DE1920176A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycrotonsaeurelaktonen - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycrotonsaeurelaktonen

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Machleidt Dr Hans
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Description

  • Neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycrotonsäurelaktonen Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycrotonsäurelaktonen der Formel in der X ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, einen durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Amino-, Nitro-, gegebenenfalls durch freie, mono- oder disubstituierte Aminoreste substituierte Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Aryl-, Aralkyl-, Heteroarylrest oder, fali X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe darstellt, einen Steridrest und R'einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Erfindungsgemäß werden die Hydroxycrotonsäurelaktone durch Umsetzung einer Verbindung der Formel in der R und R' wie eingangs definiert sind und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Phosphonosäure der Formel in der X wie oben definiert ist und R" einen niederen Alkylrest darstellt, bzw.1 falls eine Verbindung der Formel IIb eingesetzt wird, mit einem Salz hiervon in Gegenwart einer Base duft anschließende Cyclisierung des erhaltenen Ketolesters der Formel in der R, R', R" und X die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, hergestellt.
  • Die Ketolester der Formel III sind neue, wertvolle Zwischenprodukte für die herstellung von ungesättigten 5-gliederigen Laktonen.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IIa, IIb oder IIc mit einer Phosphonosäure bzw. deren Salzen der Formel III zu einem Ketolester der Formel IV, wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Dioxan oder Glykoldimethyläther, durchgeführt.
  • o-Hydroxyketone der Formel IIa werden vorteilhafterweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyl- oder Thionyl-N,N'-diimidazol, oder mi in situ erzeugten reaktionsfähigen Derivaten einer Phosphonosäure der Formel III, z.B. mit ihren Säurehalogeniden, symetrischen oder gemischten Säureanhydriden verestert; vorteilhafterweise erfolgt diese Umsetzung ir Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispie,sweise einer tertiären organischen Base, bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • o-Halogenketone der Formel ILb werdenvorzugsweise mit einem Salz einer Phosphonosäure der Formel III, beispielsweise mit ihrem Alkali- oder Ammoniumsalz, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, umgesetzt; Diazoketone er Formel IIc lassen sich bei mäßig erhöhten Temperaturen, vorzgsweise bei 600 - 1000C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Cu-(II)-salzes, umsetzen.
  • Die anschließende Cyclisierung erfolgt in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalialkoholats, Alkaliamids, Alkalihydrids, Alkalihydroxids oder Alkalicarbonats, zweckmäßigerweise ohne vorherige Isolierung eines Ketolesters der Formel IV, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff oder Alkohol, in Dioxan, Glykoldimethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen-50° und 1500C.
  • ,Aus der Literatur ist ein Verfahren zur Herstellung von Butenolidsteroiden bekannt (siehe belgisches Patent Nr. 711 911). Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt demgegenüber ohne vorherige Isolierung eines Zwischenproduktes in einfacher eine und in guten Ausbeuten ganz allgemein die Herstellung von Hydroxycrotonsäurelaktonen und zwar auch von solchen, die im Laktonring durch ein Halogenatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sind. Die Herstellung derartiger Verbindungen war bisher nur unter großen Schwierigkeiten oder gar nicht möglich.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ketone der Formeln IIa, IIb und IIc sind teilweise literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise W. Grell und H. Machleidt, Liebigs. Ann. Chem. , 65 (1966); K.W. Rosemund, Chem. Ber. qo, 1927 (1957); Arndt u. Amende, Ber.
  • dtsche. chem. Ges. 61, 11?3 (1928) und W. E. Bachmann u. W. S.
  • Struve, Organic Reactions 1, 38 (1947).
  • Die Phosphonosäuren der Formel III sind teilweise literaturbekannt. Sie lassen sich aus den entsprechenden Phosphonosäureestem durch milde äquimolare alkalische Verseifung, durch anschließendes Ansäuren mit einer Mineralsäure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel herstellen (siehe beispielsweise H.W.Cooven, J.hmer. Chem. Soc. 79, 1963 (1957); W. Grell und H. Machleidt, Liebigs. Ann. Chem. 693, 134 (1966) und ebenda 699, 53 (1966); D.J. Martin u. C.E. Griffin, J. org. Chem. 30, 4034 (1965) und B. Ackermann, J. Amer. Chem. Soc. 79, 6524 (1957)).
