DE1223379B - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- bzw. 3-Alkoxy-1, 3, 5(10)-oestratrienen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/07

1 223 379
V25048IVb/12o
17. Dezember 1963
25. August 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- und 3-Alkoxyl,3,5(10)-östratrienen der allgemeinen Formel

CH₃

worin X eine der folgenden Gruppen

OH
C -- A

CH₃ CO

C — B

A Wasserstoff, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkinylrest, B Wasserstoff, die Hydroxy- oder Acetoxygruppe und R Wasserstoff, einen aliphatischen, 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen cycloaliphatischen, 5 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen araliphatischen, 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet, durch Aromatisierung des Ringes A von 19-Nor-steroiden, die der später wiedergegebenen allgemeinen Formel II entsprechen.

Methoden zur Aromatisierung des Ringes A von 3-Keto-19-nor-steroiden sindinder Literatur bereits beschrieben. Nach der bevorzugten dieser Methoden behandelt man ein 3-Keto-zl^5<10>-19-nor-steroid mit einer Persäure zur Bildung der entsprechenden 5,10-Epoxyverbindung; diese wird zuerst durch Umsetzungmit Alkalien in ein 10ß-Hydroxy-J⁴-3-keto-19-nor-steroid und dann durch Behandeln mit Säuren in das 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien umgewandelt (J. Org. Chem., Bd. 23, 1958, S. 1744). Nach den bekannten Methoden wird also die Aromatisierung des Ringes A durch eine zweistufige Reaktion aus 3-Keto-5,10-oxido-steroiden über eine Zwischen-10/S-hydroxy-J⁴-3-ketoverbindung durchgeführt.

Es wurde nun gefunden, daß die Aromatisierung des Ringes A des Steroidmoleküls einstufig durchgeführt werden kann, wenn man erfindungsgemäß ein ß,y-disubstituiertes 3-Keto-19-nor-steroid der allgemeinen Formel II mit einer starken Säure in Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- bzw.
3-Alkoxy-l,3,5(10)-östratrienen

Anmelder:

Francesco Vismara S. ρ. Α., Casatenovo (Italien)

Vertreter:

Dipl.-Ing. H. Leinweber

und Dipl.-Ing. H. Zimmermann, Patentanwälte,

München 2, Rosental 7

Als Erfinder benannt:

Alberto Ercoli, Mailand;

Dr. Rinaldo Gardi, Carate/Brianza;

Dr. Cesare Pedrali, Bergamo (Italien)

Beanspruchte Priorität:
Italien vom 19. Dezember 1962 (30129),
vom 30. September 1963 (39 534)

einem nichtalkoholischen Lösungsmittel zur Bildung eines entsprechenden 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratriens oder mit einer starken Säure in Gegenwart eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohols zur Bildung eines entsprechenden 3-Alkoxyl,3,5(10)-östratriens umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf a- oder ^-orientierte 5,10-Oxido-, 5,6-Oxidoverbindungen und auf Mischungen dieser Epoxyde, auf 5,10- oder 5,6-Halogenhydrine, beispielsweise Chlorhydrine, Bromhydrine oder Fluorhydrine, auf 5,6-Dihalogenverbindungen, beispielsweise Dichlor- oder Dibromverbindungen, oder auf 5,10- oder 5,6-Dihydroxysteroidverbindungen angewandt werden, die in 3-Stellung eine gegebenenfalls ketalisierte Ketogruppe tragen.

Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten ß,y-disubstituierten 3-Keto-19-nor-steroide entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

CH3

609 657/430

in der X¹ eine der folgenden Gruppierungen:

