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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Di- methy1-benzohydrochinone- (1, 4), ins besondere von einen oder zwei gesättigte oder ungesättigte,
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und entsprechender Dimethyl-benzochinone- (1, 4).
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 2, 3-, 2, 5- oder 2, 6-Dimethyl-benzo- hydrochinon- (1, 4) oder ein 1-Monoacylderivat derselben in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Kondensationskomponente der Formel
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worin Y und Z für sich Wasserstoff oder zusammen eine weitere C-C-Bindung, n eine ganze Zahl von 0 bis 9 und X ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten, oder mit einem Allylumlagerungsprodukt derselben umsetzt und erwünschtenfalls das Kondensationsprodukt, gegebenenfalls nach Verseifung, zum entsprechenden Chinon oxydiert.
Zur Kondensation benötigt man einerseits eine substituierte Benzohydrochinonverbindung und anderseits eine Kondensationskomponente der Formel (I) oder ein Allylumlagerungsprodukt derselben.
Die substituierten Benzhydrochinone umfassen das 2, 3-, 2, 5- und 2, 6-Dimethyl-benzohydro- chinon- (1, 4) sowie 1-Monoacylderivate derselben.
Geeignete Acylderivate sind z. B. das Acetat oder das Benzoat.
Die Struktur der zur Kondensation benötigten Verbindungen (I) leitet sich vom Isopren ab.
Entweder ist die reaktionsfähige Gruppe (Hydroxygruppe oder Halogenatom) endständig, wobei in ,-Stellung zu ihr eine Doppelbindung stehen muss, oder die reaktionsfähige Gruppe sitzt am drittletzten Kohlenstoffatom. In diesem letzteren Fall handelt es sich um eine tertiäre
Gruppe, wobei zwischen dem letzten und dem zweitletzten Kohlenstoffatom der Kette in oc, ss-
Stellung zur reaktionsfähigen Gruppe eineDoppel- bindung stehen muss. Die Kondensationskom-
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zwischen Zimmertemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen ist gegebenenfalls ein Erhitzen des Reaktionsgemisches auf über 40 C zu vermeiden. Als saures Mittel ist Zinkchlorid, gegebenenfalls unter Zusatz von Eisessig, besonders geeignet.
In einer bevorzugten Ausführungsform geht man von einem Alkohol der Formel (I) aus und arbeitet mit Zinkchlorid als Kondensationsmittel in absolutem Äther unter Zusatz von wenig Eisessig bei einer Temperatur unter 40 C.
Falls man von einem Acylderivat des Benzohydrochinons ausgegangen ist, kann man die Hydroxygruppe in 1-Stellung durch Verseifung wieder freisetzen. Dabei arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Gases, wie z. B.
Stickstoff. Die anfallenden Kondensationsprodukte sind schwach gelbgefärbte, monosubstituierte oder Gemische von mono- und disubstituierten Dimethylbenzohydrochinonen- (1, 4), die zweckmässig durch Chromatographie getrennt und gereinigt werden.
Zur Oxydierung der erhaltenen substituierten Hydrochinone- (1, 4) verwendet man an sich bekannte Methoden, z. B. Schütteln des substituierten Hydrochinons- (1, 4) mit Silberoxyd in ätherischer Lösung bei Zimmertemperatur.
Die Rohprodukte können in an sich bekannter Weise zweckmässig durch Chromatographie gereinigt werden. Sie sind gelbgefärbte Verbindungen und weisen im Ultraviolettabsorptionsspektrum typische Maxima auf.
Die gemäss dem erfindingsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte haben Bedeutung als Er-
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wesentliche Bestandteile der biologischen Oxydationssysteme sind. Ausserdem ist ihr Benzochinonanteil essentiell und muss dem Organismus wie Vitamine von aussen zugeführt werden.
Eine ungenügende Versorgung des Organismus mit diesen notwendigen Stoffen oder eine Störung deren Synthese durch die Darmflora kann durch Beigabe dieser Stoffe zu Lebensoder Futtermitteln ausgeglichen werden. Ein speziell hoher Bedarf an solchen Verbindungen besteht unter Stressbedingungen, z. B. bei Verabreichung von antibakteriellen oder antiparasitären Stoffen. Die niederen Homologen zeigen ausserdem fungistatische Wirkung gegen Trichophyton mentagrophytes. Die Hydrochinone können als Antioxydantien verwendet werden.