  • Nach den obengenannten Methoden wurden beispielsweise folgende Ausgangsstoffe hergestellt: 1-Hydroxy-3-(4,ß-diäthylaminoäthoxyphenyl)-butanon-(2), Öl vom Rf-Wert: 0,9 (Kieselgel G der Firma E. Merck, Darmstadt; System: Benzol:Essigester:Methanol = 86:43:20) 1-Hydroxy-3-methyl-5-(4,ß-monolinoäthoxyphenyl)-pentanon-(2) Schmp. des Oxalats: 65 - 700C 1-Hydroxy-3-methyl-5-(4,ß-dimethylaminoäthoxyphenyl)-pentanon-(2) Öl vom Rf-Wert: 0,6 (KieselgeleG der Firma E. Merck, Darmstadt; System: Benzol:Essigester:Methanol = 86:43-20) 2-Hydroxy-4',ß-morpholinoäthxy-acetophenon Schmp.: 88-89 0C 1-Methyl-3-chloracetylindol Schmp.: 149-151°C 1-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-aceton Schmp.: 79-80°C Hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-aceton Schmp.: 99-101°C 2-Brom-4'-tert.butyl-acetophenon Kp.0,2: 129-130°C 2-Brom-3'-chlor-4'-cyclohexyl-acetophenon Kp.0,1: 1600C 2-Brom-4'-isobutyl-acetophenon Kp.0,2: 115-119°C 2-Brom-3'-tert.butyl-4'-methoxy-acetophenon Kp.0,18: 136-140°C 2-Brom-3'-chlor-4'-methoxy-acetophenon Schmp.: 99 - 101°C 2-Brom-2'-chlor-4'-methoxy-acetophenon Kp.0,2: 120-124°C 2-Brom-4'-methansulfonyloxy-acetophenon Schmp.: 78-79°C 2-Brom-4',ß-chloräthoxy-acetophenon Schmp.: 100-101 0C 4-Bromacetyl-4'-methoxybiphenyl Schmp.: 114,5-116,5°C 2,3',5'-Tribrom-4'-amino-acetophenon Schmp.: 147-150°C (Zers.) 2-Brom-3'-acetamido-acetophenon Schmp.: 101-103°C 2,5'-Dibrom-2',4'-dimethoxyacetophenon Schmp.: 154-156 0C 2-Brom-4'-nitro-acetophenon Schmp.: 98-99 0C 2-Brom-3',4'-dimethoxy-propiophenon Schmp.: 83 0C 3-Bromacetyl-2-methyl-5-methoxy-benzofuran Schmp.: 850C 2-Bromacetyl-3-methyl-6-methoxy-benzofuran Scmp.. 106-108°C Die nachfolgenden Verbindungen wurden mittels ihrer NMR-Spektren (in Deuterochloroform, Tetramethylsilan als interner Standard) identifiziert: a-Diäthylphosphono-propionsäure, Öi NMR-Spektrum: Triplett bei 1,35 ppm (6H) Dublett bei 1,60 ppm. (3H) Quadruplett bei 3,10 ppm (1H) Quadruplett bei 4,30 ppm (4H) Singulett bei 10;80 ppm (1H) α-Diäthylphosphono-methoxyessigsäure, Öl NMR-Spektrum: Triplett bei 1,35 ppm (6H) Singulett bei 3,60 ppm (3H) Quadrupiett bei 4,30 ppm (4H) Singulett bei 4,50 ppm (1H) Singulett bei 10,6 ppm (iH) α-Diäthylphosphono-äthoxyessigsäure, öl NMR-Spektrum: Triplett bei 1,35 ppm (6H) Quaaruplett bei 3,70 ppm (2H) Quadruplett bei 4,30 ppm (4H) Singulett bei 4,55 ppm (1H) Singulett bei -10,5 ppm (1H) α-Diäthylphosphono-butoxyessigsäure, öl NMR-Spektrum: Triplett bei 0,90 ppm (3H) Triplett bei 1,35 ppm (6H) Nultiplett bei 1,5 ppm (4H) Triplett bei 3,7 ppm (2H) Quadruplett bei 4,30 ppm (4H) Singulett bei 4,50 ppm (1E) Singulett bei 10,2 ppm (1H) α-Diäthylphosphono-fluoressigsäure, langsam