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| Verfahren zur Herstellung von 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(4',
8', 12'-trimethyl-tridecyl)- |
| 6-aminochroman |
| Im Hauptpatent 703 957 ist ein Verfahren |
| zur Herstellung -von Chromanabkömmlimgen |
| beschrieben, das darin besteht, daß man |
| 3-Amino-6-oxy-r, 2, 4-trimethylbeazzol mit Phy- |
| tol ,oder seinen zur Chromansynthese geeigne- |
| ten Abkömmlingen kondensiert, wobei die |
| Aminogruppe vor der Kondensation, z. B. |
| durch Formylierung, blockiert und danach |
| wieder freigelegt wird. Das erhaltene 2, 5, 7, 8- |
| Tetramethyl - 2 - (4' 8' 12' - trimethyl-tridecyl)- |
| 6-aminochroman kann man zur Überführung |
| in d,1-a-Tocopherol entweder diazotieren und |
| verkochen oder oxydieren, zum zugehörigen |
| Chinon verseifen und dieses zum d,1-a-Toco- |
| pherol reduzieren. |
| Bei der weiteren Durcharbeitung dieser Er- |
| findung ist festgestellt worden, daß man zum |
| 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(4' 8' i2'-trimethyl-tri- |
| decyl)-6-aminochroman auch gelangt, wenn |
| man vom 3-Nitro-6-oxy-i, 2, 4-trimethylbenzol |
| ausgeht und diese Verbindung mit PhytoLoder |
| seinen zur Chromansynthese geeigneten: Ab- |
| kömmlingen kondensiert. Man erhält auf diese |
| Weise das 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(4' 8' i 2'-tni- |
| methyl-tridecyl)-6-nitrochroman, dessen Nitro- |
| gruppe durch Reduktion, z. B. durch kata- |
| lytische Hydrierung, in die Aminogruppe ver- |
| wandeltwird. Das so erhaltene 2, 5, 7, 8-Tetra- |
| methyl-2-(4' 8' t2'-trimethyl-tridecyl)-6-amino- |
| chroman kann auf dem Gaben kurz geschilder- |
| ten Weg in das d,1-a-Tocopherol übergeführt |
| werden. |
| Die bisher in der Literatur beschriebenen |
| Verfahren zur Herstellung des d,1-a-Toco- |
| pherols verwenden alle Pseudo,cumohydro- |
| chinon als die eine üm onente zur Chroman- |
| synthese. Diese Verbindung ist wicht leicht |
| zugänglich. Sie ist sehr oxydationsercnpfind- |
lich, und ihre Lösungen färben sich dunkel, falls nicht die letzten
Spuren vorn Sauerstoff ausgeschlossen werden. Praktisch-technischist das aber sehr
schwierig. Die Folge davon sind dunkelgefärbte Reaktionsprodukte. Dunkelfärbung
und Verunreinigung durch Oxydation tritt besonders im Verlaufe der Behandlung der
aus Pseudocumohydrochinon entstandenen Rohchromane mit methylalkoholischcr Kalilauge
ein. Diese Behandlung ist aber no-twendig, wenn man in der öfters beschriebenen
Weise mittels organischer Säuren die Chroinan.-synthese aus Pseudocumohydro;chinon
und Phytol ausführt, weil dabei stets Ester entstehen, die wieder verseift werden
müssen.
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Durch die Verwendung .des 3-Nitro--6-oxy-I, 2, 4-trimethylb:enzols
werden diese Nachteile vermieden. Diese Verbindung ist z. B. durch Spaltung des
3 - Nitro-6-methoxy-i, 2, 4-trimethylbenzols (lohn, Rathmann, Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft, Bd. 73 (i9401, S.995) mit Salzsäure zugänglich.
Sie selbst und die aus ihr entstehenden Zwischenprodukte zur Synthese des d, l-u-Tocoplierols
sind gegen Sauerstoff nicht empfindlich.
