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Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-Dioxan-2-carbonsäuren und deren Alkalisalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 3-Dioxan-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
R2 einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest,
R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste,
Rs einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und von deren Alkalisalzen.
Die Herstellung dieser neuen Verbindung erfolgt nach üblichen Methoden. Das nachfolgend beschriebene Verfahren hat sich dabei besonders bewährt :
Ein Diol der Formel
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in der R,R,R und R4 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, wird mit einem Ketosäureester der Formel
R5-CO- (CH2)nCORR6,(III)
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in der R5 und n die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen und R6 einen niederen Alkylrest bedeutet, bzw. mit einem Ketal dieses Ketosäureesters zur Reaktion gebracht.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei dessen Siedetemperatur.
Als Lösungsmittel eignen sich besonders solche, die als Schleppmittel das bei der Umsetzung frei werdende Wasser aus der Reaktionslösung entfernen können. Als Lösungs-und Schleppmittel dienen z. B.
Benzol, Toluol, Chloroform, Hexan, Heptan. Für die Kondensationsreaktion benutzt man vorteilhafterweise saure Kondensationsmittel, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffe.
Nach erfolgter Umsetzung wird der entstandene Ester der Formel
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isoliert und nach bekannten Methoden verseift. Ist R2 ungleichR, so können zwei stereomere Formen entstehen. Das Gemisch kann auf übliche Weise, z. B. durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule, aufgetrennt werden.
Die erhaltenen 1, 3-Dioxan-2-carbonsäuren lassen sich gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit äquivalenten Mengen Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder Alkalialkoholat in ihre Alkalisalze überführen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen insbesondere eine sehr gute choleretische Wirkung und verhindern die Bildung von Gallensteinen.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1 : Das Gemisch aus 11,6 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 19,2g Benzoylessigsäure- äthylester und 1 g p-Toluolsulfosäure wird in 150 ml absolutem Benzol über einen Wasserscheider 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit haben sich 1, 8 ml Wasser abgeschieden. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach kurzer Trocknung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält 17, 5 g
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spiel 1) werden in 5 ml Methanol gelöst und 6, 1 ml einer 5n-Natronlauge zugegeben. Man rührt 2h bei 50 - 550 C und verdünnt dann mit 100 ml Wasser.
Man schüttelt 2mal mit Äther aus und säuert die wässerige Phase mit 2n-Salzsäure an. Das abgeschiedene, ölige Produkt wird in Äther aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 6, 0 g öligen Rückstand. Er wird in 10 ml Aceton aufgenommen und mit 4, 3 g piger Natriummethylatlösung versetzt, wobei das Natriumsalz der 5-Benzyl-2-methy ! -1, 3-dioxan-2-essigsäure ausfällt. Man lässt noch einige Stunden bei Raumtemperatur stehen, nutscht ab und trocknet. Ausbeute 4, 2 g, Fp. 205 - 2080 C.
Analog diesen Beispielen werden die folgenden Zwischenprodukte der Formel IV und die Endprodukte der Formel I erhalten :
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<tb>
<tb> Subst. <SEP> d. <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> Subst. <SEP> d. <SEP> Formel <SEP> 1
<tb> Subst. <SEP> d. <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> Subst. <SEP> d. <SEP> Formel <SEP> I
<tb> Kp.