CH₃
Z OH C = Z

C C — A C — B

A Wasserstoff, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkinylrest, B Wasserstoff, die Hydroxy- oder Acetoxygruppe, Z gegebenenfalls ketalisierten Ketosauerstoff, R¹ Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, R² Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe und Y ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe bedeutet oder zusammen R¹ und Y bzw. R² und Y einen Epoxyring bilden und worin einer der beiden Substituenten R¹ und R² stets Wasserstoff darstellt, während der andere verschieden von Wasserstoff ist. Die Substituenten Y, R¹ und R² können α- oder ^-orientiert sein.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden starke organische oder Mineralsauren, wie Ameisensäure oder Säuren mit pK <1,5, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Oxalsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Sulfonsäuren, wie Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, in einem nichtalkoholischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, Aceton, Eisessig, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform, gegebenenfalls in Gegenwart eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohols, angewandt werden. Die Temperatur, wobei die saure Behandlung durchgeführt wird, kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels schwanken; eine Temperatur von 50 bis 100⁰C ist für die Aromatisierung optimal. Am Ende der Reaktion scheiden sich die Phenolsteroide aus; insbesondere, wenn man in nichtalkoholischen Lösungsmitteln arbeitet, erhält man 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratriene, während man, wenn man in Gegenwart von Alkoholen oder in einem alkoholischen Lösungsmittel arbeitet, die mit dem verwendeten Alkohol verätherten 3-Hydroxyl,3,5(10)-östratriene erhält.

Die erhaltenen Endprodukte können aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise, z. B. durch einfache Verdünnung mit Wasser und Abfiltrieren des entstehenden Niederschlags oder durch Eindampfen des Lösungsmittels und nachfolgendes Umkristallisieren, abgetrennt werden.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden leicht erhalten werden.

So können die 5,10- und 5,6-Oxidoverbindungen und Mischungen davon hergestellt werden, indem man die entsprechenden zl⁵'⁶'- und/oder zl⁵d°)-Verbindungen, die ihrerseits durch direkte Synthese aus den Derivaten der Normalreihe über die 10/?-Cyan-19-nor-steroide nach dem Verfahren des Patents 1186 056 leicht hergestellt werden können, mit einer Persäure, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, oder Wasserstoffperoxyd in einem organischen Lösungsmittel bei 0 bis 30°C umsetzt. Geeignete Lösungsmittel sind die' gegebenenfalls halogenhaltigen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Hexan, Petroläther. Chloroform oder Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die am Ende der Reaktion erhaltenen Epoxyde können in üblicher Weise, z. B. durch einfaches Abfiltrieren oder durch Abstumpfen des Reaktionsgemisches, Ausziehen, Eindampfen und Umkristallisieren, isoliert werden. Verwendet man als Ausgangsmaterial eine Mischung von zl⁵<¹⁰)- und z(5(6)_y_erbi_nd_ung_eii, so können die am Ende der Epoxydation erhaltenen Epoxy verbindungen voneinander getrennt werden. Diese Trennung kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie der Mischung der Epoxyde durchgeführt werden; so kann eine befriedigende Trennung aller möglichen Isomeren erzielt werden, die in Phenolsteroide einzeln umgewandelt werden können. Jedoch ist es praktisch vorteilhafter, der Aromatisierung die durch die Persäurebehandlung erhaltene Mischung von Epoxyden ohne weitere Reinigung zu unterwerfen.

Bevorzugte Epoxyde, die neue Produkte darstellen, gind durch die folgenden Formeln gekennzeichnet:

O O

H₃O

CH₃

VI

CH₃

VII

Durch Behandeln mit einer starken Säure aromatisieren die obengenannten Verbindungen mit praktisch quantitativer Ausbeute unter gleichzeitiger Hydrolyse der vorhandenen Ketalgruppen und Bildung der entsprechenden Phenolsteroide, die in 17- oder 20-Stellung Ketosauerstoff tragen. Die Verbindungen III, IV und V und die Mischungen derselben liefern durch kurzes Erhitzen mit einer Säure quantitativ östron, während die Verbindungen VI und VII das 3 - Hydroxy - Π β - acetyl -1,3,5(10) - östratrien liefern. Durch Arbeiten in Gegenwart von Alkoholen erhält man die Äther der entsprechenden 3-Hydroxyöstratriene.

Die verschiedenen Halogenhydrine können durch Spaltung des Epoxyrings von 3-Keto-5,10- oder -5,6-oxidoverbindungen oder durch Behandlung der entsprechenden J⁵<¹⁰)- oder /J⁵<⁶)- ungesättigten Verbindungen mit den geeigneten hypohalogenigen Säuren, wie beispielsweise mit unterchloriger oder unterbromiger Säure, oder auch durch Behandlung der 3-Hydroxy-J⁵<¹⁰>- und 3-Hydroxy-J⁵<⁶>-19-norverbindungen mit einer hypohalogenigen Säure und nachfolgende Chromsäureoxydation der 3-Hydroxygruppe leicht hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Fluorhydrine durch Spaltung des Epoxyrings von 3-Keto-5,10- und 3-Keto-5,6-oxidoverbindungen mit Bromtrifluorid erhalten.