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Ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, daß man das
2, 5, 7, 8= Tetramethyl - 2 - (4' 8' i 2'-trimethyl-tridecyl)-6-iiitrochroman leicht
im Hochvakuum destillieren und dadurch reinigen kann. Für die Umsetzung nach der
Erfindung kondensiert man 3-Nitrö-6-oxy-i, 2, 4-trimethylbenzol, F. 822, Phytol
oder seinen zur Chromansynthese geeigneten Abkömmlingen, wie Phytylbromid oder Phytadien
usw., vorzugsweise in Gegenwart saurer Kondensationsmittel, wie z. B. Ameisensäure
oder Zinkchlorid usw.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes kann so erfolgen, daß man
nicht umgesetztes 3-Nitro-6-oxy-I, 2, 4-trimethylbenzol mit wässerigen Alkalien
entfernt. Durch die .Nitrogruppe wird die Säurenatur -der Hydroxylgruppe verstärkt,
und man kann die Verbindung schon mit schwachen Alkalilösungen ausschütteln. Hierauf
kann die Trennung des 2, 5, 7, S-Tetramethyl-2-(4' S' i2'-trimethyl-tridecyl)-6-nitrochromans
von Veränderungsprodukten des Phytols, z. B. durch Chromatographieren, erfolgen,
die Umwandlungsprodukte des Phytols werden aus Petrolätherlösung auf A1.,0; nicht
absorbiert. Man kann auch das lösliche Nitrochroman mit Alkohol von den unlöslichen
Nebenprodukten trennen oder durch Vakuumdestillation Vor- und Nachläufe abtrennen
und das bei einer Badtemperatur von i 8o bis 2oo° und o, i mm H-siedende\itrochromanisolieren.
Endlich kann man an dieser Stelle auch auf eine Reinigung verrichten und erst nach
der Reduktion der - Nitrogruppe das 2, 5, 7, 8 - Tetramtethyl - 2 -(4' ?' i 2'-trimethyl-tridecyl)-
6 -aminocliroman nach den im Hauptpatent angegebenen Verfahren, z. B. durch Bildung
des Oxalats, reinigen.
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Das so erhaltene 2, 5, 7, 8-Tetrainethyl-2-(4.' e' i2'-trimethyl-tridecyl)-6-aminochromail
kann man dadurch in d,1-a-Tocopherol überführen, daß man es entweder diazotiert
und verkocht oder daß man es oxydiert, zum zugehörigen Chinen verseift und dieses.
zum d,1-a-Tocopherol reduziert. Diese Reaktionen `sind Gegenstand des Hauptpatents
703 95; . Beispiel r 1,8 g 3-Nitro-6-oxy-i, 2, 4-trimetllylbenzol vom F.82-
(hergestellt durch Spalten von 3-Nitro-6-meth,oxy-i, 2, 4-trimethylbenzol mit konzentrierter
Salzsäure unter Druck bei i50-), 3,o9 Phytol und 15 ccm Ameisensäure werden
2 Stunden unter Rückfiuß gekocht. Nach dem Erkalten wird die Mischung in Äther gelöst
und die Lösung mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Dann wäscht man die Ätherlösung
mit verdünnter Natronlauge und zuletzt mit verdünnter Salzsäure. Die Ätherlösung
«-irl getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Petro@läth:er gelöst und auf
Aluminiumoxyd nach B r o c k m a n n cbromatographiert. Man entwickelt so lange
mit dem gleichen Lösungsmittel, bis di:e- gelbe Zone das ganze Rohr erfüllt. Der
Petrolätllerdurchlauf enthält Umsetzungsprodukte des PhytoIs. Nach der Abtrennung
einer schmalen, dunkelgelben Zone am oberen Ende der Säule eluiert man mit Äther,
dem etwas Methanol zugesetzt wurde. Das Eluat wird eingedampft und hinterläß.t ein
hellgelbes öl: 2, 5, 7, S-Tetramethyl-2-(4' 8' i 2'-trimethyl-tridecyl)- 6 -nitrochroman.
Ausbeute 2, l'-.
