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Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-d4-steroiden Die Erfindung
bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung-- von 4-Hydroxy-3-ketod4-steroiden
der Androstan-, 19-Nor-androstan-und der 17a-Hydroxypregnanreihe. Insbesondere ist
Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Umwandlung der 4-Chlor-3-keto-d4-steroide
zu 4 - Hydroxy -.3 - keto - d4 - steroiden durch Reaktion mit Sauerstoff oder Luft
in Gegenwart eines tertiären aliphatischen Alkohols und des Kaliumsalzes eines tertiären
aliphatischen Alkohols.
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Es ist bereits vorgeschlagen worden, 4-Hydroxy-3-keto-d4-steroide
(C) der normalen und 19-Nor-Reihe aus den entsprechenden 3-Keto-5ß-steroiden (B),
die durch katalytische Hydrierung der 3-Ketod4-steroide (A) erhalten werden, durch
Reaktion mit Sauerstoff in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen
Alkohols herzustellen.
| R |
| Sauerstoff |
| O (tert.-Kalium- |
| ö H alkoholat) |
| (B) |
| 3 @x |
| R R R |
| Sauerstoff Wasserstoff |
| O / (tert= Kalium O / / Katalysator O / |
| (A) alkoholat) |
| OH OH |
| (D) (C) |
| wo R=H oder CH3 ist |
| Sauerstoff Wasserstoff |
| O (tert.-Kalium- O / / Katalysator O |
| alkoholat) |
| C1 OH OH |
| (E) (F) (G) |
| H H' |
| Sauerstoff |
| O / (tert.-Kalium- O |
| alkoholat) |
| Cl OH |
| (H) (I) |
Es ist weiterhin vorgeschlagen worden 3-Keto-44-steroide (A) der
lOß-Methyl- und 19-Nor-Reihe mit Sauerstoff in Gegenwart des Kaliumsalzes eines
tertiären aliphatischen Alkohols zu oxydieren, wobei man die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-d4,1a-steroide
(D) erhält, woraus die entsprechenden 4-Hydroxy - 3 - keto - d4 -Steroide (C) durch
katalytische Hydrierung der A6-Doppelbindung erhalten werden.
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Es wurde gefunden, daß die mit Sauerstoff in Gegenwart des Kaliumsalzes
eines tertiären aliphatischen Alkohols in einem tertiären aliphatischen Alkohol
behandelten 4-Chlor-3-keto-44-steroide der lOß-Methylreihe (E) die entsprechenden
4-Hydroxy-3-keto-A4#s-steroide (F) ergeben, woraus die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide
(G) durch katalytische Hydrierung der A6-Doppelbindung erhalten werden, wobei die
derselben Oxydierungsreaktion unterworfenen 4-Chlor-3-keto-d4-steroide der 19-Nor-Reihe
(H) direkt die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide ergeben (1).
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Der Erfindung gemäß werden die 4-Chlor-3-keto-44-steroide der Androstan-,
19-Nor-androstan- und 17a-Hydroxypregnanreihe in einem tertiären aliphatischen Alkohol,
wie in tert.-Butylalkohol oder in tert.-Amylalkohol, gelöst und mit Sauerstoff oder
Luft in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tert.-aliphatischen Alkohols, wie des tert.-Kaliumbutylats
oder des Kaliumamylats, bei einer Temperatur von 10 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
innerhalb einer Zeitspanne, die zwischen wenigen Stunden und einigen Tagen schwanken
kann, umgesetzt.
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Nachdem die Behandlung beendet ist, wird die Reaktionsmischung mit
einer verdünnten Säure, wie Essigsäure, oder mit einer anorganischen Säure neutralisiert,
mit Wasser versetzt und das Steroid durch ein übliches organisches, mit Wasser unvermischbares
Lösungsmittel extrahiert.
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Die erhaltenen Rohprodukte, und zwar die 4-Hydroxy-3-keto-44.8-steroide
der lüß-Methylreihe und die 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide der 19-Nor-Reihe, können
entweder durch Kristallisieren aus organischen Lösungsmitteln oder durch Chromatographie
an Florisil (Schutzmarke für synthetisches Magnesiumsilikat) und darauffolgendes
Eluieren und Umkristallisieren in reiner Form isoliert werden.