erstarrendes Öl NMiR-Spektrum: Triplett bei 1,40 ppm (6H) Quadruplett bei 4,30 ppm (4H) Singulett bei 5,30 ppm (1H) Singulett bei 10,8 ppm (1H) α-Diäthylphosphono-chloressigsäure, langsam erstarrendes Öl NMR-Spektrum: Triplett bei 1,40 ppm (6H) Quadruplett bei 4,30 ppm (4H) Singulett bei 4,80 ppm (1H) Singulett bei 10,2 ppm (1H) α-Diäthylphosphono-carpronsäure, öl NMR-Spektrum: Triplett bei 0,9 ppm (3H) Triplett bei 1,3 ppm (6H) Multiplett bei 1,3 bis 2,1 ppm (6H) uultiplett bei 3,0 ppm (111) Quadruplett bei 4,2 ppm (4H) Singulett bei 9,7 ppm (1H) Die Hydroxycrotonsäurelaktone sind größtenteils neu, so sind beispielsweise die -Verbindungen 3-Cyclohexyl-4-hydroxycrotonsäurelakton, 3-Phenyl-4-hydroxyerotonsäurelakton und 3-(4-Methoxyphenyl)-4-hydroxycrotonsäurekakton bekannt.
  • Die Hydroxycrotonsäurelaktone stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen pharmazeutischen Verbindungen dar, welche beispielsweise koronardilatatorische, positiv inotrope oder antiphlogistische Eigenschaften aufweisen.-Außerdem weisen sie selbst wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf, beispiedF weise die substituierten Xlkoxyphenylhydroxycrotonsäurelaktone eine herzkraftverstärkende Wirkung und die Alkylphenyl-hydroxyctotonsäurelaktone eine antiphlogistische Wirkung auf.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 3-Cyclohexyl-4-hydroxy-crotonsäurelakton 11,6 g (82 m ol) Cyclohexyl-hydroxymethyl-keton und 16,9 (86mMol) Diäthylphosphonoessigsäure in 100 ml absolutem Benzol werden bei 5°C mit 17,7 g (86 m Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid in 30 ml absolutem Benzol tropfenweise unter Rühren versetzt. Anschließend rührt man noch 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur nach, saugt vom gebildeten Dicyclohexyl-harnstofWab, wäscht mit Benzol nach und engt das Filtrat i.Vak. ein. Der erhaltene ölige Diäthylphosphonoessigsäure-cyclohexyl-acetonylester wird in 150 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 9,2 g Kalium-tert.-butylat unter Rühren versetzt. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 50°C an. Man rührt anschließend noch 1 Stunde ohne weiteres Erwärmen nach, entferntanschließend das Lösungsmittel i.Vak. und verteilt den Rückstand zwischen angesäuertem Wasser und Äther.
  • Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet, und das Lösungsmittel i.Vak. entfernt. Der erhaltene polige Rückstand wird zur weiteren Reinigung an 765 g Kieselgel (Korngröße 0,05 - 0,2 mm-)- mit Benzol:Essigester (2:1) chromatographiert. Nach einem Vorlauf erhält man 8,6 g öliges Lakton, welches durch Vakuumdestillation weiter gereinigt wird.
  • Kp. 0.07: 105-106°C.