Beispiel 1 : 5g 2, 6-Dimethyl-benzohydro- chinon- (1, 4) werden mit 2, 7 g wasserfreiem Zinkchlorid, 10, 7 g Isophytol, 300 ml absolutem Äther und 0, 3 ml Eisessig über Nacht geschüttelt
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gekocht. Man dampft das Lösungsmittel am Wasserstrahlvakuum bei Zimmertemperatur ab, löst den Rückstand in 400 ml Petroläther (Siedebereich 40-45 C) und 150 ml 75%igem Methanol und wäscht die Petrolätherlösung noch zweimal mit 150 ml 75%igem Methanol aus. Die Petrolätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Das erhaltene ungereinigte Produkt (UV-Maximum bei 290 m ; E = 63) wird in 200 ml Äther gelöst, mit 20 g Silberoxyd während 2 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt, die Lösung filtriert und das Lösungsmittel ab- gedampt. Das Rohprodukt wird in Petroläther gelöst und in einer Säule von 500 g Silicagel chromatographiert. Dabei eluieren 12 1 Petrol- äther ein schwach gelbliches Öl, das nicht weiter untersucht wurde.
Weitere 15 1 Petroläther mit 1% Benzol eluieren 4 g eines gelbgefärbten Öles, das einen negativen Craven-test (vgl. J. Chem. Soc. 1931, 1605) zeigt. Es handelt sich um das 2, 6-Di-
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Weitere 4 1 Petroläther mit 50% Benzol eluieren 5 g eines dunkelgelb gefärbten Öles, das einen positiven Craven-test zeigt. Dies wird in einer Säule von 50 g Polyäthylenpulver (Hostalen W) chromatographiert, wobei 1, 3 185% igues Aceton 4, 5 g 2, 6-Dimethyl-3-phytyl-benzochinon-
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äther).
Beispiel 2 : 5 g 2, 5-Dimethyl-benzochinon- (1, 4) in 150 ml Äther werden mit 0, 6 g LindlarKatalysator bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (etwa 30 Minuten). Sodann wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das kristalline Produkt im Vakuum getrocknet. Zur Kondensation wird das Hydrochinon in 300 ml absolutem Äther mit 0, 3 ml Eisessig, 2, 7 g wasserfreiem Zinkchlorid und 10, 7 g Isophytol über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur geschüttelt und hierauf noch 11- Stunden unter Rückfluss gekocht.
Der Rückstand weist ein U. V.-Maximum bei 250 mil, E 1 = 85, auf. Nach dem Oxydieren und Aufarbeiten entsprechend den Angaben von Beispiel 1 erhält man das 2, 5-Dimethyl- 3, 6-diphytyl-benzochinon als gelbes, zähflüssiges Öl und das 2, 5-Dimethyl-3-phytyl-benzochinon- (1, 4) als dunkelgelbe Öl, U. V.-Maxima bei 254 mp. und 261 mu (in Petroläther).
Beispiel 3 : 6 g 2, 3-Dimethyl-benzochinon- (1, 4) werden wie in Beispiel 2 beschrieben zum entsprechenden Hydrochinon reduziert und mit 11 g Isophytol kondensiert. Das Kondensationsprodukt zeigt nach dem Reinigen ein U. V.Absorptionsmaximum bei 290 m, EI=89. : Nach dem Oxydieren und Aufarbeiten entsprechend den Angaben von Beispiel 1 erhält man das 2, 3- Dimethyl-5, 6-diphyty1-benzochinon- (1, 4) als gelbes, zähflüssiges Öl ; U. V.-Maxima bei
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Beispiel 4 : 3, 5 g 2, 3-Dimethyl-benzohydro- chinon- (1, 4) werden mit 1, 7 g wasserfreiem Zinkchlorid und 1, 7 g Isophytol in 40 ml trockenem Dioxan gelöst und die Reaktionsmischung 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das hellbraune Reaktionsgemisch wird in 100 ml 70%igem Methanol gelöst und dreimal mit 100 ml Petrol- äther (Siedebereich 40-45 C) extrahiert, wobei die Petrolätherextrakte jeweils wieder mit je 20 ml 70% igem Methanol ausgezogen werden.