Die Dihydroxyverbindungen werden vorzugsweise durch Spaltung des Epoxyrings von 3-Keto-5,10- oder 3-Keto-5,6-oxido-steroidverbindungen mit verdünnter Essigsäure bei Raumtemperatur hergestellt.

Die Dihalogenverbindungen werden durch Halogenierung der entsprechenden ungesättigten Verbindungen oder vorzugsweise durch Halogenierung von 3-Hydroxy-J⁵⁽⁶⁾-19-nor-steroiden und nachfolgende Oxydation der 3-Ketogruppe hergestellt. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Anmeldung Schutz nicht begehrt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

2 g einer Mischung von 3,17-Bis-äthylendioxy-19-nor-J⁵'^1Q)-androsten und 3,17-Bis-äthylendioxy-19-nor-J⁵'⁶»-androsten, die durch Behandeln von 3,17-Bis-äthylendioxy-10/?-cyan-19-nor-zl ⁵<⁶'-androsten mit Natrium in Äthanol nach dem im Patent 1186 056 beschriebenen Verfahren .erhalten wurde, werden in 200 cm^:! Äther gelöst und mit 12 cm³ einer 15%igen Lösung von Monoperphthalsäure bei Raumtemperatur behandelt. Nach Stehen über Nacht wird die Lösung zuerst mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser neutral gewaschen, anschließend getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der aus einer Mischung von Epoxyden bestehende Rückstand wird auf »Florisil« (synthetisches Aluminium - Magnesium - Silikat) chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol—Äther = 3:2 erhält man 1,35 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5^,10/?-oxido-19-nor-androstan, das, nach Umkristallisieren zuerst aus Methanol und dann aus Hexan, bei 116 bis 117°Cschmilzt; [α]²/= +10°(Chloroform,c=0,5%). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima: 1170, 1107, 1057, 1043 und 952 cm"¹.

Durch Eindampfen der methanolischen Lauge und Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man 0,1 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,10a-oxido-19-nor-androstan; F. 120 bis 121°C, [a]S⁵ = -20^G (Chloroform, c = 0,5%). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima: 1186, 1162, 1100, 1058, 1044 und 852 cm-¹.

Durch weitere Eluierung der Kolonne mit Benzol— Äther (1 : 1) erhält man 0,370 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstan, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 190 bis 191 "C schmilzt; [α]!,⁵ = -41° (Chloroform, c = 0.5%). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima: 1182, 1164. 1108, 1037, 962 und 859 cm-1.

1 g des oben hergestellten 3,17-Bis-äthylendioxy-5/?,10/?-oxido-19-nor-androstans wird in 5 cm³ Aceton gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man konzentriert die Lösung im Vakuum ein und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Man erhält 0,58 g östron, dessen Mischungsschmelzpunkt mit Standard-Östron unverändert bleibt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1 g des im Beispiel 1 hergestellten 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,10a-oxido-19-nor-androstans in 10 cm³ Aceton wird mit 0,5 cm³ konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Die Lösung wird im Vakuum einkonzentriert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Man erhält einen Niederschlag, der nach Abfiltrieren, Waschen und Trocknen bei 254 bis 255 ⁰C schmilzt. Der Mischungsschmelzpunkt mit Standard-Östron bleibt unverändert. Ausbeute: etwa 100%.

Beispiel 3

100 mg des im Beispiel 1 hergestellten 3,17-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstans werden in 5 cm³ Eisessig gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff^ Stunden bei Raumtemperatur behandelt.

Die in Wasser gegossene Mischung liefert 46 mg östron.