  • Beispiel 2 3-Phenyl-4-hydroxycrotonsäurelakton 4,85 g (36 m Mol) 2-Hydroxyacetophenon und 7,0 g (36 m Mol) Diäthylphosphonoessigsäure werden in 6 ml absolutem Pyridin tropfenweise mit 2,6 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Diäthylphosphonoessigsäurephenacylester wird in 50 ml Dioxan aufgenommen und mit 2,6 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur entfernt man das Lösungsmittel i.Vak. und verteilt den erhaltenen Rückstand zwischen verdünnt-er Salzsäure und Essigester. Die organische Phase wird abgetrennt,getrocknet und das Lösungsmittel i.Vak. entfernt. Den öligen Rückstand chromatographiert man zur weiteren Reinigung an 114 g Kiesegel (Korngröße 0,05 - 0,2 mm) mit Benzol:Essigester (2:1).
  • Nach einem Vorlauf eluiert man 3-Phenyl-4-hydroxycrotonsäurelakton, beim Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man das gewünschte reine Produkt vom Schmelzpunkt 95 0C-.
  • Beispiel 3 3-Phenyl-4-hydroxy-crotonsäurelakton 8,1 g Diäthylphosphonoessigsäure und 4,0 g 2-Diazo-acetophenon in 140 ml absolutem Dioxan werden mit 60 mg trockenem CuCl2 versetzt und bis zur beginnenden Stickstoffentwicklung erhitzt.
  • Nach Abklingen der heftigen Gasentwicklung wird noch kurz erhitzt und dann mit 5,1 g Kalium-tert-butylat versetzt. Nach 1 Stunde wird eingedamppt, der Rückstand mit Wasser vessetzt, angesäuert und mit Essigester extrahiert. Der Eindampfrückstand des Essigesterextraktes wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße 0,05 - 0,2 mm) mit Benzol:Essigester (2:1) chromatographiert.
  • Nach einem Vorlauf erhält man 3-Phenyl-4-hydroxy-crotonsäurelakton vom Schmelzpunkt 93°C (aus oyclohexan).
  • Beispiel 4 3-(4-Methoxy-phenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton 83,3 g Natriumsalz der Diäthylphosphonoessigsäure (0,382 Mol) und 79,5 b (0,347 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-acetophenon werden irL 250 ml Dioxan ' Stunde unter Rühren erhitzt. Die auf Zimmertemperatur abgekühlte Lösung des Diäthylphosphonoessigsäure-4'-methoxyphenacylesters wirs anschließend mit 650 ml Dioxan verdünnt und mit 38,9 g Kalium-tert.-butylat versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 60°C ansteigt. Nach 1-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel i.Vak. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt una mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Schmp.: 119-121°C Beispiel 5 3- (4-Methoxyphenyl) -4-hydroxycrotonsäurelakton 11,5 g 2-Brom-4'-methoxy-acetophenon -in 125 ml Benzol werden mit 12,5 g Natrium-diäthylphosphonoacetat versetzt und 1 1/2 Stunde bei 60°C gerührt, Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur gibt man 1,2 g ölfreies Natriumhydrid zu, welches sich unter Wasserstoffentwicklung und Temperatur-erhöhung auflöst. Nach einer Stunde bei 60°C wird abgekühlt, die organische Phase nach Versetzen mit Eis und verdünnter Salzsäure abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Beim Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes erhält man 3-(4-Methoxyphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton vom Schmelzpunkt 120 - 121°C.
  • Beispiel 6 2-Chlor-3-cyclohexyl-4-hydroxycrotonsäurelakton 6,6 g Cyclohexyl-hydroxymethylketon und 13,9 g Diäthylphosphonochlor-essigsäure werden in 40 ml absolutem Glykoldimethyläther gelöst und bei -20° C mit 12,4 g Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Nach 2 1-/2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird vom ausgeschiedenen Harnstoff abgesaugt. Da-s Fil-trat -ver-setz-t man anschließend mit 10,1 g Kaliumcarbonat und rührt die Reaktionsmischung 10 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel i.Vak. entfernt, der erhaltene Rückstand zwischen verdünnter Säure und Essigester v-ert-eilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel ievak. entfernt Der erhaltene Rückstand wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße 0,05 - 0,2 cn) mit Benzol und dann mit Benzol-Essigester chromatographiert. Nach -einem Vorlauf erhält man das-Reaktionsprodukt vom Schmelzpunkt 67-68°O (a-us Petroläther).
