DE1134986B - Verfahren zur Herstellung von cyclischen 16 alpha, 17 alpha-Acetalen und -Ketalen der 6 alpha-Methylpregnanreihe. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von cyclischen 16 alpha, 17 alpha-Acetalen und -Ketalen der 6 alpha-Methylpregnanreihe.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES mim PATENTAMT
DEUTSCHES mim PATENTAMT
kl. 12 ο 25/05
INTERNAT. KL. C 07 C
AUSLEGESCHRIFT 1134 986
B 57777 IVb/12 ο
ANMELDETAG: 9. MAI 1960
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 23. AUGUST 1962
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 23. AUGUST 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 16a,17a-Acetalen und -Ketalen der
6«-Methylpregnanreihe der unten angegebenen allgemeinen Formel I.
Die cyclischen 16«, 17a-Acetale und -Ketale sind auf
Grund ihrer ausgeprägten progestativen Wirkung bei oraler Verabreichung wertvoll. Außerdem besitzen
gewisse dieser Verbindungen und insbesondere die vom Aceton stammenden Ketale (Formel I, R = R'
= CH3) diuretische Wirkung, eine Eigenschaft, die ihnen in Verbindung mit der ausgeprägten progestativen
Wirksamkeit besonderen Wert zur Behebung praemenstrueller Spannungszustände verleiht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung cyclischer 16«, 17α-Acetale und -Ketale der 6«-Methylpregnanreihe
der allgemeinen Formel I
Verfahren zur Herstellung
von cyclischen 16a,17a-Acetalen
und -Ketalen der 6a-Methylpregnanreihe
Anmelder: The British Drug Houses Limited, London
Vertreter: Dipl.-Ing. F. Weickmann,
DipJ.-Ing. A. Weickmann
und Dipl.-Ing. H. Weickmann, Patentanwälte,
München 2, Brunnstr. 5/7
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 11. Mai 1959 und 26. April 1960 (Nr. 16 117)
Sheila Mary Booker, Bernard Ellis
und Vladimir Petrow, London,
sind als Erfinder genannt worden
CHS
in der R ein WasserstofFatom oder einen Alkyl- oder Arylrest und R' einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet,
besteht darin, in an sich bekannter Weise ein cyclisches Acetal oder Ketal der allgemeinen Formel II
sprechenden 5oc,6«-Epoxyd der allgemeinen Formel III
HO —
R"O
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer organischen Persäure zu dem entin
der R" ein Wasserstoffatom bedeutet und R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu oxydieren,
das erhaltene 5«,6«-Epoxyd, gegebenenfalls nach vorheriger 3-Acylierung mit einem Methyl-
209 637/434
magnesiumhalogenid unter Bildung eines 6^-Methyl·
3/J,5a-diols der allgemeinen Formel IV
CH3
CO
HO
HO CH3
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umzusetzen, das erhaltene 6/?-Methyl-3/3,
5«-diol mit Hilfe eines Oxydationsmittels zu einem 6^-Methyl-3-keton der allgemeinen Formel V
CH3
HO CH,
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu oxydieren und das gebildete 6/?-Methyl-3-keton
zu dehydratisieren und zu epimerisieren.
Das 16a,17a-(2',2'-Dimethyl-4',5'-dioxolan)-3/9-hydroxy-5-pregnen-20-on,
das als Ausgangsmaterial bei der Herstellung der progestativ wirksamen cyclischen
Acetale und Ketale nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, ist eine neue Verbindung.
Die cyclischen Acetale und Ketale der Formel II, die das Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens
bilden, lassen sich leicht durch Kondensation von 3ß,16«,17«-Trihydroxy-5-pregnen-20-on mit Aldehyden
oder Ketonen nach an sich bekannten Methoden und insbesondere durch Kondensation in Gegenwart
eines sauren Katalysators herstellen. Der bevorzugte
Katalysator ist Perchlorsäure. Die Kondensation kann bei Zimmertemperatur unter Anwendung eines großen
Überschusses an Aldehyd oder Keton, die als Lösungsmittel wirken, oder auch in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, beispielsweise von Benzol, durchgeführt werden.
Die Oxydation eines cyclischen Acetals oder Ketals der Formel Π zu dem entsprechenden 5«,6&-Epoxyd
(III; R" = H) kann durch Behandlung mit einer organischen
Persäure, wie Peressigsäure, Perbeazoesäure oder Monoperphthalsäure, in einem Lösungsmittel,
wie Chloroform oder Äther, und Reinigung des gebildeten 5a,6«-Epoxyds durch Umkristallisation erzielt
werden.
Es ist möglich, daß das auf diese Weise erhaltene
Produkt in den in der nächsten Verfahrensstufe verwendeten Lösungsmitteln nur sehr wenig löslich ist,
eine Schwierigkeit, die sich durch Acylierung der 3^-ständigen Hydroxylgruppe nach üblichen Methoden
beheben läßt.
