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Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinons- (1, 4) und den zugehörigen Chinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2,3-Dimethoxy-5-methyl- - benzohydrochinons- (l, 4). Das erfindungsgemässe VerfahreD besteht darin, dass man eine homogene Mischung von 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon- (1, 4) oder einem 4-Monoacylderivat desselben mit gegebenenfalls veräthertem oder verestertem 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35-Nonamethyl-hexa- triacontanonaen- (2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34)-ol- (1) oder 3. 7, 11, 15, 19, 23. 27,31, 35, 39-Decamethyl- -tetracontadecaen-(1,6,10,14,18,22,26,30, 34, 38)-ol- (3) bzw.
3, 7,11,15,19,23,27,31,35, 39-Decamethyl-tetracontadecaen- (2, 6, 10, 14, 18, 22, 26. 30, 34, 38)-ol- (1) und einem sauren Kondensationsmittel erwärmt und erwünschtenfalls das Kondensationsprodukt, gegebenenfalls nach Verseifung, zum entsprechenden Chinon oxydiert.
Es ist bereits bekannt, 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon-(1, 4) bzw. dessen 4-Monoacylderivat mit isoprenoid aufgebauten primären oder tertiären Alkoholen umzusetzen. Die Durchführung dieser Kondensation unter den bisher gebräuchlichen Bedingungen führt jedoch im vorliegenden Fall zu einem unbefriedigenden Ergebnis, da die gewünschten Kondensationsprodukte nur in unbedeutenden Mengen erhalten werden. Demgegenüber wurde nun überraschend gefunden, dass eine wesentliche Verbesserung und Vereinfachung erzielt werden kann, wenn die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Erwärmung auf eine Temperatur von ungefähr 20 bis 800C durchgeführt wird. Besonders gute Ausbeuten werden erzielt, wenn die Umsetzung in Gegenwart von Zinkchlorid erfolgt.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten isoprenoiden Alkohole können z.B. wie folgt erhalten werden;
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11,-ou-(1):
25 kg Tabakstaub werden 2 h mit 125 1 Petroläther (Siedeintervall 30-450C) gerührt. Anschliessend wird die Mischung filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (etwa 1000 g) wird mit der doppelten Menge 30% iger methanolischer Kalilauge unter Zusatz von 1 g Pyrogallol unter Stickstoff am Rückfluss verseift. Die Verseifungslösung wird abgekühlt, mit 10 1 Methanol/Wasser (90 : 10) verdünnt und zweimal mit je 10 1 Petroläther (Siedeintervall 30-45 C) ausgezogen. Die vereinigten Petrol- ätherextrakte werden dreimal mit je 10 1 Methanol/Wasser (90 : 10) gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und auf etwa 2 1 eingeengt.
Die verbleibende Petrolätherlösung. wird nun an 5 kg Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I nach Brockmann, mit 70/0 Wasser) chromatographiert. Dabei eluieren etwa 15 1 reiner Petroläther ein Gemisch von Kohlenwasserstoffen und weiteren Begleitsubstanzen im Gesamtgewicht von etwa 200 g. Anschliessend eluieren 15 1 eines Gemisches von 101/0 Äther und 90go Petroläther etwa 150 g einer wachsartigen gelb-orangen Masse, die nach dem IR-Spektrum zur Hauptsache aus 3. 7, 11, 15, 19, 23,-
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Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren benutzt werden kann.
Durch Chromatographie an einer grösseren Menge Aluminiumoxyd oder durch Umkristallisieren aus Methanol kann dieses Produkt gereinigt werden ; Fp. 36-380C. b) 3, 7,11,15,19,23,27,31,35,39-Decamethyl-tetracontadecaen-(2,6,10,14,18,22,26, 30,34, 38)- -ou-(1):
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20 ml Petroläther versetzt. Man rührt noch 2 h bei 00C weiter, giesst auf Eiswasser und extrahiert nach 10minutigem Umrühren mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser, eiger Natriumbicarbonatlösungund erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungs-
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anschliessend bei etwa 100C innerhalb 30 min eine Lösung von l, 8 g Natrium in 80 ml absolutem Alkohol unter gutem Rühren zu.
Man rührt hierauf 15 h bei 200C weiter, erwärmt sodann auf 80 C, versetzt innerhalb 1 h tropfenweise mit 120 g einer 10%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und rührt während
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wäscht dieÄtherlösung mitWasser.17, 21, 25, 29, 33, 37)-on- (2) erhalten, das aus Aceton bei 00C in feinen Nadeln kristallisiert.