Aus den kombinierten Methanolextrakten gewinnt man nach Eindampfung, Extraktion mit Äther, Waschen mit Wasser und Eindampfen der Ätherauszüge 3, 0 g 2, 3-Dimethyl-benzo- hydrochinon- (1, 4) vom Fp. 201-2040 C zurück. Die vereinigten Petrolätherextrakte werden durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit.
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V.-Absorptionsmaximum1, 5 g Silberoxyd und schüttelt die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Hierauf filtriert man und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 2, 0 g eines dunkelgelb
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dampft man den Äther bei 40-50 C ab, verteilt den Rückstand zwischen Petroläther (Siedebereich 40-50 C) und 75% Methanol/Wasser und dampft den Petrolätherextrakt zur Trockne ein. Die gereinigte Substanz bildet farblose Kristalle vom Fp. 59-61 C und zeigt ein U.
V.Maximum bei 290 ma (EI'51). Das ungereinigte braune, ölige Hydrochinonderivat wird in 50 ml Äther gelöst und mit 2 g Silberoxyd 1 Stunde bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Hierauf filtriert man und dampft das Lösungsmittel ab. Das dunkelgelbe Rohprodukt wird an einer Säule von 50 g Silicagel chromatographiert.
Man eluiert mit 1, 5 I Petroläther 204 mg farbloses Öl, das verworfen wird.
Mit 2, 5 1 10% Benzol/Petroläther erhält man 110 mg eines dunkelgelben Öles.
Mit weiteren 500 ml 10% Benzol/Petroläther werden 301 mg eines gelben Öles mit einem U. V.-Absorptionsmaximum bei 254 m {A (E = 180) erhalten. Davon werden 85 mg an 10 g Polyäthylenpulver (Hostalen W) unter Verwendung folgender Lösungsmittelgemische chromatographiert, wobei Fraktionen zu 6 ml entnommen werden : 100 ml 80%iges, 100 ml 85%iges und 100 ml 90%iges wässeriges Aceton.
Die Fraktionen 1-32 werden verworfen. Aus
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kann auf folgende Weise erhalten werden :
25 kg Tabakstaub werden 2 Stunden mit 125 l Petroläther (Siedebereich 30-45 C) gerührt. Anschliessend wird die Mischung filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand (zirka 1000 g) wird mit der doppelten Menge 30% iger methanolischer Kalilauge unter Zusatz von 1 g Pyrogallol unter Stickstoff am Rückfluss verseift. Die Verseifungslösung wird abgekühlt, mit 10 1 Methanol/Wasser (90 : 10) verdünnt und zweimal mit je 10 1 Petrol- äther (Siedebereich 30-45 C) ausgezogen.
Die vereinigten Petrolätherextrakte werden dreimal mit je 10 l Methanol/Wasser (90 : 10) gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und auf etwa 2 1 eingeengt. Die verbleibende Petrol- ätherlösung wird nun an 5 kg Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I nach Brockmann mit 70'"Wasser chromatographiert.
Dabei eluieren etwa 15 l reiner Petroläther ein Gemisch von Kohlenwasserstoffen und weiteren Begleitsubstanzen im Gesamtgewicht von etwa 200 g.
Anschliessend eluieren 15 1 eines Gemisches von 10% Äther und 90% Petroläther etwa 150 g einer wachsartigen gelb-orangen Masse, die nach dem I. R.-Spektrum zur Hauptsache aus 3, 7, 11, 15,-
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als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren benützt werden kann. Durch Chromatographie an einer grösseren Menge Aluminiumoxyd oder durch Umkristallisieren aus Methanol kann dieses Produkt gereinigt werden ; Fp. 36-38 C.
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methyl-tetracontadecaen- (2,6, 10, 14, 18, 22, 26, 30- 34, 38)-ol- (1) ein Hydrochinonderivat (U.