Die Umsetzung des 5«,6«-Epoxyds der Formel III
(R" = H oder Acyl) mit einem Methylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise dem Bromid oder Jodid, kann
ίο durch Zugabe einer Lösung des Epoxyds in einem
Lösungsmittel, wie Benzol, zu einer Lösung des Grignard-Reagens in einem Lösungsmittel, wie Äther,
Abdestillieren des größten Teils der niedersiedenden Komponente des Gemisches und mehrstündiges Erhitzen
unter Rückfluß vorgenommen werden. Anschließend wird das Reaktionsprodukt nach üblichen
Methoden isoliert und gereinigt.
Es ist überraschend und bemerkenswert, daß die in der Verbindung der Formel III (R" = H oder Acyl)
vorhandene 20-ständige Oxogruppe unter den beschriebenen Arbeitsbedingungen nicht mit dem Grignard-Reagens
reagiert. Durch das erfindungsgemäße Verfahren erwies es sich als möglich, einen 5oc,6«-ständigen
Epoxyrest mit einem Grignard-Reagens zu einem Pregnan-20-on-derivat zu spalten, ohne vorher
die 20-ständige Oxogruppe z. B. durch Ketalbildung zu schützen. Diesbezüglich stellt das erfindungsgemäße
Verfahren eine neuartige und außerordentlich wertvolle Bereicherung der Technik dar.
Die Oxydation des 6j3-Methyl-3/3,5(X-diols der Formel
IV zum 3-Keton der Formel V kann mit Hilfe eines Chromoxydationsmittels, beispielsweise mit
Chromtrioxyd, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, oder einem Lösungsmittelgemisch, wie wäßrige Essigsäure—Methylendichlorid,
oder mit Chromsäure in Pyridin, vorgenommen werden. Im allgemeinen verläuft
die Reaktion bei Zimmertemperatur und ist innerhalb einiger Stunden beendet. Die Überführung des gesättigten 3-Ketons der
Formel V in die ungesättigte 6<x-Methyl-3-oxo-/l4-steroidverbindung
der Formell kann durch Behandlung des betreffenden 3-Ketons (V) mit einem
wasserstoffionenliefernden Reagens in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, erfolgen. SaIzsäure,
in minimalen Mengen angewandt, stellt den bevorzugten Donator der Wasserstoffionen dar. Die
Reaktion verläuft bei der Rückflußtemperatur des niedrigen aliphatischen Alkohols glatt. Das gesättigte
3-Keton der Formel V kann aber auch durch Behandlung mit beispielsweise einer sehr verdünnten Lösung
eines Alkalihydroxyds, z. B. Kaliumhydroxyd, in einem niedrigen aliphatischen Alkohol zu der entsprechenden
6ß - Methyl - 3 - oxo -Λ 4 - steroidverbindimg
dehydratisiert und anschließend nach an sich bekannten Methoden epimerisiert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
6*-Methyl-16«, 17«-(2',2'-dimethyl-4',5'-dioxolan)-progesteron
(I; R = R' = CH3)
Eine Lösung von 12 g 16Ä,I7a-(2',2'-Dimethyl-4',5'-dioxolan)-3/3-hydroxy-5-pregnen-20-on
in 300 ml Chloroform wurde unter Rühren bei O "C mit 1,5 g
wasserfreiem Natriumacetat behandelt und anschließend mit 15 ml 40%igsr Peressigsäure tropfen-
weise innerhalb von 5 Minuten versetzt. Nach 2stündigem
kräftigem Rühren des Gemischs ließ man auf Zimmertemperatur kommen und behandelte mit
200 ml Wasser und weiteren 200 ml Chloroform. Die organische Phase wurde mit Wasser, mit verdünnter
wäßriger Natriumhydroxydlösung und erneut mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert,
wobei 16(x,17a-(2',2'-Dimethyl-4',5'-dioxolan)
- 5«,6« - epoxy - 3/3 - hydroxy-pregnan - 20 - on in
Form von Nadeln vom F. = 206,50C und [<x]sg
= —17° (c = 0,63 in Chloroform) erhalten wurde.
12 g dieser Verbindung wurden in 40 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf 1000C *5
erhitzt. Nach Eingießen des Gemischs in Wasser wurde die ausgefallene Festsubstanz abgetrennt, gewaschen
und aus Methanol gereinigt. Man erhielt so 3/3-Acetoxy-16«,17a-(2',2'-dimethyl-4',5'-dioxolan)-5«,6a-epoxypregnan-20-on
in Form von Tafeln vom F. = 216 bis 217°C und [«] » = -12° (c = 0,9 in Chloroform).