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Die Herstellung der 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide der lOß-Methyl- oder
der 19-Nor-Reihe kann gemäß der Erfindung entweder mit Luft oder mit reinem Sauerstoff
durchgeführt werden; Luft und Sauerstoff können in die Lösung eingeblasen werden
(in diesem Falle sollten eventuell vorhandenes Kohlendioxyd und Feuchtigkeit vorzugsweise
beseitigt werden), oder Luft und Sauerstoff können auf der Oberfläche der Steroidlösung
wirken, indem man diese in großen offenen Gefäßen stehenläßt. Das molare Verhältnis
tert: Kaliumalkoholat zu Steroid kann von 1 bis 30 schwanken; vorzugsweise wendet
man ein Verhältnis zwischen 5 und 10 an.
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Die Umwandlung der 4-Hydroxy-3-keto-44,s-steroide der lOß-Methylreihe
in die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide geschieht durch Hydrierung in
Gegenwart von Katalysatoren, wie 5 bis 10% Palladium auf Kohle oder Platinoxyd,
bis zur Aufnahme eines Mols Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck
und darauffolgende Reinigung nach den bekannten Verfahren.
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Die 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide sind nützlich in der Therapie, insbesondere
als Anabolica, Androgene und Progestativa.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 4-Hydroxy-testosteron 2 g 4-Chlor-testosteron-acetat werden
in 80m1 tert.-Butanol gelöst, dann fügt man eine aus 0,90 g Kalium und 30 ml tert.-Butanol
hergestellte Lösung von tert.-Kaliumbutylat hinzu. Man läßt die Reaktion bei Raumtemperatur
verlaufen, wobei man den Verlauf durch Messen der Ultraviolettabsorption nachprüft.
Nach etwa 18 Stunden ist das Absorptionsmaximum bei 256 m", verschwunden, und es
tritt ein neues Maximum bei 300 bis 305 mp. auf. Die Lösung wird mit Essigsäure
neutralisiert, mit Athylacetat verdünnt und in eine wäßrige Kochsalzlösung eingegossen;
dann wird der organische Extrakt zuerst mit einer 5o/oigen Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter
Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt absorbiert im UV-Bereich bei
318 mp. und gibt mit Eisenchlorid eine violette Färbung. Der Rückstand wird in Benzol
gelöst und an Florisii (Schutzmarke) chromatographiert. Die mit Benzol-Äther-Gemisch
9 : 1 und 8 : 2 (Volumteile) eluierten Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand
aus Äther umkristallisiert. Man erhält ein halogenfreies Produkt, das bei 210 bis
215°C schmilzt, bei 318 mp. ein Absorptionsmaximum aufweist und das in jeder Hinsicht
dem 4-Hydroxy-ds-dehydrotestosteron gleich ist.
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Durch Hydrierung des 4-Hydroxy-ds-dehydrotestosterons in Gegenwart
von Palladium auf Kohle oder von Pt02 erhält man in bekannter Weise das 4-Hydroxy-testosteron(Schmelzpunkt22i
bis 223'C). Beispiel 2 4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron 2 g 4-Chlor- 17a-methyl-testosteron
werden in 80 ml tert.-Butanol gelöst, dann fügt man eine aus 0,90 g Kalium und 30
ml tert.-Butanol hergestellte Lösung von tert.-Kaliumbutylat hinzu und läßt die
Reaktion bei Raumtemperatur verlaufen, wobei man den Verlauf durch Messung der Ultraviolettabsorption
nachprüft.
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Nach etwa 18 Stunden ist das Absorptionsmaximum bei 256 m[. verschwunden
und ein neues Maximum bei 300 bis 305 mix aufgetreten. Die Lösung wird mit Essigsäure
neutralisiert, mit Athylacetat verdünnt und in wäßrige Kochsalzlösung eingegossen;
dann wird der organische Extrakt zuerst mit einer 5o/oigen Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2504 getrocknet und unter
Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt absorbiert im UV-Bereich und
gibt mit Eisenchlorid eine violette Färbung. Der Rückstand wird in Benzol gelöst
und an Florisil (Schutzmarke chromatographiert. Die mit Benzol-Äther 9 : 1 (Volumteile)
cluierten Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert.