<tb>
Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> n <SEP> mm <SEP> Hg/ C <SEP> Fp. <SEP> (Säure) <SEP> Fp.(Na-Salz)
<tb> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> 0,04/92-5 <SEP> ölig <SEP> 270-5
<tb> 4 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 05/135-40 <SEP> ölig
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> CHs <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 01/75-8 <SEP> ölig <SEP> 275-9
<tb> 6 <SEP> CH3 <SEP> CHs <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 3/90-4 <SEP> ölig
<tb> 7 <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 05/132-4 <SEP> ölig <SEP> 243-5
<tb> 8 <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 2 <SEP> 0,
<SEP> 01/140 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 92 <SEP> - <SEP> 4 <SEP>
<tb> 9 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> 0,005/129-32 <SEP> 95-8 <SEP> 308-10
<tb> 10 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 1/140-2 <SEP> 94-6
<tb> 11 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 001/132-5 <SEP> 121-3
<tb> 12 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> 0,01/154 <SEP> 90-1
<tb> 13 <SEP> H <SEP> C6Hs <SEP> H <SEP> H <SEP> C6Hs <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> Rohprodukt <SEP> ver- <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 2 <SEP>
<tb> seift
<tb> 14 <SEP> H <SEP> C6H5CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 05/178 <SEP> - <SEP> 82 <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 2 <SEP>
<tb> 15 <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> 1 <SEP> 0,
<SEP> 2/175-80 <SEP> 120-2
<tb>
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Im folgenden sind die Ausgangsstoffe und Endprodukte für die in den Beispielen 3 - 15 der vorstehenden Tabelle angegebenen Verbindungen namentlich genannt :
Beispiel3 :2,5-Dimethyl-5-propyl-1,3-dioxan-2-essigsäure,hergestelltaus2-Methyl-2-propylpropan-1,3-diol und Acetessigester.
Beispiel 4: 5-Äthyl-5-butyl-2-methyl-1,3-dioxan-2-propionsäure, hergestellt aus 2-Äthyl- - 2-butyl-propan-1, 3-diol und ss-Acetylpropionsäureäthylester.
Beispiel 5 : 2,4, 5, 6-Tetramethyl-1, 3-dioxan-2-essigsäure, hergestellt aus 3-Methyl-pentan- - 2, 4-diol und Acetessigester.
Beispiel 6 : 2, 4, 5, 6-Tetramethyl-1,3-dioxan-2-propionsäure. hergestellt aus 3-Methyl-pentan-2,4-diol und ss-Acetylpropionsäureäthylester.
Beispiel 7 : 2,5-Dimethyl-5-phenyl-1,3-dioxan-2-essigsäure, hergestellt aus 2-Methyl-2-phe- nylpropan-1, 3-diol und Acetessigester.
Beispiel 8 : 2, 5-Dimethyl-5-phenyl-l, 3-dioxan-2-propionsäure, hergestellt aus 2-Methyl- - 2-phenyl-l, 3-diol und ss-Acetylpropionsäureäthylester.
Beispiel 9 : 5-Methyl-2-phenyl-5-propyl-l, 3-dioxan-2-essigsäure, hergestellt aus 2-Methyl- - 2-propyl-propan-l, 3-diol und Benzoylessigester.
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10 : 5-Methyl-2-phenyl-5-propyl-l, 3-dioxan-2-propionsäure,Beispiel 11 : 5, 5-Diäthyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2-essigsäure, hergestellt aus 2,2-Diäthylpropan-1, 3-diol und Benzoylessigester.
Beispiel 12: 5-Äthyl-5-butyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2-essigsäure, hergestellt aus 2-Äthyl- -2-butyl-propan-1, 3-diol und Benzoylessigester.
Beispiel 13 : 2,5-Diphenyl-1,3-dioxan-2-essigsäure, hergestellt aus 2-Phenyl-propan-1,3-diol und Benzoylessigester.
Beispiel 14 : 5-Benzyl-2-phenyl-l, 3-dioxan-2-essigsäure, hergestellt aus 2-Benzyl-propan- -1, 3-diol und Benzoylessigester.
Beispiel15 :5-Methyl-2,5-diphenyl-1,3-dioxan-2-essigsäure,hergestelltaus2-Methyl-2-phenyl-propan-1,3-diol und Benzoylessigester.
Beispiel 16 : 1, 0 g des analog Beispiel 1 erhaltenen Gemisches der stereomeren 5-Methyl-
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gegeben. Man eluiert mit dem Gemisch aus 600 ml Methyläthylketon, 600 ml Aceton und 30 ml Wasser. Die Durchlaufmenge wird auf 2, 5 ml/min eingestellt und das Eluat mit einem automatischen Fraktionsteiler in 5 ml-Fraktionen aufgetrennt. Die durch Dünnschichtchromatographie ermittelten Reinfraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltenen kristallinen Rückstände werden aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält a) aus den Fraktionen 86 - 105 0,3 g Produkt vom Fp. 143 - 144, 50 C b) aus den Fraktionen 118 - 204 0,13 g Produkt vom Fp. 115 - 1160 C.
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