Beispiel 4

2 g der im Beispiel 1 erhaltenen Mischung von Epoxyden werden in 5 cm³ Methanol gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man kocht etwa 30 Minuten unter Rückfluß, dann dampft man zu kleinem Volumen ein und verdünnt mit Wasser. Der abfiltrierte Niederschlag liefert in quantitativer Ausbeute östronmethyläther, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 170⁰C schmilzt; [a\f = +162° (Chloroform, c = 0,5%).

Beispiel 5

100 mg 5,S,10ß-Oxido-19-nor-androstan-3,17-dion werden in 5 cm³ Aceton gelöst und mit 0,5 cm³ 50%iger Schwefelsäure behandelt. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man in 85%iger Ausbeute reines östron.

Beispiel 6

100 mg S.n-Bis-äthylendioxy-S/S.lOjS-oxido-W-norandrostan werden in 5 cm³ Äthanol gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man kocht etwa 30 Minuten unter Rückfluß, dampft das Lösungsmittel zu kleinem Volumen ein, verdünnt mit Wasser und filtriert den erhaltenen Niederschlag 'ab, der nach Umkristallisieren aus Methanol in quantitativer Ausbeute östron-äthyläther liefert; F. 126°C, [a]f = +150° (Dioxan, c = 0,5%).

Auf gleiche Weise, durch Arbeiten in Gegenwart von Allylalkohol statt des Äthanols, erhält man östron-allyläther; F. 107 bis 108⁰C; [a]f = +144° (Dioxan, c = 0,7%).

Beispiel 7

100 mg 3,17-Bis-äthylendioxy-5^,10/S-oxido-19-norandrostan werden in 5 cm³ Cyclopentanol gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man kocht 1 Stunde am siedenden Wasserbad und destilliert den überschüssigen Alkohol im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit wenigem Methanol aufgenommen und der Alkohol abfiltriert. Man erhält 42 mg östron-cyclopentyläther, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 152 bis 153°C schmilzt; [α]²/ = +136° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 1 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstan in 20 cm³ Aceton gibt man 0,5 g Cetylalkohol hinzu. Die Lösung wird 2 Stunden mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß gekocht, dann wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhält in 85%iger Ausbeute östroncetyläther: F. 67 bis 68°C; [a]² _D ⁵ = +95° (Dioxan, c = 1%).

Auf gleiche Weise erhält man östron-n-nonyläther; F. 56 bis 58°C; [a]f = +114° (Dioxan, c = 1%).

Beispiel 9

Beispiel 10

200 mg 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-norandrostan werden in 10 cm³ Cyclohexanol gelöst und 2 Stunden im Wasserbad in Gegenwart von Spuren konzentrierter Bromwasserstoffsäure behandelt. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 7 beschrieben, erhält man in 90%iger Ausbeute östroncyclohexyläther; F. 156 bis 157°C; [a]f = +134° (Dioxan, c = 0,3%).

Beispiel 11

Eine Mischung von 5,10- und 5,6-Epoxyden, die durch Behandlung von 2 g 3-Äthylenketal des Ha-Äthinyl-^-nor-testosterons mit 10 cm³ 20%iger Perbenzoesäure erhalten wurde, wird in 20 cm³ Cyclopentanol gelöst und mit 1 cm³ konzentrierter Salzsäure auf dem siedenden Wasserbad 2 Stunden behandelt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in quantitativer Ausbeute den 3-Cyclopentyläther des 17a-Äthinyl-östradiols; F. 107 bis 108⁰C; [a]% = +5° (Dioxan, c = 0,5%).

Auf gleiche Weise erhält man den 3-Cyclopentyläther des 17a-Methyl-östradiols, F. 107 bis 108⁰C, [a]% = +45° (Dioxan, c = 0,5%), und den 3-Cyclopentyläther des 17a-Äthyl-östradiols, F. 122 bis 124°C, [a]f = +43,5° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 12

2 g 3 - Äthylendioxy - 5^,10^ - oxido - 17a - äthinyl-19-nor-androstan-17/3-ol werden in 20 cm³ Methanol gelöst und etwa 30 Minuten mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 11 beschrieben, erhält man in etwa quantitativer Ausbeute den 3 - Methyläther des 17a-Äthinyl-östradiols, dessen Mischungsschmelzpunkt mit reinem 17a-Äthinyl-östradiol-methyläther unverändert bleibt.