  • Beispiel 7 2-Methyl-3-cyclohexyl-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus Cyclohexyl-hydroxymethyl-keton und 2-Diäthyl-phosphono-propionsäure in Glykoldimethyläther analog Beispiel 1.
  • Kp. 0.3:111 - 1130 C Beispiel 8 2-Äthoxy-3-cyclohexyl-4-hydroxy-crotonsäurelakton Aus Cyclohexyl-hydroxymethylketon und Diäthylphosphono - äthoxyessigsäure in Glykoldimethyläther analog Beispiel 1.
  • Kp. 0,19: 101-108°C Beispiel 9 3-[1-(4,ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthyl]-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 1-Hydroxy-3-(4ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-butanon-(2) und Diäthylphosponoesigsäure analog Beispiel 1.
  • Kp. 0,7: 150-160°C Beispiel 10 3-/3- (4'(3-Morpholinoäthoxyphenyl) -butyl7-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 1-Hydroxy-3-methyl-5-(4'ß-morpholinoäthoxyphenyl)-pentanon-(2) und Diäthylphosphonoessigsäure analog Beispiel 1.
  • Schmp. des Oxalats: 130 - 132°C Beispiel 11 3-[3-(4,ß-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-butyl]-4-hydroxycrotonsäurelaktan Aus 1 - Hydroxy-3-methyl-5-(4,ß-Dimethylaminoäthoxypheny)-pentano-(2) und Diäthylphosphonoessigsäure analog Beispiel 1.
  • Schmp. des Oxalats: 125 - 127O C.
  • Beispiel 12 3- (413-Morpholinoäthoxyphenyl.) -4-hydroxy-crotonsäure lakton Aus 2-Hydroxy-4,ß-morpholinoäthoxyacetonphenon und Diäthylphosphonoessigsäure in Glykoldimethyläther analog Beispiel 1.
  • Schmp.: 1320 C Beispiel 13 2-Methoxy-3-(4,ß-morpholinoäthoxyphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Hydroxy-4,ß-morpholinoäthoxyacetophenon und Diäthylphosphonemethoxyessigsäure in Glykoldimethyläther analog Beispiel 1.
  • Schmp. des Hydrogensulfats: 180 - 182 0C Beispiel 14 2-Chlor-3-(4,ß-morpholinoäthoxyphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Hydroxy-4,ß-morpholinoäthoxy-acetophenon und DiäthylphosphaD-chlor-essigsäure in Glykoldimethyläther analog Beispiel 1.
  • Schmp. des Hydrochloride: 137 - 1390C Beispiel 15 3-(4-Acetoxyphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-3rom-4'-acetoxyacetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Glykoldimethyläther analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 1360 C Beispiel 16 2-Methox.y-4-acetoxyphenyl-4-hydroxy-crotonsäurelakton Aus 2-Brom-4'-acetoxyacetophenon und Natrium-diäthylphosphonomethoxyacetat in Glykoldimethyläther analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 133 0C Beispiel 17 3-(4-tert. Butylphenyl)-4-hydroxy-crotonsäurelakton Aus 2-Brom-41 -tert. butyl-acetophenon und Natrium-diäthylphosphcnoacetat in Dioxan analog Beispiel 4 Schmp.: 76-77°C Beispiel 18 3-(4-Cyclohexylphenyl)-4-hydroxy-crotonsäurelakton Aus 2-Brom-4'-cydohexylacetophenon und Natriumdiäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 84-86°C Beispiel 19 3-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-3'-chlor-4'-cyclohexyl-acetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 130°C.
  • Beispiel 20 2-Äthoxy-3-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-cortonsäurelakton Aus 2-Brom-4'-chloracetophenon und Natrium-diäthylphosphonoäthoxyacetat in Glykoldimethyläther analog Beispiel 4.
  • Schmmp.: 107-109°C Beispiel 2 3-(4-Isobutylphenyl)-4-hydroxy-crotonsäurelakton Aus 2-Brom-4'-isobutylacetophenon und Natriumdiäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 77°C Beispiel 22 3-(3-tert. Butyl-4-methoxyphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-3'-tert.butyl-4'-methoxyacetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 114-115°C.