25 g dieses 3/S-Acetoxyderivats in 11 trockenem
Benzol wurden zu einem aus 25 g Magnesium, 72 ml Methyljodid und 425 ml Äther hergestellten Grignard-Reagens
zugesetzt. Der größte Teil des Äthers wurde durch Destillation entfernt, wonach das Gemisch
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in Eis gekühlt, gerührt und mit einem Überschuß an konzentrierter
wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt wurde. Die organische Phase wurde gewaschen und getrocknet
und das Lösungsmittel entfernt. Durch Reinigung des Rückstands aus wäßrigem Methanol erhielt man
3/3,5«-Dihydroxy-16«,17a-(2',2'-dimethyl-4',5'-dioxolan)-6^-methylpregnan-20-on
in Form von Nadeln vom F. = 2080C und [α]ψ = +26° (c = 0,75 in
Chloroform).
3,7 g dieser Verbindung wurden in 76 ml Methylendichlorid mechanisch 31Z2 Stunden mit einer Lösung
von 2,6 g Chromtrioxyd in 76 ml 80 %iger Essigsäure
geschüttelt. Nach Zugabe von 300 ml Wasser und 300 ml Methylendichlorid wurde die organische Phase
abgetrennt, mit Wasser, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Methanol umkristallisiert
wurde. Das 16<x,17a-(2',2'-Dimethyl-4\
5'-dioxolan)-5«-hydroxy-6/3-methylpregnan-3,20-dion schied sich in Form von Nadeln vom F. = 259 bis
2610C und [x]f = +43° (c = 0,95 in Chloroform) ab.
Eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 25 ml Äthanol wurde mit zwei Tropfen konzentrierter Salzsäure
behandelt und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man isolierte das Produkt mit Äther
und leitete seine Lösung in Benzol durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxyd. Die Elution mit Benzol
ergab eine Festsubstanz, die aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt so 6«-Methyl-16*,
17-*-(2',2'-dimethyl-4',5'-dioxolan)-progesteron in Form
von Nadeln vom F. = 167°C; ein Mischschmelzpunkt
mit einer authentischen Probe zeigte keine Depression.
Man kann auch das gesättigte Keton, das 16«, 17«-(2',
2'-Dimethyl-4',5'-dioxolan)-5a-hydroxy-6j8-methylpregnan-3,20-dion,
zuerst zum 6/3-Methyl-16«,17«-(2', 2' - dimethyl - 4',5' - dioxolan) - progesteron dehydratisieren,
welches dann anschließend epimerisiert wird. So wurde eine Lösung von 1 g des gesättigten Ketons
in 20 ml Äthanol mit einem Gehalt von 10 mg Kaliumhydroxyd 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann
mit Wasser verdünnt. Durch Umkristallisation des Produkts aus wäßrigem Methanol erhielt man 6/9-Me-
thyl-16a, 17a-(2',2'-dimethyl-4', 5'-dioxolan)-progesteron
in Form von Nadeln vom F. = 198,50C und [a]f
= +93,5° (c = 0,7 in Chloroform). Eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 10 ml Äthanol mit einem
Gehalt von 9 mg Kaliumhydroxyd wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser verdünnt.
Durch Reinigung des Produkts aus wäßrigem Methanol und anschließendes Leiten seiner Lösung in Benzol—
Leichtbenzin (40:60) durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxyd erhielt man ein Material, das aus
wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde. 6a-Methyl-16«,
17« - (2',2' - dimethyl - 4',5' - dioxolan) - progesteron wurde so in Form von Nadeln vom F. = 1670C erhalten
; ein Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe zeigte keine Depression.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
12 Tropfen Perchlorsäure wurden unter Rühren einer Suspension von 7 g 3^,16«,17«-Trihydroxy-5-pregnen-20-on
in 210 ml Aceton zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch
18 Stunden stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abgetrennt, gewaschen
und durch Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton gereinigt, wobei 16«,17oc-(2',2'-Dimethyl-4',5'-dioxolan)-3/?-hydroxy-5-pregnen-20-on
in Form von Nadeln vom F. = 217 bis 218°C und [a]f = -7,5° (c = 0,82
in Chloroform) erhalten wurde.
6a-Methyl-16«,17«-(2'-phenyl-4',5'-dioxolan)-progesteron
(I; R' = C0H5; R = H)
Eine Lösung von 5 g 3/9-Hydroxy-16«,17«-(2'-phenyl-4',5'-dioxolan)-5-pregnen-20-on
in 300 ml Äther wurde mit einer Lösung von 5 g Monoperphthalsäure in 200 ml Äther behandelt. Man ließ das Gemisch
18 Stunden stehen. Dann wurde es mit. verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser
gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Durch Umkristallisation des Rückstands aus
wäßrigem Äthanol erhielt man 5«,6«-Epoxy-3/9-hydroxy-16a,17«-(2'-phenyl-4',5'-dioxolan)-pregnan-20-on.