Beispiel 13

1 g 3,20-Bis-äthylendioxy-5/3,10)3-oxido-19-norpregnan wird in 5 cm³ Aceton gelöst und 2 Stunden mit 2 Tropfen 50%iger Schwefelsäure unter Rückfluß behandelt. Man konzentriert die Mischung im Vakuum ein und verdünnt sie mit Wasser. Man erhält 0,6 g 3-Hydroxy-17,8-acetyl-l,3,5(10)-östratrien; F. 247 bis 249°C; [a]f = +159° (Chloroform, c = 0,5%).

Beispiel 14

0,5 g S^O-Bis-äthylendioxy-S&lOß-oxido-W-norpregnan werden in 25 cm³ Methanol gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur verdünnt man mit Wasser und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält in 80%iger Ausbeute das 17/?-Acetyl-3-methoxy-l,3,5(10)-östratrien; F. 134 bis 136°C; [_a]f = +160° (Chloroform, c = 0,5%).

Beispiel 15

Durch Arbeiten, wie im Beispiel 7 beschrieben, 100 mg 5/J,10/i-Oxido-19-nor-androstan-17/9-ol-3-on

indem man Benzylalkohol als Lösungsmittel ver- ⁶5 werden in 5 cm³ Aceton gelöst und mit 2 Tropfen

wendet, erhält man in 80%iger Ausbeute östron- konzentrierter Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß

benzyläther; F. 129 bis 130⁰C; [α]1⁵ = +132° (Di- behandelt. Durch Verdünnung mit Wasser erhält

oxan, c = 0,5%). man reines östradiol; Ausbeute 60%.

Auf gleiche Weise, durch Erhitzen des 5ß,10/?-Oxido-19-nor-pregnan-3,20-dions in Gegenwart von Spuren von 40⁽⁾/()iger Perchlorsäure, erhält man das 3-Hydroxy-17/ί-acetyl-1,3,5(10)-östratrien, das mit der im Beispiel 13 hergestellten Verbindung identisch ist.

Beispiel 16

850 mg 3-Äthylendioxy-5/UO/9-oxido-17α-acetoxy-19-nor-pregnan-20-on, das durch Behandlung des 17a-Acetoxy-19-nor-progesterons mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter milden Bedingungen, nachfolgende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Monoperphthalsäure und fraktionierte Kristallisation aus Methanol hergestellt wurde, werden in 15 cm³ Aceton gelöst und mit 0,5 cm³ konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, dann gewaschen und abfiltriert. Man erhält in 85%iger Ausbeute das 17a-Acetoxy-17/5 - acetyl -1.3,5(10) - östratrien - 3 - öl; F. 242 bis 244°C; [a]l⁵ = +49° (Chloroform, c = 0,5%).

Beispiel 17

Beispiel 21

1 g S^O-Biyy^^
pregnan-17a-ol, das durch l'5stündiges Erhitzen unter Rückfluß einer Mischung von 17a-Hydroxy-19-norprogesteron, Äthylenglykol und Benzolsulfonsäure, nachfolgende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Perbenzoesäure und fraktionierte Kristallisation aus Methanol hergestellt wurde, wird in 15 cm³ Aceton gelöst und 2 Stunden mit 0,5 cm³ 50%iger Schwefelsäure unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Man erhält in 90%iger Ausbeute 17/}-Acetyl-l,3,5(10)-östratrien-3,17a-diol; F. 240 bis 242°C; [a]¥ = +90,5° (Dioxan, c= 0,5%).

Beispiel 18

1 g 3,20-Bis-äthylendioxy-5^,10(3-oxido-19-norpregnan-17a-ol wird mit 50 cm³ Methanol und 1 OOmgp-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann mit Wasser verdünnt und abfiltriert. Man erhält in 85%iger Ausbeute das S-Methoxy-H^-acetyll,3,5(10)-östratrien-17a-ol; F. 150 bis 152°C; [a]² _D ⁵ = +45,5° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 19

70 mg 5a-Brom-19-nor-androstan-10/?-ol-3,17-dion werden in 5 cm³ Methanol gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man erhält 49 mg östronmethyläther; F. 168 bis 169°C. Die aus der Zersetzung des Bromhydrins entstehenden Spuren Bromwasserstoff sind ausreichend, um die Aromatisierung zu bewirken.