  • Beispiel 23 3-(3,4-ItSethylendioxyphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-3',4'-methylendioxyphenyl-acetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 224-226 0C Beispiel 24 3- (3-Chlor-4-methoxyphenyl) -4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-3'-chlor-4'-methoxyacetonphenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Glykoldimethyläther analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 195-196 0C Beispiel 25 3-(2-Chlor-4-methoxypheynl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-2' -chlor-4' -methoxyacetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Glykoldimethyläther analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 175 OG Beispiel 26 3-(3-Chlor-4-butoxyphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-3'-chlor-4'-butoxyacetophenon und Eatrium-diäthylphosphonoacetat analog Beispiel 4 Schmp.: 99-100°C.
  • Beispiel 27 3- ( 4-Methansulfonyloxyphenyl) -4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-4' -me-thansulfonyloxyacetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 134-136 0C Beispiel 28 2-(4,ß-Chloräthoxvphenyl)-4-hLdroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-4',8-Chloräthoxyacetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 135-136°d Beispiel 29 3-/4'-MethOx.ybiphenyl.yl-(4)7-4-hydroxycrotónsäurelakton Aus 4-Bromacetyl-4'-methoxybiphenyl und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Glykoldimethyläther analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 164-165 0C Beispiel 30 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-3',4'-methylendioxyacetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacétat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 226 0C Bespiel 31 3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2, 3',5'-Tribrom-4-aminoacetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 225-27°C Beispiel 32 3- (3-Acetamidophenyl ) -4-hydr.oxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-3'-acetamido-acetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Glykoldimethyläther analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 247-248 0C Beispiel 33 3-(2,4-Dimethoxy-5-bromphenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2,5'-Dibrom-2',4'-dimethoxyacetophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.; 205-207 Beispiel 34 3-(4-Nitrophenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Brom-4'-nitro-acetophenon und Natrium-diäthylphosphonoaceSt in Glykoldimethyläther analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 262 0C Beispiel 35 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methy1-4-hydroxycrotonsäurelakto Aus 2-Brom-3',4'-Dimethoxypropiophenon und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 121-122 0C Beispiel 36 3-[2-Methyl-5-methoxybenzofuranyl-(3)]-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 3-Bromacetyl-2-methyl-5-methoxy-benzofuran und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 2000C Beispiel 37 3-[3-Methyl-6-methoxybenzofuranyl-(2)]-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Bromacetyl-3-methyl-6-methoxy-benzofuran und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dioxan analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 192-194°C Beispiel 38 3-[1-Methylindolyl-(3)]-4-hydroxy-crotonsäurelakton Aus 1--li:ethyl-3-chloracetylindol und Natrium-diäthylphosphonoacetat in Dimethylformamid analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 202-204°C Beispiel 39 3-(4-Methoxybenzy)-4-hydroxy-crotonsäurelakton Aus 1-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-aceton ud Diäthylphosphonoessigsäure in Gylkoldiemthyläther analog Beispiel 3 oder aus 4-Methoxybenzyl-diazomethyl-keton und Diäthylphosphonoessigsäure in Glykoldimethyläther analog Beispiel 3o Schmp.: 52-53° Beispiel 40 3-(4-Benzyloxybenzyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 1-Hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-aceton und- Diäthylphosphonoessigsäure in Glykoldimethyläther analog Beispiel 1.
  • Schmp.: 104-106°C Beispiel 41 2-Fluor-3-[#4-androstenon-(3)-yl-(17)]-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 11-Desoxycorticosteron und Diäthylphosphono-fluoressigsäure analog Beispiel 1.
