DE757928C - Verfahren zur Herstellung von Chromanverbindungen - Google Patents

Description

Die bisher bekannten synthetischen: Verfahren zur Darstellung von Vitamin E benutzen als «inen der erforderlichen Umsetzungsteilnehmer das Phytol bzw. dessen Halogenwasserstoffester oder das Phytadiien. Diese Substanzen sind an sich sehr kostbar, da sie aus pflanzlichen Naturprodukten! nur auf mühsame Weise in geringer Menge gewonnen werden können. Infolgedessen sind Versuche bekanntgeworden, das Vitamin E, dessen Konstitution als 2, 5, 7, 8-Tetrameth.yl-6-O'Xy-2-(4', 8', i2'-trimeth.yl^:tridecyl)-chiroman erkannt worden ist, durch nahe verwandte Verbindungen ähnlicher Konstitution zu ersetzen, deren Wirkung qualitativ und quantitativ der des natürlichen Vitamins nahekommt. Solche Versuche sind bisher ohne Erfolg gewesen-, da alle zum Vergleich dargestellten Verbindungen um ein Vielfaches, weniger wirksam als das natürliche Vitamin E geweisen sind. Insbesondere galt dies von allen Verbindungen, deren aliphatisch« Seitenkette in 2-Stellung des Chromanringes Abweichungen! von der Seitenkette des natürlichen Vitamins E zeigte.

Es wurde gefunden, daß man Chromanverbindungen mit guter Vitamin-Ε-Wirkung gewinnen kann, wenn man auf gegebenenfalls kernalkylierte Phenole, die eine freie o-Stellung zur Hydroxylgruppe besitzen, und

deren p-Stellung durch gegebenenfalls- substituierte Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert sein kann. Allylalkohol oder Allylhalogenide, deren ",-Kohlenstoffatom einerseits durch Alkyl, andererseits durch einen unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von 13 bis 17 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder aus derartigen Allylverbindungen erhältliche Dienverbindungen, zweckmäßig in Gegenwart an sich üblicher Kondensationsmittel, einwirken läßt und in dem Fall, in dem das Ausgangsphenol in p-Stellung nicht durch eine gegebenenfalls substituierte Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert ist, nachträglich eine solche Gruppe nach an sich üblichen Arbeitsweisen in 6-Stellung der gebildeten Chromanverbindung einführt. Als den Pbenolkern substituierende Alkylgruppen sind vorzugsweise drei Methylgruppen vorhanden. Der außer dem unverzweigten Kohlenwasserstoffrest von 13 bis 17 Kohlenstoffatomen am ^-Kohlenstoffatom der Allylverbindungen bzw. der daraus erhältlichen Dienverbindung vorhandene Alkylrest ist vorzugsweise eine Methylgruppe. Die Umsetzung wird durch Erhitzen der Umsetzungsteilnehmer in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösemittels, z. B. Ligroin, Benzol oder Dekahydronaphthalin, vorgenommen. Die Verwendung von Kondensationsmitteln, z. B. Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, erweist sich als günstig. Ist man von in der p-Stellung unsubstituierten. Phenolen ausgegangen, dann wird in das erhaltene Chroman nach an sich bekannten Arbeitsweisen eine Amino- oder Oxygruppe, die substituiert sein kann, eingeführt.

Die nach diesen Angaben hergestellten Verbindungen zeigen dem natürlichen und synthetischen Vitamin E gegenüber manche Vorteile. Sie können sehr viel leichter hergestellt werden, da die gekennzeichneten 7, 7-disubstituierten Allylalkohol, -halogenide oder die entsprechenden Diene aus höheren Fettsäuren leicht zugänglich sind. Die Verfahrensprodukte sind durchweg feste, kristallisierte Verbindungen, die sich daher sehr viel leichter in praktische Anwendungsformen, Tabletten, Dragees usw., bringen lassen als das dickflüssige Vitamin E. Außerdem sind sie gegen Sauerstoff sehr viel weniger empfindlich. Vitamin E färbt sich beim Stehen an der Luft bekanntlich nach kurzer Zeit dunkel unter Oxydationserscheinungen. Die Verfahrensprodukte zeigen dagegen auch bei tagelangem Stehen an der Luft keine Verfärbung¹. Die als Ausgangsstoff angewandten Allyl- bzw. Dienverbindungen erhält man dadurch, daß man Acetylen und Acetylennatrium auf entsprechend zusammengesetzte Dialkylketone einwirken läßt, in den entstandenen Äthinyldialkylcarbinolen die dreifache Bindung zur Doppelbindung reduziert, die so erhältlichen Verbindungen durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäure in die am /-Kohlenstoff- atom entsprechend dialkylierten Allylhalogenide umwandelt und letztere gegebenenfalls zu den entsprechenden Allylalkoholen verseift bzw. durch Halogenwasserstoffabspaltung in die zugehörigen Dienverbindungen umwandelt.