Man erhält ein halogenfreies Produkt mit Schmelzpunkt bei 195 bis 205°C und Absorptionsmaximum
bei 318 fnv., das in jeder Hinsieht
dem 4 - Hydroxy - d s - dehydro
-17a - methyltestosteron gleich ist.
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Durch Hydrieren des 4-Hydroxy-ds-dehydro-17a-methyl-testosterons in
Gegenwart von Palladium auf Kohle oder von Pt02 erhält man in bekannter Weise das
4 - Hydroxy - 17 a - methyl - testosteron (Schmelzpunkt 170 bis 172°C). Beispiel
3 4,17a-Dihydroxy-progesteron 0,5 g 4-Chlor-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion (Schmelzpunkt
bei 223 bis 225"C) werden in 20m1 tert.-Butanol gelöst, auf 35°C erhitzt, mit einer
Lösung von 0,35 g Kalium in 10 ml tert.-Butanol versetzt und 40 Minuten einem Sauerstoffstrom
ausgesetzt. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit
Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zuerst mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen. Nach Destillation des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand
mit @maz 318 m#t zurück, der durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol 4,6-Pregnadien-4,17a-diol-3,20-dion
ergibt, das bei 260 bis 262°C schmilzt. Durch Hydrieren des obengenannten Produktes
in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder von Pt02 erhält man 4,17a-Dihydroxy-progesteron
(Schmelzpunkt 229 bis 231'C).
Beispiel 4 4-Hydroxy-19-nor-testosteron 1,5
g 4-Chlor-19-nor-testosteron-17-acetat werden in 60 ml tert.-Butanol gelöst, dann
fügt man eine aus 0,67 g Kalium und 22,5 ml tert.-Butanol hergestellte Lösung
von tert.-Kaliumbutylat hinzu und läßt die Reaktion bei Raumtemperatur verlaufen,
wobei man den Verlauf durch Messen der Ultraviolettabsorption nachprüft. Nach 5
Stunden ist das Absorptionsmaximum bei 256 mp, verschwunden und ein neues Maximum
bei etwa 278 bis 280 ml. aufgetreten.
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Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Äthylacetat verdünnt
und in wäßrige Kochsalzlösung eingegossen; dann wird der Extrakt zuerst mit einer
5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen,
über Na2S04 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt
absorbiert im UV-Bereich bei 278 m#t und gibt mit Eisenchlorid eine grüne Färbung.
Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Florisil (Schutzmarke) chromatographiert.
Die mit Benzol-Äther 9 : 1 und 8 : 2 (Volumteile) eluierten Fraktionen werden eingedampft
und der Rückstand aus Äthyläther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält ein Produkt,
das bei 185 bis 190°C schmilzt, ein Absorptionsmaximum bei 278 m#t hat und in jeder
Hinsicht dem 4-Hydroxy-19-nor-testosteron gleich ist.
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Beispiel 5 4-Hydroxy-19-nor-17a-methyl-testosteron 1,5g 4-Chlor-19-nor-17a-methyl-testosteron
werden in 60 ml tert.-Butanol gelöst, dann fügt man eine aus 0,67 g Kalium und 22,5
ml tert.-Butanol hergestellte Lösung von tert.-Kaliumbutylat hinzu und läßt die
Reaktion bei Raumtemperatur verlaufen, wobei man den Verlauf durch Messen der Ultraviolettabsorption
nachprüft. Nach etwa 3 Stunden ist das Absorptionsmaximum bei 256 m#i verschwunden
und ein neues Maximum bei 278 bis 280 m#L aufgetreten.
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Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, über Na2S04 getrocknet
und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt absorbiert im UV-Bereich
bei 278 m#L und gibt mit Eisenchlorid eine grüne Färbung. Der Rückstand wird in
Chloroform gelöst, und man läßt die erhaltene Lösung durch eine kleine Florisilsäule
durchfließen, wobei man mit Chloroform eluiert.
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Die Eluate werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird
aus Äthyläther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält ein kristallines Produkt,
das bei 145 bis 155'C schmilzt, ein Absorptionsmaximum bei 278 m#t aufweist und
das in jeder Hinsicht dem 4-Hydroxy-19-nor-17a-methyl-testosteron gleich ist.