V.-Maximum bei 290 m : E = 41) und daraus
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Der für diese Umsetzung benötigte Alkohol kann auf folgende Weise erhalten werden :
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7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35-26, 30, 34) -01- (1) (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 5) in 50 ml Petroläther (Siedebereich 40-450 C), 70 ml absolutem Äther und 1, 8 ml Pyridin wird unter Rühren bei 0-10 C innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 3, 5 ml Phosphortribromid in 20 ml Petroläther versetzt.
Man rührt noch 2 Stunden bei 00 C weiter, giesst auf Eiswasser und extrahiert nach lOminu- tigem Umrühren mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser, 5% iger Natriumbicarbonat-
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lösung und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 55 g
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1, 5122), das beim Stehenlassen zu einer wachsartigen Masse erstarrt. Man mischt diese Masse mit 12, 6 g Acetessigsäureäthylester und tropft anschliessend bei etwa 10 C innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 1, 8 g Natrium in 80 ml absolutem Alkohol unter gutem Rühren zu. Man
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während 4 Stunden bei 80 C weiter. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, extrahiert mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit Wasser.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Abdampfen des
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Eine Lösung von 38, 5 g dieses Ketons in 150 ml absolutem Äther wird bei Siedetemperatur des Ammoniaks zu einer aus 3 g Natrium und Acetylen in 500 ml flüssigem Ammoniak bereiteten Lösung von Natriumacetylid getropft. Hierauf wird 15 Stunden in einem Autoklaven bei 20 C geschüttelt und dann der Ammoniak abgeblasen. Der Rückstand wird mit 20 g Ammoniumchlorid versetzt, auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wäscht man einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel
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Stehen kristallin erstarrt, (Bestimmung von aktivem Wasserstoff : in der Kälte 1, 05, warm 1, 85). Zur Partialhydrierung wird dieses Produkt in 200 ml Petroläther (Siedebereich 80-105 C) gelöst, die Lösung mit 2 g Lindlar-Katalysator und 0, 2 ml Chinolin versetzt und in einer Wasser- stoffatmosphäre bei 200 C geschüttelt, wobei insgesamt 1100 ml Wasserstoff aufgenommen werden. Man filtriert von Katalysator ab und befreit das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahl-
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beim Stehen kristallisiert.
Eine Lösung von 20 g dieses Carbinols in 150 ml absolutem Äther wird bei 200 C unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 5 ml Phosphortribromid in 50 ml absolutem Äther versetzt und die Mischung anschliessend 3 Stunden bei 200 C gerührt. Man giesst nun auf Eiswasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 23 g des Bromides (n = 1, 5124), das ohne weitere Reinigung mit 100 ml absolutem Aceton und 20 g wasserfreiem Kaliumacetat während 15 Stunden gekocht wird.
Hierauf wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 5 g Natriumhydroxyd, 5 ml Wasser und 100 ml Alkohol während einer Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
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Chromatographie an 1 kg Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I nach Brockmann, mit 5% Wasser) gereinigt werden kann. Beim Eluieren mit Benzol erhält man 15 g reines Produkt als farbloses Öl (n = 1, 5100), das beim Stehen kristallin erstarrt.
Beispiel 7 : 4, 8 g 2, 3-Dimethyl-benzohydro- chinon- (1, 4) -monobenzoat- (1) in 150 ml trockenem Dioxan werden mit 6, 8 g Isophytol und 4 ml Bortrifluoridätherat 2- Stunden unter Rückfluss gekocht. Die gelbe Lösung wird im Wasserstrahlvakuum auf 40 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser zersetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 10, 8 g einer semikristallinen gelblichen Masse, die durch Digerieren mit Petroläther und Chromatographieren an der 30fachen Menge Silicagel gereinigt
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heissen Lösung von 0, 5 g Kaliumhydroxyd in 8 ml Methanol gegeben.
Nun wird eine Minute unter Rückfluss gekocht, die braun-violette Lösung in 20 ml 6 n-Schwefelsäure gegossen, das ausgefallene braune Produkt in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man schüttelt die Ätherlösung mit 1 g Silberoxyd bei Zimmertemperatur während 30 Minuten, filtriert dann ab und dampft das gelbe Filtrat ein. Der dunkelgelbe Rückstand
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