Es ist bereits bekannt, daß gewisse höhermolekulare Allylhalogenide, z. B. Geranylchlorid und- Farnesylbromid, sich mit Trimethylhydrochinonen zu Ghromanabkömmlingen kondensieren lassen (vgl. HeIv. Chim. Acta, 2i, [1938], S. 822). Jedoch besitzen die bisher bekanntgewordenen Verbindungen keine Wirksamkeit (vgl. journal of Organic Chemistry 4, [1939], S. 381). In Verfolg dieser Untersuchungen hatte sich schon die Meinung gebildet, -daß Veränderungen der Seitenkette des natürlichen Vitamin E (a-Tocopherol) dessen Wirksamkeit überhaupt zerstören (Deutsche Apothekerzeitung, 55. Jhrg., 298). Demgegenüber war es überraschend, daß Verbindungen der nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Konstitution eine gute Wirksamkeit entfalten. Der Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, daß Vitamin-E-wirksame Verbindungen mit Hilfe von Derivaten des Allylalkohol gewonnen werden können, die einfacher und wohlfeiler zugänglich sind als Phytol.

Beispiel ι gg

3 g Trimethylhydrochinon, 5 g 3-Methyl-3-hexadecyl-i-brompropen-2 und 2 g Zinkchlorid werden in 50 ecm Ligroin unter Rühren und Durchleiten eines Stickstoffstromes langsam auf 70 bis 8o° erwärmt. Die anfangs starke Entwicklung von Bromwasserstoff wird nach etwa 30 Minuten- schwächer und ist nach weiteren 2 Stunden beendet. Die erkaltete Mischung wird nitriert, der Filterrückstand mit Ligroin nachgewaschen und das i°5 FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von gleichen Teilen Äther und Petroläther gelöst, die Lösung zweimal mit verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser ausgezogen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Verdampfen der Lösemittel bleibt ein rasch kristallisierender, gelblichweißer Rückstand, der im Vakuum destilliert wird. Nach kurzem Vorlauf geht die Hauptmenge als fast farbloses öl über, das bei etwa bis 245⁰ unter 0,2 mm Druck (im Luftbad erhitzt) siedet. Das Destillat erstarrt sofort zu einer Kristallmasse vom Schmelzpunkt 68°. Durch Umlösen aus wenig Aikohol erhält man das o-Oxy-2, 5, 7, 8-tetramethyl-2-n-hexadecyl-chroman in farblosen

KristaJlschuppeti vom Schmelzpunkt 68°'. Das Absorptionisspektrum dieser Verbindung ist mit dem des Vitamin E nahezu identisch. Es zeigt ein Maximum mit zwei Gipfeln bei etwa 295 ταμ, ein Minimum bei etwa 257. ταμ und im Maximum die analoge Feinstruktur.

In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung von 3-Methyl-s-trideicyl-i-bronipropen-2 das 6-0xy-2, 5, 7, 8-tetramethyl-

2-tridecyl-chroman, das bei 212 bis 220⁰ unter 0,1 mm Druck siedet und bei 58⁰ schmilzt; bei Verwendung von 3-Methyl-3-pentadecyl-i-brompropen-2 das 6-0xy-²> 5. 7) 8-tetramethyl-2-pentadecyl-cbroman, das bei 235 bis 245° unter 0,2 mm Druck siedet und bei 61 bis 62⁰ schmilzt; bei Verwendung von s-Methyl-s-heptadecyl-i-brompropen-2 das- 6-Oxy-2, 5, 7, 8-tetramethyl-2-heptadeeyl-chroman, das bei 235 bis 238⁰

unter 0,1 mm Druck siedet und bei 68° schmilzt.