  • Schmp.: 230-232°C Beispiel 42 2-Äthoxy-3-gA4-androstenon-(3 )-yl-( 17) 7-4-hydroxycrotonsäure lakton Zu einer Lösung von 2,0 g 11-Desoxycorticosteron und 1,6 g Diäthylphosphonoessgsäure in 12 ml absolutem Benzol werden unter Eiswasser-Kühlung eine Lösung von 1,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Benzol getropft und anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Absaugen des ausgeschiedenen DicyclohexylharnstofS wird das Filtrat i.Vak. eingeengt, der Rückstand in 15 ml Glykoldimethyläther gelöst und unter Rühren bei -500C 700 mg Kalium-tert.- butylat hinzugegeben. Anschließend rührt man ohne weitere Kühlung noch 2 Stunden,- entfernt das Lösungsmittel i.Vak.und verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Essigsäure und Äther.Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und i.Vak. vom Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wird zur weiteren Reinigung an 100 g Kieselgel (Korngröße 0,05-0,2 mm; mit 5 % Wasser desaktiviert) mit Essigsäureäthylester chromatographiert. Nach einem kleinen Vorlauf eluiert man das gewünschte Reaktionsprodukt. Bein Umkristallisieren aus Äther und anschließend aus Benzol-Petroläther erhält man 2-Äthoxy-34-androstenon-(3)-yl-(17)]-4-hydroxycrotonsäurelakton vom Schmp.: 142-144!C.
  • Beispiel 43 2-Chlor-3-[#4-androstenon-(3)-yl-(17)]-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 11-Desoxycgorticosteron und Diäthylphosphono-chioressigsäure in Glykoldimethyläther analog Beispiel 42.
  • Schmp.: 230-232°C Beispiel 44 2-Methyl-3-(4,ß-morpolinoäthoxypenyl)-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 2-Hydroxy-4',ß-morpholinoäthoxy-acetophenon und o-Diäthylphosphonopropionsäure in Glykoldimethyläther analog Beispiel 1.
  • Schmp. des Oxalats: 170-173° C.
  • Beispiel 45 2-Butyl-3-[1-methylindolyl-(3)]-4-hydroxycrotonsäurelakton Aus 1-Methyl-3-chloracetylindol und Kalium-a-diäthylphosphonohexanoat in Dimethylformamid analog Beispiel 4.
  • Schmp.: 137 - 1390 C.

Claims (5)

Patentansprüche
1. Neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycrotonsäurelaktonen der Formel in der X ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppg R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, einen durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Amino-, Nitro-, gegebenenfalls durch freie, mono- oder disubstituierte Aminores-te substituierte Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Aryl-, Aralkyl-, Heteroarylrest oder, falls X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe dar-.
stellt, einen Steroidrest,und R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel in der R und R' wie eingangs definiert sind und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Phosphonosäure der Formel in der X wie oben definiert ist und R" einen niederen Alkylrest darstellt, bzw., falls eine Verbindung der Formel II beingesetzt wird, mit einem Salz hier von umgesetzt wird und anschließend der erhaltene Ketolester der Formel in der R, R', Rt' und X die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base cyclisiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei Temperaturen zwischen -50° und +1500 C durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, aaß die anschließende Cyclisierung in Gegenwart eines Alkalialkoholats, Alkaliamids, Alkalihydrids, Alkalihydroxids oder Alka3icarbonats ohne vorherige Isolierung eines Ketolestere der Forei IV durchgeführt wird.
3. Neue Hydroxycrotonsäurelaktone der Formel in der X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, R einen Alkyl-, Cycloalkyl-,einen durch Alkyl- Cycloalkyl-, Amino-, Nitro-, gegebenenfalls durch freie, mono- oder disubstituierte Aminoreste substituierte Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Aryl-, Aralkyl-, Reteroaryl-oder einen Cortisonrest und R' einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
5. 3-(4-tert.-Butylphenyl)-4-hydroxy-crotonsäurelakton 6. 3- (4, ß-Morpholinoäthoxyphenyl)-4-hydroxy-crotonsäurelakton 7. 2-Chlor-3-(4,ß-morpholinoäthoxyphenyl)-4-hydroxy-crotonsäurelakton 8. 2-Methoxy-3-(4,ß-Id;holinoäthoxyphenyl)-4-hydroxy-crotonEäurelakton
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