Eine Lösung von 38, 5 g dieses Ketons in 150 ml absolutem Äther lässt man bei Siedetemperatur des Ammoniaks zu einer aus 3 g Natrium und Acetylen in 500 ml flüssigem Ammoniak bereiteten Lösung von Natriumacetylid zutropfen. Hierauf wird 15 h in einem Autoklaven bei 200C geschüttelt und dann der Ammoniak abgeblasen. Der Rückstand wird mit 20 g Ammoniumchlorid versetzt, auf Eiswasser gegossen
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erstarrt. (Bestimmung von aktivem Wasserstoff : in der Kälte l, 05 ; warm : l, 85. ) Zur Partialhydrierung wird dieses Produkt in 200 ml Petroläther (Siedebereich 80-1050C) gelöst, die Lösung mit 2 g LindlarKatalysator und 0, 2 ml Chinolin versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre bei 200C geschüttelt, wobei insgesamt 1100 ml Wasserstoff aufgenommen werden.
Man filtriert vom Katalysator ab und befreit das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe vom Lösungsmittel. Man erhält 35 g 3. 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31,- 35, 39-Decamethyl-tetracontadecaen-(1, 6,10, 14,18, 22,26, 30, 34, 38)-ol- (3), das beim Stehen kristallisiert.
Eine Lösung. von 20 g dieses Carbinols in 150 ml absolutem Äther wird bei 20 C unter Rühren innerhalb 1 h mit 5 ml Phosphortribromid in 50 ml absolutem Äther versetzt und die Mischung anschliessend 3 h bei 200C gerührt. Man giesst nun auf Eiswasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit
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Reinigung mit 100 ml absolutem Aceton und 20 g wasserfreiem Kaliumacetat während 15 h gekocht wird. Hierauf wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 5 g Natriumhydroxyd, 5 ml Wasser und 100 ml Alkohol während 1 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Man erhält 20 g rohes 3, 7, 11, 15, 19,23, 27, 31, 35, 39-Decamethyl-tetracontadecaen-(2,6,10,14,18,22,26, - 30, 34, M-ol- (1), das durch Chromatographie an 1 kg Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe Inach Brockmann, mit 50/0 Wasser) gereinigt werden kann. Beim Eluieren mit Benzol erhält man 15 reines Produkt als farb-
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desselben, insbesondere des Acetates oder des Benzoates, mit dem gegebenenfalls verätherten oder veresterten Alkohol erfolgt in Abwesenheit eines Lösungsmittels in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels. Dabei wird das Wasserstoffatom in 6-Stellung des Benzohydrochinons- (1, 4) durch das nach Abspaltung der Hydroxylgruppe verbleibende Radikal der Alkoholkomponente ersetzt.
Als saure Kondensationsmittel sind Lewis Säuren, insbesondere Zinkchlorid mit oder ohne Zusatz von Eisessig, bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform löst man die beiden Ausgangskomponenten und das saure Mittel in einem Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther oder Dioxan. Durch Wegdampfen des Lösungsmittels erhält man eine homogene Mischung der Reaktionskomponenten, welche man kurze Zeit, zweckmässig ungefähr während 5 min bis zu l h, auf eine Temperatur bis zu ungefähr 800C erwärmt. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 500C vorzunehmen.
F alls man von einem Acy1derivat des Benzohydrochinons ausgegangen ist, kann man die Hydroxygruppe
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in 4-Stellung durch Verseifen wieder freisetzen. Die Verseifung erfolgt zweckmässig mit Lauge, z. B. mit einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung, vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Gases, z. B. unter Stickstoff. Die anfallenden Kondensationsprodukte sind farblose bis schwach gelbgefärbte, in 6-Stellung substituierte 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinone- (l, 4).
Die erhaltenen Hydrochinone können zu den entsprechenden Chinonen oxydiert werden, wobei man die Oxydation nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Schütteln des substituierten Hydrochinons- - (1. 4) mit Silberoxyd in ätherischer Lösung bei Zimmertemperatur, vornehmen kann. Die Rohprodukte können in an sich bekannter Weise, zweckmässig durch Chromatographie und Kristallisation, gereinigt werden. Sie sind gelb- bis orange-gefärbte Verbindungen und weisen typische U. V. - Absorptionsmaxima auf.
Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind wesentliche Bestandteile der biologischen Oxydationssysteme. Ausserdem ist ihr Benzochinonanteil essentiell und muss dem Organismus wie Vitamine von aussen zugeführt werden. Eine ungenügende Versorgung des Organismus mit diesen notwendigen Stoffen oder eine Störung deren Synthese durch die Darmflora kann durch Beigabe dieser Stoffe zu Lebensoder Futtermitteln ausgeglichen werden. Ein speziell hoher Bedarf an solchen Verbindungen besteht unter Stressbedingungen, z. B. bei Verabreichung von antibakteriellen oder antiparasitären Stoffen. Die Hydrochinone können als Antioxydantien verwendet werden.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 3, 4 g 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon-(1,4) in 50 ml Methanol wird unter Verwendung von Lindlar-Katalysator hydriert. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand während 3 h im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon- (l, 4) wird in 150 ml absolutem Äther gelöst
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7, 11.22, 26, 30, 34)-ol- (1) versetzt. Anschliessend fügt man zu dieser Lösung 2,5 g Zinkchlorid und 0,2 ml Eisessig und schüttelt die Mischung, bis vollständige Lösung eintritt. Dann befreit man vom Lösungsmittel, erwärmt den Rückstand (17 g) 15 min auf 500C und löst anschliessend in 350 ml Petroläther (Siedebereich 40-450C).