Die 6-Oxyverbindungen lassen sich z. B. wie folgt in ihre Ester überführen: 1 g 6-0xy-2, s, 7, 8-tetramethyl-2-hexadecyl-chroman wird mit 5 ecm Methoxyessigsäureanhydrid 3 Stunden auf 80 bis ioo° erhitzt. Nach Verdampfen des überschüssigen Methoxyessigsäureanhydrids unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Petroläther aufgenommen und die erhaltene Lösung mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Petrolätherlösung filtriert, eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält das 6 - Methoxymethylcarboxy - 2, 5, 7, 8 - tetramethyl-2-hexadecyl-chroman als helles Öl, das bei 243 bis 246⁰ unter 0,1 mm Druck destilliert und zu farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 50°' erstarrt. Das Maximum der Absorption ist gegenüber dam Ausgangsstoff nach der kurzwelligen Seite verschoben und die Feinstruktur breiter aufgelöst. Es läßt deutlich zwei Doppelmaxima mit den Gipfeln 273 und 277 und 282 und 287 τημ erkennen.

Beispiel 2

5 g 4-Formylamino-2, 3, 5-trimethylphenol, 8 g 3-Methyl-3-tridecyl-i-bro'mpropein-2 und 3 g Zinkchlorid werden in 100 ecm Ligroin 3 Stunden unter Rühren¹ und Durchleiten eines Stickstoffstromes auf 85⁰ erhitzt. Die Bromwasserstoffentwicklung hat dann aufgehört. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgernisch von einem ganz geringen Rückstand abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der zähe Rückstand wird in 100 ecm Alkohol gelöst und die Lösung mit 20 g Kaliumhydroxyd versetzt, wobei sofort ein weißer Niederschlag von Ziniksalzen ausfällt. Die alkoholische Lösung wird mit dem Niederschlag mehrere Stunden zum Sieden erhitzt, dann nitriert und das Filtrat mit Petroläther und etwas· Wasser versetzt. Nach Abtrennen der Petrolätherschicht wird die alkoholisch-wäßrige Schicht noch zweimal mit Petroläther ausgezogen, die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und geht nach kurzem Vorlauf als gelbes> öl über, das bei 238° unter 0,2 mm Druck siedet. Das Destillat erstarrt zu einer gelblichweißen Kristallmasse vom Schmelzpunkt 51⁰. Durch Umlösen aus 85°/oigem Alkohol erhält man das 6-Amino-2, 5, 7, 8-tetramethyl-2-tridecylchroman in farblosen, fettigen Blättchen vom Schmelzpunkt 53⁰. Das Absorptionsspektrum der Verbindung zeigt ein Maximum bei 310 ΐημ und ist nahezu identisch mit dem des 6-Aminotocods.

Arbeitet man das Reaktionsgemisch vor der Verseifung auf, dann erhält man das 6 - Forrnylaniiiioi- 2, 5, 7, 8 - tetramethyl - 2 - tridecyl-chroman vom Schmelzpunkt 97⁰.

Die gleiche Verbindung erhält man auch folgendermaßen: 4 g 6-Amino-2, 5, 7, 8-tetramethyl-2-tridecylchroman werden mit 20 ecm Ameisensäure mehrere Stunden zum Sieden erhitzt. Nach, Verdampfen der überschüssigen Ameisensäure unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Petroläther aufgenommen, mit Wasser ausgezogen, die Petrolätherlösung getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und geht als wasserhelles öl vom Siedepunkt 235 bis 242⁰ unter 0,15 mm Druck über. Das Destillat, das 6-Fanmylamino-2, 5, 7, 8 - tetramethyl - 2 - tridecylchro'man', erstarrt sofort zu einer färblosen Kritallmasse vom Schmelzpunkt 97°. Das Absorptionsspektrum zeigt ein Maximum bei etwa 282 m/i mit ausgeprägter Feinstruktur für eine Breite von 278 bis 288 νημ.