Beispiel 20

Eine Lösung von 100 mg 19-Nor-androstan-5a, lO/tf-diol-3,17-dion in 5 cm³ Cyclopentanol wird mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 1 Stunde an siedendem Wasserbad erhitzt. Der Alkohol wird durch Wasserdampfdestillierung entfernt, und der Rückstand wird mit Äther ausgezogen. Durch Eindampfen der Ätherauszüge erhält man 64 mg östroncyclopentyläther; F. 151 bis 152⁰C; [a]i⁵ = +136° (Dioxan, c = 0,5%).

Eine Lösung von 100 mg 3-Äthylendioxy-5a-fluor-17a-äthinyl-19-nor-androstan-10ß,17/i-diol in 5 cm³ Methanol wird 30 Minuten in Gegenwart von Spuren konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Man erhält 76 mg 3-Methyläther des 17a-Äthinylöstradiols, der nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 150 bis 151°C schmilzt;

ίο [a]i⁵ = +2,3° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 22

100 mg W-Nor-androstan-Sa^-diol-S,17-dion werden in 5 cm³ Methanol gelöst und 30 Minuten mit Spuren Trichloressigsäure unter Rückfluß behandelt. Die in Wasser gegossene Mischung liefert 46 mg östron-methyläther.

Beispiel 23

100 mg 6ß-Brom-19-nor-androstan-5a-ol-3,17-dion werden in 5 cm³ Aceton gelöst und in Gegenwart von Oxalsäure unter Rückfluß gekocht. Man erhält reines östron.

Beispiel 24

100 mg 6(3-Fluor-19-nor-androstan-5a-ol-3,17-dion werden in 5 cm³ Methanol gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man kocht 30 Minuten unter Rückfluß, dann konzentriert man bis zu kleinem Volumen ein, verdünnt mit Wasser und filtriert den Niederschlag ab, der nach Umkristallisieren aus Methanol östron - methyläther liefert; F. 169 bis 170°C; [a\f = +162° (Chloroform, c = 0,5%); Ausbeute 100%.

B e i s ρ i e 1 25

100 mg 10|3-Brom-19-nor-androstan-5a-ol-3,17-dion werden in 5 cm³ Cyclopentanol gelöst und mit 0,5 cm³ Ameisensäure behandelt. Durch Arbeiten wie im Beispiel 7 beschrieben, erhält man 42 mg östron-cyclopentyläther; F. 152 bis 153°C; [a]f = +136° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 26

1 g5a-Brom-19-nor-androstan-6)3-ol-3,17-dion wird in 20 cm³ Aceton gelöst. Der Lösung gibt man 0,5 g Cetylalkohol und 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure hinzu. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 8 beschrieben, erhält man östron-cetyläther; F. 67 bis 68⁰C.

Beispiel 27

Eine Lösung von 2 g 10(S-Fluor-17a-äthinyl-19-norandrostan-5a,10ß-diol-3-on in 20 cm³ Cyclopentanol wird 2 Stunden im Wasserbad mit 1 cm³ konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Lösung wird mit Wasser · verdünnt, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in 80%iger Ausbeute den 3-Cyclopentyläther des 17a-Äthinyl-östradiols; F. 107 bis 108⁰C; [a]l⁵ = +5° (Dioxan, c = 0,5%).

Auf gleiche Weise erhält man den Cyclopentyläther des 17a-Methyl-östradiols und des 17a-Äthyl-östradiols:'

Beispiel 28

Ig 10/S-Fluor-19-nor-pregnan-5a-ol-3,20-dion wird in 5 cm³ Aceton gelöst und 2 Stunden mit 20 mg Sulfosalicylsäure unter Rückfluß gekocht. Man

609 657/430

konzentriert die Lösung im Vakuum ein und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Man erhält 0,6 g 3 - Hydroxy - Π β - acetyl -1,3,5(10) - östratrien; F. 247 bis 249° C; [a]l⁵ = +159° (Chloroform, c = 0,5%).

Beispiel 29

100 mg 6^-Fluor-19-nor-androstan-5a,17/5-diol-3-on werden in 5 cm³ Aceton und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man kocht etwa 30 Minuten unter Rückfluß, dann verdünnt man mit Wasser und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, der aus reinem östradiol besteht; Ausbeute 75%.

Auf gleiche Weise, durch Behandeln des 6/?-Fluor-19-nor-pregnan-5a-ol-3,20-dions mit Spuren Dichloressigsäure in Dioxan, erhält man 3-Hydroxy-17^-acetyl-l,3,5(10)-östratrien; Ausbeute 70%.

Beispiel 30

Eine Lösung von 2 g 5a-Chlor-19-nor-pregnan-10jS-ol-3,20-dion in 20 cm³ Cyclopentanol wird auf dem siedenden Wasserbad 2 Stunden mit 1 cm³ konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in 90%iger Ausbeute das 3-Cyclopentyloxy-17,S-acetyl-l,3,5(10)-östratrien; F. 116 bis 117°C; [a]f= +138° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 31

1 g 5a,6/?-Dibrom-19-nor-androstan-3,17-dion wird in 20 cm³ Aceton gelöst. Der Lösung gibt man 0,5 g Zimtalkohol und 0,2 cm³ konzentrierte Salzsäure hinzu. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 8 beschrieben, erhält man östron-zimtäther; F. 144 bis 145°C; Ausbeute 80%.

Beispiel 32

Eine Lösung von 2 g 3,20 - Bis - äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-pregnan in 20 cm³ Cyelopentanol wird auf dem siedenden Wasserbad 2 Stunden in Gegenwart von 0,5 cm³ Trichloressigsäure erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in etwa quantitativer Ausbeute das S-Cyclopentyloxy-n/S-acetyll,3,5(10)-östratrien, das mit der im Beispiel 31 hergestellten Verbindung identisch ist.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- bzw. 3-Alkoxy-l,3,5(10)-östratrienen der allgemeinen Formel

55

60

r CH₃
I VU J—¹ ■ RO- folgenden worin X eine der Gruppen OH CH₃ O
Il C--A I
CO Il
C C-B

A Wasserstoff, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkinylrest, B Wasserstoff, die Hydroxy- oder Acetoxygruppe und R Wasserstoff, einen aliphatischen, 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen cycloaliphatischen 5 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen araliphatischen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ^,y-disubstituierte 3 -Keto- 19-nor-steroidverbindung der allgemeinen Formel

CH₃

in der X¹ eine der folgenden Gruppierungen:

OH A CH₃
I Z
Il ζ2 I
C— 7 Il
C C - B

A Wasserstoff, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkinylrest, B Wasserstoff, die Hydroxy- oder Acetoxygruppe, Z gegebenenfalls ketalisierten Ketosauerstoff, R¹ Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, R² Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe und Y ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe bedeutet oder zusammen R¹ und Y bzw. R² und Y einen Epoxyring bilden und worin einer der beiden Substituenten R¹ und R² stets Wasserstoff darstellt, während der andere verschieden von Wasserstoff ist, mit einer starken Säure entweder in einem nichtalkoholischen Lösungsmittel zur Bildung eines entsprechenden 3-Hydroxy-l,3, 5(10)-östratriens oder in Gegenwart eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohols zur Bildung eines entsprechenden 3-Alkoxy-l,3,5(10)-östratriens umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Ameisensäure oder eine Säure mit pK <1,5 verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 50 und 100°C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,17-Bis-äthylendioxy-5/?,10/3-oxido-19-nor-androstan, 3,17-Bis-äthylen-

13 14

dioxy-5a,10a-oxido-19-nor-androstan, 3,17-Bis- Epoxyden, das durch Behandlung einer Mischung

äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstan oder von 3,17-Bis-äthylendioxy-zl⁵<¹⁰>-19-nor-andro-

Mischungen davon als Ausgangsstoffe verwendet. sten und 3,17 - Bis - äthylendioxy - /I⁵<⁶> -19 - nor-

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch androsten mit einer Persäure hergestellt wurde,

gekennzeichnet, daß man ein Gemisch von 5 als Ausgangsmaterial verwendet.

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