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i-,3 g dieser Verbindung werden in 5o ccm absolutem Alkohol gelöst,
mit o,5 ccm Salz-Säure, D. i, i 9, versetzt und nach Zugabe von 2 g ioo'oiger Palladiumkohle
bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. In 6 Stunden wurden statt der
berechneten i 9o ccm Wasserstoff 195 ccm aufgenommen. \ach dem Abfiltrieren des
Katalysators wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in io.ccm
Alkohol heiß gelöst und mit einer heißen Lösung von o.? -g Oxalsäure in 2 ccm Alkohol
gefällt. Beim Erkalten kristallisiert das Oxalat des 2, 5, 7, 8-Teträmethyl - 2
- (4' 8' 12'- trimethyl-tridecyl )-6-aminochromans aus. F. 153'. Ausbeute
i, i g.
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Die freie Base wird in der üblichen Weise aus dem Oxalat bereitet.
Mit alkoholischer Salzsäure bildet sich aus der Base das Hydrochlorid.
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Beispiel 2 3,5 g 3-Nitro-6-oxy-i, 2, 4-tritnethylb.enzol werden mit
2,o,- wasserfreiem Zinkchlorid
und 7,0 g Phytylbromid in
io ccrn Normalbenzin »Merck« 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es entweicht Bromwasserstoff.
Die Mischung wird nach Beendigung der Reaktion in Äther gelöst und nacheinander
mit verdünnter Salzsäure, Natranlauge und wieder mit Salzsäure ausgeschüttelt, über
Kaliumcarbanat getrocknet und eingedampft. Der Ätherrückstand, 6,9g, ist ein gelbes
Öl und wird im Vakuum von o, i mim Hg bei einer Luftbadtemp@eratur von igo bis 22o°
destilliert. Das ;gewonnene i, 5, 7, 8-Tetramethyl-2 - (4' 8' 12'-trimethyl-tridecyl)-6-nitrochroman
ist ein hellgelbes Öl. Die Ausbeute beträgt 61 o/o der Theorie.
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Die Reduktion dieser Verbindung zum 2, 5, 7, 8 - Tetramethyl-2-(4'
8 @ i 2'-trimethyl-tridecyl)-6-aminochroman, das als Oxalat vom F. 153' in gier
Ausbeute von 84% der Theorie isoliert werden kann, erfolgt wie in Beispiel i. Beispiel
3 2,o7 g 3-Nitro-6-oxy-i, 2, 4-trimethylbenzol und 4,109 Phytylbromid werden in
einem Kölbchen im Wasserstoffstrom auf 125 bis 145' :erhitzt. Das Fortschreiten
der Reaktion wird durch :die Menge des abgespaltenen Bromwasserstoffes bestimmt.
Nach einer Reaktionszeit von 112 Stunden wird die Schmelze erkalten gelassen und
in Petroläther gelöst. Ein Teil des unveränderten 3-Nitro-6-oxy-1, 2, 4-trimethylbenzols
kristallisiert aus der Petrolätherlösung; ein anderer wird durch Ausschütteln der
Petrolätherlösunig mit 2 n-Natronlauge entfernt. Die Petrolätherlösung wird darauf
mit verdünnter Salzsäure au5geschüttelt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand destilliert tim Vakuum von o, i mm Hg bei einer Luftbadtemperatur
von igo bis 23o'. Das hellgelbe Destillat, 2,4 g, wird in ioo.ccm Alkohol- gelöst,
mit o,5 ccm Salzsäure, D. i,19, versetzt und in Gegenwart vorn 2,og io%iger Palladiumkohle
mit Wasserstoff geschüftelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung
im Vakuum eingedampft.
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Der Rückstand wird mit wässerigem Ammoniak und Petroläther behandelt.
Nach der Trennung der Schichten wird die Pletrolätherlösung über Kaliumcarbonat
getrocknet und auf einer Säule von Aluminiumoxyd, standardisiert nach B r o .c k
m a n n , chromatographiert. Das amAlumnumoxydabsorbierte 2, 5, 7, 8 - Tetramethyl-2-(4'
8' i 2'-trimethyl-tridecyl)-6-aminochroman wird mit einer Mischung von Äther und
Methanol 9 -f- i eluiert. Durch Ein,-dampfen dieser Lösung erhält man o,65 g Basenrückstand,
der in alkoholischer Lösung mit Oxalsäure in das Oxalat vom F. 153' iibergeführt
wird.