Die 6-Aminoverbindung kann in folgender Weise in die 6-Oxyverbindung umgewandelt werden: 1,93 g 6-Amino-2, 5,7, 8-tetramethyl-2-tridecylchroman werden in 50 ecm Eisessig und 2 ecm 5o%iger Schwefelsäure gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von 0,36 g Natrramnitrit in 2 ecm Wasser diazotiert. Ein geringer Überschuß an salpetriger Säure wird mit Sulfaminsäure zerstört und die Diazolösung sodann in ein siedendes Gemisch von 150.ecm Wasser, 70 ecm Schwefelsäure und 50 ecm Chlorbenzol unter Rühren und Durchleiten, von Stickstoff eingegossen. Unter Aufschäumen findet die Zersetzung derDiazogruppe statt. Nach 10 Minuten Kochzeit wird die Mischung abgekühlt,, die Chlorbenzolschicht abgetrennt, mit etwas Petroläther verdünnt, die Mischung zweimal mit Wasser aus-

geschüttelt, getrocknet und das. Lösemittel verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und geht als orangegelbes Öl vom Siedepunkt 215 bis 220⁰ unter.0,1 mm Druck über. Nach zweimaliger Destillation wird das 6-Oxy-2, 5, 7, 8-tetramethyl-2-tridecylchroman als hellgelbes Öl erhalten, das beim Anreiben zu einer gelblichweißen Kristallmasse¹ erstarrt, die bei 58⁰ schmilzt ίο und mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 3

3 g Trimethylhydrochinon, 5 g 3-Methyl-3-hexadecyl-i-oxypropen-2 und 2 g Zinkchlorid werden in 10 ecm Dekahydronaphthalin in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden auf i8o° erhitzt. Die erkaltete Mischung wird mit Petroläther aufgenommen, diie erhaltene Lösung filtriert, zweimal mit verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser ausgezogen, getrocknet und eingedampft. Der ölige, dunkel gefärbte Rückstand, wird im Hochvakuum fraktioniert. Nach einem Vorlauf, der neben Dekahydronaphthalin noch Umwandlungsprodukte des ungesättigten Ausgangsalkohols enthält, destilliert das 6 - Oxy - 2, 5, 7,8 - tetramethyl - 2 - hexadecylchroman als fast farbloses Öl vom Siedepunkt 235 bis 245⁰ unter 0,2 mm Druck. Es erstarrt beim Erkalten zu einer farblosen Kristallmasse vom Schmelzpunkt 68°. Die Verbindung ist identisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen.

Zu dergleichen Verbindünggelangt man auch durch Umsetzung von 3 g Trimethylhydrochinon mit 5,6 g 2-Hexadecylbutadien während 3, Stunden bei 160 bis i8o°.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Chromanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf gegebenenfalls kernalkylierte Phenole, die eine freie o-Stellung zur Hydroxylgruppe besitzen und deren p-Stellung durch gegebenenfalls substituierte Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert sein kann, Allylalkohol oder Allylhalogenide, deren ^-Kohlenstoffatom einerseits durch Alkyl, anderseits durch einen unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von 13 bis 17 Kohlenistoffatomen substituiert ist, oder aus derartigen Allylverbindungen erhältliche Dienverbindungen, zweckmäßig in Gegenwart an sich üblicher Kondensationsmittel, einwirken läßt und in dem Fall, in dem das Ausgangsphenol in p-Stellung nicht durch eine gegebenenfalls substituierte Hydroxyl- oder Aminogruppe substituiert ist, nachträglich eine solche Gruppe nach an sich üblichen Arbeitsweisen in 6-Stellung der gebildeten Chromanverbindung einführt.

   Zur Abgrenzung des Erfmdungsgegenstands vom Stand der Technik ist im Erteilungsverfahren folgende Druckschrift in Betracht gezogen worden:

   Helvetica Chimica Acta 21 (1938) S. 822.

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