Die Petrolätherlösung wird 5mal mit je 100 ml 750/obigem Methanol gewaschen. An- schliessend wird die Petrolätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6- [3', 7', 11', 15', 19', 23', 27', 31', 35'-nonamethyl-hexa- triacontanonaen- (2', 6', 10', 14', 18', 22', 26', 30', 34')-yl- (l')-]-benzohydrochinon- (l, 4). DieU. V.-Ab- sorptionsdaten der reinen Substanz in Äthylalkohol betragen :
U. V. max. 291 mg (El = 53)
U. V. min. 252 mg (Ei = 11).
13, 75 g des rohen Hydrochinonderivates werden in 150 ml absolutem Äther gelöst, die Lösung wird mit 20 g Silberoxyd versetzt und das Reaktionsgemisch 1 h geschüttelt. Nun wird vom Silberoxyd abfil-
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versetztem Petroläther gewonnenen Fraktionen, die einen Ei-Wert von 55 bis 144 aufweisen, werden vereinigt und an Polyäthylen unter Verwendung von 8ÛO/oigemAceton als mobiler Phase weiter gereinigt. Man erhält 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6- [3', 7', 11', 15', 19', 23', 27', 31', 35'-nonamethyl-hexatriacon-
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(2', 6', 10',tanonaen- (2, 6, 10, 14,18, 22,26, 30, 34)-ols- (l) gelangt man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen zu demselben Benzochinonderivat.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 3, 5 g (2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon-(1,4) und
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(2, 6,- ol- (l) in 200 ml absolutem Äther fügt man 2,5 g Zinkchlorid und 0, 2mlEisessig. DieReaktionsmischung wird bis zum Eintritt von vollständiger Lösung geschüttelt. Nun wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand 15 min auf 500C erwärmt und anschliessend in 250 ml Petroläther (Siedebereich 40-45 C) gelöst, worauf diePetrolätherlösurlg 4mal mit je 125 ml 750/oigemMethanol gewaschen wird. Jeder der Methanolextrakte wird 2mal mit 200 ml Petroläther geschüttelt. Die vereinigten Petrolätherextrakte werden über
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[3', 7'. ll', 15-, 19-, 23', 27', 31-, 35', 39'-decarneehyl-tetracontadecaen-U.
V. max. 291 mjn (EI 49)
U. V. min. 252 mg (EI
Das rohe Hydrochinonderivat wird in 150 ml absolutem Äther gelöst, und die Lösung wird mit 20 g Silberoxyd versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 1/2 h geschüttelt, anschliessend das Silberoxyd abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält dabei 12,25 g rohes Produkt, das ein U. V.-Absorptionsmaximum bei 270 mit in Petroläther aufweist. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von Petroläther (4-45 C) als mobiler Phase an 300 g Aluminiumoxyd (Aktivität I, mit 71o Wasser) ge-
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gen zu demselben Benzochinonderivat.
Beispiel 3 : Zu 18,5 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon-(1,4) und 13,9 g all-trans-
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fügt man eine Lösung von 7, 4 g wasserfreiem Zinkchlorid in 150 ml Äther. Die Mischung wird bis zum Eintritt vollständiger Lösung geschüttelt, anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum bei 200C unter Wasserausschluss entfernt. Der Rückstand wird nun während 20 min auf 45 C erwärmt und dann in 100 ml Petroläther (Siedebereich 40-45 C) und 50 ml 75%igem wässerigem Methanol gelöst. Die Petrolätherphase wird abgetrennt und noch 3mal mit je 75 oigem wässerigem Methanol gewaschen. Jeder der Methanolextrakte wird 2mal mit 50 ml Petroläther geschüttelt.
Die vereinigten Petrolätherextrakte werden über was- serfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Hydrochinonderivat ist identisch mit der in Beispiel 2 beschriebenen Hydrochinonverbindung.
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schliessend das Silberoxyd abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält dabei 15, 3 g rohes Produkt, das, in Petroläther gelöst, im U. V. bei 270 mjn em Maximum aufweist. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von Petroläther (Siedebereich 40-45 C) als mobiler Phase an 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität I, mit 7% Wasser) gereinigt. Die beim Eluieren mit Petroläther erhaltenen farblosen bis hellgelben Fraktionen werden verworfen.
Man eluiert nun mit 5-10% Äther enthaltendem Petroläther und reinigt den nach Abdampfen des J ösungsmittels erhaltenen Rückstand an einer Polyäthylenkolonne unter Verwendung von 80%igem Aceton als mobiler Phase. Man erhält dabei 2, 3-Dimethoxy-5-methyl- -6-[3',7',11',15',19',23',27',31',35',39'-decamethyl-tetracontadecaen-(2',6',10', 14', 18', 22',- 26', 30'. 34', 38')-yl-(1')]-benzochinon-(1, 4) vom Fp. 490C.
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