dannede forbindelse med den generelle formel XVI enten med en sterk base hvorved det efter surgjøring isoleres en forbindelse med den generelle ffo rm <&> Y~ <T> j-hvor resten B betyr en hydroksygruppe, eller oppvarmes med vann hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr en alkoksy- eller aralkoksyrest, alt efter hvilke av disse betydninger resten R? i forbindelsen med den generelle formel XV hadde, eller o) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, oksyderes et aldehyd med den generelle formel XXXII
hvor R^ er som ovenfor angitt, og erholdte racemater spaltes eventuelt i begge sine optisk aktive enkeltkomponenter ved fraksjonert krystallisasjon av saltene med optisk aktive baser, og eventuelt forsepes erholdte forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en alkoksygruppe, til forbindelser med den.generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe, og eventuelt overføres erholdte forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en hydroksygruppe på i og for seg kjent måte til estrene eller saltene derav med uorganiske eller organiske baser, eller eventuelt for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en aminorest, omsettes en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr en alkoksygruppe eller et halogen^- atom, med ammoniakk ved forhøyet temperatur.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor betyr fluor og B, når tilstede, betyr hydroksyl eller omdannes dertil.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre-etylester, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^'betyr fluor og B, når tilstede, betyr etoksy eller omdannes dertil.
NO742802A 1973-08-16 1974-08-02 NO742802L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732341507 DE2341507A1 (de) 1973-08-16 1973-08-16 Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO742802L true NO742802L (no) 1975-03-17

Family

ID=5889963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742802A NO742802L (no) 1973-08-16 1974-08-02

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5049262A (no)
AT (1) AT331235B (no)
AU (1) AU7243074A (no)
BE (1) BE818952A (no)
DD (1) DD114590A5 (no)
DE (1) DE2341507A1 (no)
DK (1) DK433674A (no)
ES (11) ES446691A1 (no)
FI (1) FI238974A (no)
FR (1) FR2240722B1 (no)
GB (1) GB1445283A (no)
HU (1) HU168875B (no)
IL (1) IL45464A0 (no)
NL (1) NL7410292A (no)
NO (1) NO742802L (no)
RO (1) RO72842A (no)
SE (1) SE7410436L (no)
ZA (1) ZA745257B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63500241A (ja) * 1985-07-12 1988-01-28 ジ・アップジョン・カンパニ− フルルビプロフェン製法
ES2248894T3 (es) * 1997-04-21 2006-03-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Derivados de isoxazol.
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US9212155B2 (en) 2008-03-19 2015-12-15 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
CA2718723C (en) * 2008-03-19 2018-05-08 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders

Also Published As

Publication number Publication date
DD114590A5 (no) 1975-08-12
SE7410436L (no) 1975-02-17
JPS5049262A (no) 1975-05-01
ES446689A1 (es) 1977-06-16
ES446694A1 (es) 1977-06-16
DK433674A (no) 1975-04-28
ES446700A1 (es) 1977-06-01
ES446690A1 (es) 1977-07-01
ES446701A1 (es) 1977-06-01
AU7243074A (en) 1976-02-19
HU168875B (no) 1976-07-28
NL7410292A (nl) 1975-02-18
AT331235B (de) 1976-08-10
ES446691A1 (es) 1977-06-16
RO72842A (ro) 1981-11-04
IL45464A0 (en) 1974-11-29
ES446695A1 (es) 1977-07-01
ATA577674A (de) 1975-11-15
DE2341507A1 (de) 1975-02-27
ES446699A1 (es) 1977-06-16
ES446698A1 (es) 1977-06-16
FI238974A (no) 1975-02-17
ZA745257B (en) 1976-04-28
FR2240722A1 (no) 1975-03-14
ES446693A1 (es) 1977-06-16
BE818952A (fr) 1975-02-17
GB1445283A (en) 1976-08-11
FR2240722B1 (no) 1978-07-28
ES446692A1 (es) 1977-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
IE60587B1 (en) Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
GB2079269A (en) Tetralone intermediates
Owsley et al. Synthesis of 1, 4 and 1, 5 diketones from N, N, N1, N1-tetramethyl diamides and organolithium reagents
US4031246A (en) Aryloxyalkyl diketones
NO162556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser.
NO742802L (no)
CA2107150C (fr) Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
NO141651B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte fenyleddiksyrederivater
McElvain et al. Ketene Acetals. XXVIII. The Dehalogenation of α, α-Dibromoacetals. Isopropenylketene Diethylacetal
NZ503338A (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivatives
JPH02122A (ja) 抗炎症剤として有用なｔｅｒｔ‐ブチルフェニル化合物
IE910543A1 (en) QUINOLINE AND PYRIDINE ANCHORS FOR HMG-CoA REDUCTASE¹INHIBITORS
DE1920176A1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycrotonsaeurelaktonen
US4523030A (en) Benzophenones
CA2464435A1 (en) Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
SU884568A3 (ru) Способ получени (арилалкил) алкановых кислот
US4275201A (en) Aryl substituted diketones
NO742801L (no)
EP0082109A2 (de) Substituierte 2-Hydroxy-phenylessigsäuren und Derivate davon
US4927945A (en) Process for preparing diphenyl ethers
US4013692A (en) Certain 3-phenyl-benzofuran lower alkanoic acids and esters thereof
IE43121B1 (en) Alkyne derivatives and process for their preparation
JPS5989638A (ja) アリ−ルオキシアルキル化合物の製造法
US4906636A (en) 2-Substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors