DE1223379B - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- bzw. 3-Alkoxy-1, 3, 5(10)-oestratrienen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- bzw. 3-Alkoxy-1, 3, 5(10)-oestratrienenInfo
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C07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/07
1 223 379
V25048IVb/12o
17. Dezember 1963
25. August 1966
V25048IVb/12o
17. Dezember 1963
25. August 1966
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- und 3-Alkoxyl,3,5(10)-östratrienen
der allgemeinen Formel
CH3
worin X eine der folgenden Gruppen
OH
C -- A
C -- A
CH3 CO
C — B
A Wasserstoff, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome
enthaltenden Alkinylrest, B Wasserstoff, die Hydroxy- oder Acetoxygruppe und R Wasserstoff,
einen aliphatischen, 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen cycloaliphatischen,
5 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen araliphatischen, 7 bis
9 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet, durch Aromatisierung des Ringes A
von 19-Nor-steroiden, die der später wiedergegebenen allgemeinen Formel II entsprechen.
Methoden zur Aromatisierung des Ringes A von 3-Keto-19-nor-steroiden sindinder Literatur bereits beschrieben.
Nach der bevorzugten dieser Methoden behandelt man ein 3-Keto-zl5<10>-19-nor-steroid mit
einer Persäure zur Bildung der entsprechenden 5,10-Epoxyverbindung; diese wird zuerst durch
Umsetzungmit Alkalien in ein 10ß-Hydroxy-J4-3-keto-19-nor-steroid
und dann durch Behandeln mit Säuren in das 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien umgewandelt
(J. Org. Chem., Bd. 23, 1958, S. 1744). Nach den bekannten Methoden wird also die Aromatisierung
des Ringes A durch eine zweistufige Reaktion aus 3-Keto-5,10-oxido-steroiden über eine Zwischen-10/S-hydroxy-J4-3-ketoverbindung
durchgeführt.
Es wurde nun gefunden, daß die Aromatisierung des Ringes A des Steroidmoleküls einstufig durchgeführt
werden kann, wenn man erfindungsgemäß ein ß,y-disubstituiertes 3-Keto-19-nor-steroid der
allgemeinen Formel II mit einer starken Säure in Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- bzw.
3-Alkoxy-l,3,5(10)-östratrienen
3-Alkoxy-l,3,5(10)-östratrienen
Anmelder:
Francesco Vismara S. ρ. Α., Casatenovo (Italien)
Vertreter:
Dipl.-Ing. H. Leinweber
und Dipl.-Ing. H. Zimmermann, Patentanwälte,
München 2, Rosental 7
Als Erfinder benannt:
Alberto Ercoli, Mailand;
Dr. Rinaldo Gardi, Carate/Brianza;
Dr. Cesare Pedrali, Bergamo (Italien)
Beanspruchte Priorität:
Italien vom 19. Dezember 1962 (30129),
vom 30. September 1963 (39 534)
Italien vom 19. Dezember 1962 (30129),
vom 30. September 1963 (39 534)
einem nichtalkoholischen Lösungsmittel zur Bildung eines entsprechenden 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratriens
oder mit einer starken Säure in Gegenwart eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen
Alkohols zur Bildung eines entsprechenden 3-Alkoxyl,3,5(10)-östratriens
umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf a- oder ^-orientierte 5,10-Oxido-, 5,6-Oxidoverbindungen und
auf Mischungen dieser Epoxyde, auf 5,10- oder 5,6-Halogenhydrine, beispielsweise Chlorhydrine,
Bromhydrine oder Fluorhydrine, auf 5,6-Dihalogenverbindungen, beispielsweise Dichlor- oder Dibromverbindungen,
oder auf 5,10- oder 5,6-Dihydroxysteroidverbindungen angewandt werden, die in 3-Stellung eine gegebenenfalls ketalisierte Ketogruppe
tragen.
Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten ß,y-disubstituierten
3-Keto-19-nor-steroide entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
CH3
609 657/430
in der X1 eine der folgenden Gruppierungen:
CH3
Z OH C = Z
Z OH C = Z
C C — A C — B
A Wasserstoff, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome
enthaltenden Alkinylrest, B Wasserstoff, die Hydroxy- oder Acetoxygruppe, Z gegebenenfalls
ketalisierten Ketosauerstoff, R1 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom
oder die Hydroxygruppe und Y ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe bedeutet oder zusammen
R1 und Y bzw. R2 und Y einen Epoxyring bilden und worin einer der beiden Substituenten R1 und R2
stets Wasserstoff darstellt, während der andere verschieden von Wasserstoff ist. Die Substituenten Y,
R1 und R2 können α- oder ^-orientiert sein.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden starke organische oder Mineralsauren,
wie Ameisensäure oder Säuren mit pK <1,5, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Perchlorsäure, Oxalsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Sulfonsäuren, wie Methan-,
Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, in einem nichtalkoholischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff,
Aceton, Eisessig, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform, gegebenenfalls in
Gegenwart eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohols, angewandt werden.
Die Temperatur, wobei die saure Behandlung durchgeführt wird, kann zwischen Raumtemperatur und
dem Siedepunkt des Lösungsmittels schwanken; eine Temperatur von 50 bis 1000C ist für die Aromatisierung
optimal. Am Ende der Reaktion scheiden sich die Phenolsteroide aus; insbesondere, wenn
man in nichtalkoholischen Lösungsmitteln arbeitet, erhält man 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratriene, während
man, wenn man in Gegenwart von Alkoholen oder in einem alkoholischen Lösungsmittel arbeitet, die
mit dem verwendeten Alkohol verätherten 3-Hydroxyl,3,5(10)-östratriene erhält.
Die erhaltenen Endprodukte können aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise, z. B. durch
einfache Verdünnung mit Wasser und Abfiltrieren des entstehenden Niederschlags oder durch Eindampfen
des Lösungsmittels und nachfolgendes Umkristallisieren, abgetrennt werden.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel II können nach bekannten Methoden leicht erhalten werden.
So können die 5,10- und 5,6-Oxidoverbindungen und Mischungen davon hergestellt werden, indem
man die entsprechenden zl5'6'- und/oder zl5d°)-Verbindungen,
die ihrerseits durch direkte Synthese aus den Derivaten der Normalreihe über die 10/?-Cyan-19-nor-steroide
nach dem Verfahren des Patents 1186 056 leicht hergestellt werden können, mit einer
Persäure, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, oder Wasserstoffperoxyd
in einem organischen Lösungsmittel bei 0 bis 30°C umsetzt. Geeignete Lösungsmittel
sind die' gegebenenfalls halogenhaltigen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Hexan, Petroläther.
Chloroform oder Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die am Ende der Reaktion erhaltenen
Epoxyde können in üblicher Weise, z. B. durch einfaches Abfiltrieren oder durch Abstumpfen des
Reaktionsgemisches, Ausziehen, Eindampfen und Umkristallisieren, isoliert werden. Verwendet man
als Ausgangsmaterial eine Mischung von zl5<10)- und
z(5(6)_yerbindungeii, so können die am Ende der
Epoxydation erhaltenen Epoxy verbindungen voneinander getrennt werden. Diese Trennung kann
durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie der Mischung der Epoxyde durchgeführt
werden; so kann eine befriedigende Trennung aller möglichen Isomeren erzielt werden, die in Phenolsteroide
einzeln umgewandelt werden können. Jedoch ist es praktisch vorteilhafter, der Aromatisierung
die durch die Persäurebehandlung erhaltene Mischung von Epoxyden ohne weitere Reinigung zu unterwerfen.
Bevorzugte Epoxyde, die neue Produkte darstellen, gind durch die folgenden Formeln gekennzeichnet:
O O
H3O
CH3
VI
CH3
VII
Durch Behandeln mit einer starken Säure aromatisieren die obengenannten Verbindungen mit praktisch
quantitativer Ausbeute unter gleichzeitiger Hydrolyse der vorhandenen Ketalgruppen und Bildung der
entsprechenden Phenolsteroide, die in 17- oder 20-Stellung Ketosauerstoff tragen. Die Verbindungen
III, IV und V und die Mischungen derselben liefern durch kurzes Erhitzen mit einer Säure quantitativ
östron, während die Verbindungen VI und VII das 3 - Hydroxy - Π β - acetyl -1,3,5(10) - östratrien liefern.
Durch Arbeiten in Gegenwart von Alkoholen erhält man die Äther der entsprechenden 3-Hydroxyöstratriene.
Die verschiedenen Halogenhydrine können durch Spaltung des Epoxyrings von 3-Keto-5,10- oder
-5,6-oxidoverbindungen oder durch Behandlung der entsprechenden J5<10)- oder /J5<6)- ungesättigten
Verbindungen mit den geeigneten hypohalogenigen Säuren, wie beispielsweise mit unterchloriger oder
unterbromiger Säure, oder auch durch Behandlung der 3-Hydroxy-J5<10>- und 3-Hydroxy-J5<6>-19-norverbindungen
mit einer hypohalogenigen Säure und nachfolgende Chromsäureoxydation der 3-Hydroxygruppe
leicht hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Fluorhydrine durch Spaltung des Epoxyrings
von 3-Keto-5,10- und 3-Keto-5,6-oxidoverbindungen mit Bromtrifluorid erhalten.
Die Dihydroxyverbindungen werden vorzugsweise durch Spaltung des Epoxyrings von 3-Keto-5,10-
oder 3-Keto-5,6-oxido-steroidverbindungen mit verdünnter Essigsäure bei Raumtemperatur hergestellt.
Die Dihalogenverbindungen werden durch Halogenierung der entsprechenden ungesättigten Verbindungen
oder vorzugsweise durch Halogenierung von 3-Hydroxy-J5(6)-19-nor-steroiden und nachfolgende
Oxydation der 3-Ketogruppe hergestellt. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im
Rahmen der vorliegenden Anmeldung Schutz nicht begehrt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
2 g einer Mischung von 3,17-Bis-äthylendioxy-19-nor-J5'1Q)-androsten
und 3,17-Bis-äthylendioxy-19-nor-J5'6»-androsten,
die durch Behandeln von 3,17-Bis-äthylendioxy-10/?-cyan-19-nor-zl 5<6'-androsten
mit Natrium in Äthanol nach dem im Patent 1186 056 beschriebenen Verfahren .erhalten wurde, werden in
200 cm:! Äther gelöst und mit 12 cm3 einer 15%igen
Lösung von Monoperphthalsäure bei Raumtemperatur behandelt. Nach Stehen über Nacht wird die
Lösung zuerst mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser neutral gewaschen, anschließend
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der aus einer Mischung von Epoxyden bestehende
Rückstand wird auf »Florisil« (synthetisches Aluminium - Magnesium - Silikat) chromatographiert.
Durch Eluieren mit Benzol—Äther = 3:2 erhält man 1,35 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5^,10/?-oxido-19-nor-androstan,
das, nach Umkristallisieren zuerst aus Methanol und dann aus Hexan, bei 116 bis
117°Cschmilzt; [α]2/= +10°(Chloroform,c=0,5%).
Besondere Infrarotabsorptionsmaxima: 1170, 1107, 1057, 1043 und 952 cm"1.
Durch Eindampfen der methanolischen Lauge und Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol
erhält man 0,1 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,10a-oxido-19-nor-androstan;
F. 120 bis 121°C, [a]S5 = -20G
(Chloroform, c = 0,5%). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima: 1186, 1162, 1100, 1058, 1044 und
852 cm-1.
Durch weitere Eluierung der Kolonne mit Benzol—
Äther (1 : 1) erhält man 0,370 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstan,
das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 190 bis 191 "C schmilzt; [α]!,5 = -41° (Chloroform, c = 0.5%).
Besondere Infrarotabsorptionsmaxima: 1182, 1164. 1108, 1037, 962 und 859 cm-1.
1 g des oben hergestellten 3,17-Bis-äthylendioxy-5/?,10/?-oxido-19-nor-androstans
wird in 5 cm3 Aceton gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man konzentriert die Lösung im Vakuum ein und verdünnt den Rückstand
mit Wasser. Man erhält 0,58 g östron, dessen Mischungsschmelzpunkt mit Standard-Östron unverändert
bleibt.
Eine Lösung von 1 g des im Beispiel 1 hergestellten 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,10a-oxido-19-nor-androstans
in 10 cm3 Aceton wird mit 0,5 cm3 konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Die
Lösung wird im Vakuum einkonzentriert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Man erhält
einen Niederschlag, der nach Abfiltrieren, Waschen und Trocknen bei 254 bis 255 0C schmilzt. Der
Mischungsschmelzpunkt mit Standard-Östron bleibt unverändert. Ausbeute: etwa 100%.
100 mg des im Beispiel 1 hergestellten 3,17-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstans
werden in 5 cm3 Eisessig gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff^
Stunden bei Raumtemperatur behandelt.
Die in Wasser gegossene Mischung liefert 46 mg
östron.
2 g der im Beispiel 1 erhaltenen Mischung von Epoxyden werden in 5 cm3 Methanol gelöst und mit
2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man kocht etwa 30 Minuten unter Rückfluß, dann dampft
man zu kleinem Volumen ein und verdünnt mit Wasser. Der abfiltrierte Niederschlag liefert in
quantitativer Ausbeute östronmethyläther, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 1700C
schmilzt; [a\f = +162° (Chloroform, c = 0,5%).
100 mg 5,S,10ß-Oxido-19-nor-androstan-3,17-dion
werden in 5 cm3 Aceton gelöst und mit 0,5 cm3 50%iger Schwefelsäure behandelt. Durch Arbeiten,
wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man in 85%iger Ausbeute reines östron.
100 mg S.n-Bis-äthylendioxy-S/S.lOjS-oxido-W-norandrostan
werden in 5 cm3 Äthanol gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man
kocht etwa 30 Minuten unter Rückfluß, dampft das Lösungsmittel zu kleinem Volumen ein, verdünnt
mit Wasser und filtriert den erhaltenen Niederschlag 'ab, der nach Umkristallisieren aus Methanol
in quantitativer Ausbeute östron-äthyläther liefert; F. 126°C, [a]f = +150° (Dioxan, c = 0,5%).
Auf gleiche Weise, durch Arbeiten in Gegenwart von Allylalkohol statt des Äthanols, erhält man
östron-allyläther; F. 107 bis 1080C; [a]f = +144°
(Dioxan, c = 0,7%).
100 mg 3,17-Bis-äthylendioxy-5^,10/S-oxido-19-norandrostan
werden in 5 cm3 Cyclopentanol gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt.
Man kocht 1 Stunde am siedenden Wasserbad und destilliert den überschüssigen Alkohol im Vakuum
ab. Der Rückstand wird mit wenigem Methanol aufgenommen und der Alkohol abfiltriert. Man
erhält 42 mg östron-cyclopentyläther, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 152 bis 153°C
schmilzt; [α]2/ = +136° (Dioxan, c = 0,5%).
Zu einer Lösung von 1 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstan
in 20 cm3 Aceton gibt man 0,5 g Cetylalkohol hinzu. Die Lösung wird 2 Stunden mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure
unter Rückfluß gekocht, dann wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhält in 85%iger Ausbeute östroncetyläther:
F. 67 bis 68°C; [a]2 D 5 = +95° (Dioxan,
c = 1%).
Auf gleiche Weise erhält man östron-n-nonyläther; F. 56 bis 58°C; [a]f = +114° (Dioxan, c = 1%).
Beispiel 10
200 mg 3,17-Bis-äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-norandrostan
werden in 10 cm3 Cyclohexanol gelöst und 2 Stunden im Wasserbad in Gegenwart von
Spuren konzentrierter Bromwasserstoffsäure behandelt. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 7 beschrieben,
erhält man in 90%iger Ausbeute östroncyclohexyläther; F. 156 bis 157°C; [a]f = +134°
(Dioxan, c = 0,3%).
Beispiel 11
Eine Mischung von 5,10- und 5,6-Epoxyden, die durch Behandlung von 2 g 3-Äthylenketal des
Ha-Äthinyl-^-nor-testosterons mit 10 cm3 20%iger
Perbenzoesäure erhalten wurde, wird in 20 cm3 Cyclopentanol gelöst und mit 1 cm3 konzentrierter
Salzsäure auf dem siedenden Wasserbad 2 Stunden behandelt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt,
und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in
quantitativer Ausbeute den 3-Cyclopentyläther des 17a-Äthinyl-östradiols; F. 107 bis 1080C; [a]%
= +5° (Dioxan, c = 0,5%).
Auf gleiche Weise erhält man den 3-Cyclopentyläther
des 17a-Methyl-östradiols, F. 107 bis 1080C,
[a]% = +45° (Dioxan, c = 0,5%), und den 3-Cyclopentyläther
des 17a-Äthyl-östradiols, F. 122 bis 124°C, [a]f = +43,5° (Dioxan, c = 0,5%).
Beispiel 12
2 g 3 - Äthylendioxy - 5^,10^ - oxido - 17a - äthinyl-19-nor-androstan-17/3-ol
werden in 20 cm3 Methanol gelöst und etwa 30 Minuten mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure
unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 11 beschrieben, erhält man in etwa
quantitativer Ausbeute den 3 - Methyläther des 17a-Äthinyl-östradiols, dessen Mischungsschmelzpunkt
mit reinem 17a-Äthinyl-östradiol-methyläther unverändert bleibt.
Beispiel 13
1 g 3,20-Bis-äthylendioxy-5/3,10)3-oxido-19-norpregnan
wird in 5 cm3 Aceton gelöst und 2 Stunden mit 2 Tropfen 50%iger Schwefelsäure unter Rückfluß
behandelt. Man konzentriert die Mischung im Vakuum ein und verdünnt sie mit Wasser. Man
erhält 0,6 g 3-Hydroxy-17,8-acetyl-l,3,5(10)-östratrien;
F. 247 bis 249°C; [a]f = +159° (Chloroform, c = 0,5%).
Beispiel 14
0,5 g S^O-Bis-äthylendioxy-S&lOß-oxido-W-norpregnan
werden in 25 cm3 Methanol gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach
1 Stunde bei Raumtemperatur verdünnt man mit Wasser und filtriert den Niederschlag ab. Man
erhält in 80%iger Ausbeute das 17/?-Acetyl-3-methoxy-l,3,5(10)-östratrien;
F. 134 bis 136°C; [a]f = +160° (Chloroform, c = 0,5%).
Beispiel 15
Durch Arbeiten, wie im Beispiel 7 beschrieben, 100 mg 5/J,10/i-Oxido-19-nor-androstan-17/9-ol-3-on
indem man Benzylalkohol als Lösungsmittel ver- 65 werden in 5 cm3 Aceton gelöst und mit 2 Tropfen
wendet, erhält man in 80%iger Ausbeute östron- konzentrierter Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß
benzyläther; F. 129 bis 1300C; [α]15 = +132° (Di- behandelt. Durch Verdünnung mit Wasser erhält
oxan, c = 0,5%). man reines östradiol; Ausbeute 60%.
Auf gleiche Weise, durch Erhitzen des 5ß,10/?-Oxido-19-nor-pregnan-3,20-dions
in Gegenwart von Spuren von 40()/()iger Perchlorsäure, erhält man das 3-Hydroxy-17/ί-acetyl-1,3,5(10)-östratrien,
das mit der im Beispiel 13 hergestellten Verbindung identisch ist.
Beispiel 16
850 mg 3-Äthylendioxy-5/UO/9-oxido-17α-acetoxy-19-nor-pregnan-20-on,
das durch Behandlung des 17a-Acetoxy-19-nor-progesterons mit Äthylenglykol
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter milden
Bedingungen, nachfolgende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Monoperphthalsäure und fraktionierte
Kristallisation aus Methanol hergestellt wurde, werden in 15 cm3 Aceton gelöst und mit
0,5 cm3 konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum
eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, dann gewaschen und abfiltriert. Man
erhält in 85%iger Ausbeute das 17a-Acetoxy-17/5 - acetyl -1.3,5(10) - östratrien - 3 - öl; F. 242 bis
244°C; [a]l5 = +49° (Chloroform, c = 0,5%).
Beispiel 17
1 g S^O-Biyy^^
pregnan-17a-ol, das durch l'5stündiges Erhitzen unter Rückfluß einer Mischung von 17a-Hydroxy-19-norprogesteron, Äthylenglykol und Benzolsulfonsäure, nachfolgende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Perbenzoesäure und fraktionierte Kristallisation aus Methanol hergestellt wurde, wird in 15 cm3 Aceton gelöst und 2 Stunden mit 0,5 cm3 50%iger Schwefelsäure unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Man erhält in 90%iger Ausbeute 17/}-Acetyl-l,3,5(10)-östratrien-3,17a-diol; F. 240 bis 242°C; [a]¥ = +90,5° (Dioxan, c= 0,5%).
pregnan-17a-ol, das durch l'5stündiges Erhitzen unter Rückfluß einer Mischung von 17a-Hydroxy-19-norprogesteron, Äthylenglykol und Benzolsulfonsäure, nachfolgende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Perbenzoesäure und fraktionierte Kristallisation aus Methanol hergestellt wurde, wird in 15 cm3 Aceton gelöst und 2 Stunden mit 0,5 cm3 50%iger Schwefelsäure unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Man erhält in 90%iger Ausbeute 17/}-Acetyl-l,3,5(10)-östratrien-3,17a-diol; F. 240 bis 242°C; [a]¥ = +90,5° (Dioxan, c= 0,5%).
Beispiel 18
1 g 3,20-Bis-äthylendioxy-5^,10(3-oxido-19-norpregnan-17a-ol
wird mit 50 cm3 Methanol und 1 OOmgp-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht,
dann mit Wasser verdünnt und abfiltriert. Man erhält in 85%iger Ausbeute das S-Methoxy-H^-acetyll,3,5(10)-östratrien-17a-ol;
F. 150 bis 152°C; [a]2 D 5
= +45,5° (Dioxan, c = 0,5%).
Beispiel 19
70 mg 5a-Brom-19-nor-androstan-10/?-ol-3,17-dion
werden in 5 cm3 Methanol gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man erhält 49 mg östronmethyläther;
F. 168 bis 169°C. Die aus der Zersetzung des Bromhydrins entstehenden Spuren Bromwasserstoff
sind ausreichend, um die Aromatisierung zu bewirken.
Eine Lösung von 100 mg 19-Nor-androstan-5a, lO/tf-diol-3,17-dion in 5 cm3 Cyclopentanol wird
mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 1 Stunde an siedendem Wasserbad erhitzt. Der Alkohol wird
durch Wasserdampfdestillierung entfernt, und der Rückstand wird mit Äther ausgezogen. Durch Eindampfen
der Ätherauszüge erhält man 64 mg östroncyclopentyläther; F. 151 bis 1520C; [a]i5 = +136°
(Dioxan, c = 0,5%).
Eine Lösung von 100 mg 3-Äthylendioxy-5a-fluor-17a-äthinyl-19-nor-androstan-10ß,17/i-diol
in 5 cm3 Methanol wird 30 Minuten in Gegenwart von Spuren konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß gekocht.
Man erhält 76 mg 3-Methyläther des 17a-Äthinylöstradiols, der nach Umkristallisieren aus verdünntem
Methanol bei 150 bis 151°C schmilzt;
ίο [a]i5 = +2,3° (Dioxan, c = 0,5%).
100 mg W-Nor-androstan-Sa^-diol-S,17-dion
werden in 5 cm3 Methanol gelöst und 30 Minuten mit Spuren Trichloressigsäure unter Rückfluß behandelt.
Die in Wasser gegossene Mischung liefert 46 mg östron-methyläther.
100 mg 6ß-Brom-19-nor-androstan-5a-ol-3,17-dion
werden in 5 cm3 Aceton gelöst und in Gegenwart von Oxalsäure unter Rückfluß gekocht. Man erhält
reines östron.
100 mg 6(3-Fluor-19-nor-androstan-5a-ol-3,17-dion
werden in 5 cm3 Methanol gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man kocht
30 Minuten unter Rückfluß, dann konzentriert man bis zu kleinem Volumen ein, verdünnt mit Wasser
und filtriert den Niederschlag ab, der nach Umkristallisieren aus Methanol östron - methyläther
liefert; F. 169 bis 170°C; [a\f = +162° (Chloroform,
c = 0,5%); Ausbeute 100%.
B e i s ρ i e 1 25
100 mg 10|3-Brom-19-nor-androstan-5a-ol-3,17-dion
werden in 5 cm3 Cyclopentanol gelöst und mit 0,5 cm3 Ameisensäure behandelt. Durch Arbeiten
wie im Beispiel 7 beschrieben, erhält man 42 mg östron-cyclopentyläther; F. 152 bis 153°C; [a]f
= +136° (Dioxan, c = 0,5%).
1 g5a-Brom-19-nor-androstan-6)3-ol-3,17-dion wird
in 20 cm3 Aceton gelöst. Der Lösung gibt man 0,5 g Cetylalkohol und 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure
hinzu. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 8 beschrieben, erhält man östron-cetyläther; F. 67 bis 680C.
Eine Lösung von 2 g 10(S-Fluor-17a-äthinyl-19-norandrostan-5a,10ß-diol-3-on
in 20 cm3 Cyclopentanol wird 2 Stunden im Wasserbad mit 1 cm3 konzentrierter
Salzsäure behandelt. Die Lösung wird mit Wasser · verdünnt, und der erhaltene Niederschlag
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in 80%iger Ausbeute den 3-Cyclopentyläther
des 17a-Äthinyl-östradiols; F. 107 bis 1080C; [a]l5 = +5° (Dioxan, c = 0,5%).
Auf gleiche Weise erhält man den Cyclopentyläther des 17a-Methyl-östradiols und des 17a-Äthyl-östradiols:'
Ig 10/S-Fluor-19-nor-pregnan-5a-ol-3,20-dion wird
in 5 cm3 Aceton gelöst und 2 Stunden mit 20 mg Sulfosalicylsäure unter Rückfluß gekocht. Man
609 657/430
konzentriert die Lösung im Vakuum ein und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Man erhält 0,6 g
3 - Hydroxy - Π β - acetyl -1,3,5(10) - östratrien; F. 247
bis 249° C; [a]l5 = +159° (Chloroform, c = 0,5%).
100 mg 6^-Fluor-19-nor-androstan-5a,17/5-diol-3-on
werden in 5 cm3 Aceton und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man kocht etwa
30 Minuten unter Rückfluß, dann verdünnt man mit Wasser und filtriert den erhaltenen Niederschlag
ab, der aus reinem östradiol besteht; Ausbeute 75%.
Auf gleiche Weise, durch Behandeln des 6/?-Fluor-19-nor-pregnan-5a-ol-3,20-dions
mit Spuren Dichloressigsäure in Dioxan, erhält man 3-Hydroxy-17^-acetyl-l,3,5(10)-östratrien;
Ausbeute 70%.
Eine Lösung von 2 g 5a-Chlor-19-nor-pregnan-10jS-ol-3,20-dion
in 20 cm3 Cyclopentanol wird auf dem siedenden Wasserbad 2 Stunden mit 1 cm3
konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, und der entstehende
Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in 90%iger Ausbeute
das 3-Cyclopentyloxy-17,S-acetyl-l,3,5(10)-östratrien;
F. 116 bis 117°C; [a]f= +138° (Dioxan, c = 0,5%).
1 g 5a,6/?-Dibrom-19-nor-androstan-3,17-dion wird
in 20 cm3 Aceton gelöst. Der Lösung gibt man 0,5 g Zimtalkohol und 0,2 cm3 konzentrierte Salzsäure
hinzu. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 8 beschrieben, erhält man östron-zimtäther; F. 144 bis 145°C;
Ausbeute 80%.
Eine Lösung von 2 g 3,20 - Bis - äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-pregnan
in 20 cm3 Cyelopentanol wird auf dem siedenden Wasserbad 2 Stunden in
Gegenwart von 0,5 cm3 Trichloressigsäure erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, und der
entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in etwa quantitativer
Ausbeute das S-Cyclopentyloxy-n/S-acetyll,3,5(10)-östratrien,
das mit der im Beispiel 31 hergestellten Verbindung identisch ist.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- bzw. 3-Alkoxy-l,3,5(10)-östratrienen der allgemeinen
Formel
55
60
I
Il
CO
C
A Wasserstoff, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome
enthaltenden Alkinylrest, B Wasserstoff, die Hydroxy- oder Acetoxygruppe und R Wasserstoff, einen aliphatischen, 1 bis 18 Kohlenstoffatome
enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen cycloaliphatischen 5 bis 6 Kohlenstoffatome
enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen araliphatischen 7 bis 9 Kohlenstoffatome
enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
^,y-disubstituierte 3 -Keto- 19-nor-steroidverbindung
der allgemeinen Formel
CH3
in der X1 eine der folgenden Gruppierungen:
I
Il
C— 7
C
A Wasserstoff, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome
enthaltenden Alkinylrest, B Wasserstoff, die Hydroxy- oder Acetoxygruppe, Z gegebenenfalls
ketalisierten Ketosauerstoff, R1 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, R2 Wasserstoff,
ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe und Y ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe bedeutet
oder zusammen R1 und Y bzw. R2 und Y einen Epoxyring bilden und worin einer der
beiden Substituenten R1 und R2 stets Wasserstoff darstellt, während der andere verschieden von
Wasserstoff ist, mit einer starken Säure entweder in einem nichtalkoholischen Lösungsmittel zur
Bildung eines entsprechenden 3-Hydroxy-l,3, 5(10)-östratriens oder in Gegenwart eines aliphatischen,
cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohols zur Bildung eines entsprechenden
3-Alkoxy-l,3,5(10)-östratriens umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Ameisensäure
oder eine Säure mit pK <1,5 verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer
Temperatur zwischen 50 und 100°C durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,17-Bis-äthylendioxy-5/?,10/3-oxido-19-nor-androstan,
3,17-Bis-äthylen-
13 14
dioxy-5a,10a-oxido-19-nor-androstan, 3,17-Bis- Epoxyden, das durch Behandlung einer Mischung
äthylendioxy-5a,6a-oxido-19-nor-androstan oder von 3,17-Bis-äthylendioxy-zl5<10>-19-nor-andro-
Mischungen davon als Ausgangsstoffe verwendet. sten und 3,17 - Bis - äthylendioxy - /I5<6>
-19 - nor-
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch androsten mit einer Persäure hergestellt wurde,
gekennzeichnet, daß man ein Gemisch von 5 als Ausgangsmaterial verwendet.
609 657/430 8.66 © Bundesdruckerei Berlin
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