5 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 400 ml Benzol zu einem aus 3,4 g Magnesium, 10,2 ml Methyljodid
und 100 ml Äther hergestellten Grignard-Reagens zugesetzt. Das Gemisch wurde destilliert,
bis die Dampftemperatur 75°C erreicht hatte, wonach
das Erhitzen unter Rückfluß 5 Stunden fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und gerührt
und der Komplex durch tropfenweise Zugabe wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die organische
Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der aus wäßrigem Methanol umkristallisiert
wurde. Auf diese Weise erhielt man 3/3,5->;-Dihydroxy-6j8-methyl-16«,17a-(2'-phenyl-4',5'-dioxolan)-pregnan-20-on.
2 g dieser Verbindung in 100 ml Essigsäure wurden 18 Stunden mit 0,7 g Chromtrioxyd in 50 ml 80°/0iger
Essigsäure behandelt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und die Festsubstanz gesammelt und
aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 5«-Hydroxy-6/S-methyl-16«,17«-(2'-phenyl-4',5'-dioxolan)-pregnan-3,20-dion.
2 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Äthanol nut fünf Tropfen konzentrierter Salzsäure
behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde durch Zugabe von
Wasser und Extraktion mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan erhielt man 6«-Methyl-16«,
17oc-(2'-phenyl-4',5'-dioxolan)-progesteron in
Form von Nadeln vom F. = 205 bis 207°C; ein Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe
zeigte keine Depression.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Fünf Tropfen Perchlorsäure wurden unter Rühren einer Suspension von 5 g 3β,16α,17κ-Τήϊιγάτοχγ-5-pregnen-20-on
in Benzaldehyd zugesetzt. Das Rühren wurde noch 4 Stunden fortgesetzt, das Gemisch in
Wasser gegossen und der Überschuß an Benzaldehyd durch Dampf destillation entfernt. Der schmierige
Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol gereinigt und ergab 3/?-Hydroxy-16<%,17a-(2'-phenyl-4',5'-dioxolan)-5-pregnen-20-on
in Form schwach verfilzter Nadeln vom F. = 200bis20rC.
Für die beschriebene Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz
nicht begehrt.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von cyclischen 16«,17«-Acetalen und -Ketalen der 6«-Methylpregnanreihe
der allgemeinen Formel I
35
40
I
CH,
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-
oder Arylrest und R' einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise ein cyclisches Acetal oder Ketal der allgemeinen Formel II
55
-O
.R
^R' 6ο
II
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer organischen Persäure oxydiert,
das so erhaltene 5«,6«-Epoxyd der allgemeinen
Formel III
R"O
III
in der R" ein Wasserstoffatom bedeutet und R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
gegebenenfalls nach vorheriger 3-Acylierung, mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, das
so erhaltene 6j5-Methyl-3/S,5«-diol der allgemeinen
Formel IV
IV
HO CH,
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe eines Oxydationsmittels oxydiert
und das so erhaltene 6/?-Methyl-3-keton der allgemeinen Formel V
CHa
-0
HO CH3
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dehydratisiert und epimerisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als organische Persäure Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des erhaltenen
5«,6a-Epoxyds in einem inerten organischen
9 10
Lösungsmittel zu einer Lösung von Methyl- durch Behandlung mit einem wasserstoffionen-
magnesiumbromid oder -jodid in einem inerten liefernden Reagens in einem niedrigen aliphatischen
organischen Lösungsmittel zusetzt. Alkohol durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man das erhaltene 6^-Methyl-3/S, g zeichnet, daß man als wasserstoffionenlieferndes
5a-diol mit Chromtrioxyd in Essigsäure oder mit Reagens Salzsäure verwendet.
Chromsäure in Pyridin oxydiert.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- In Betracht gezogene Druckschriften:
zeichnet, daß man die Dehydratisierung und Journ. Org. Chem., Bd. 22 (1957), S. 99, 100;
Epimerisierung des erhaltenen 6ß-Methyl-3-ketons io Journ. Chem. Soc, (1955), S. 4092 bis 4098.
© 209 637/434 8.62
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| GB16117/59A GB871874A (en) | 1959-05-11 | 1959-05-11 | Preparation of cyclic acetals and ketals of the 6ª--methylpregnane series |
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|---|---|---|---|
| DEB57777A Pending DE1134986B (de) | 1959-05-11 | 1960-05-09 | Verfahren zur Herstellung von cyclischen 16 alpha, 17 alpha-Acetalen und -Ketalen der 6 alpha-Methylpregnanreihe. |
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- 1960-05-11 FR FR1563601D patent/FR1563601A/fr not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
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|---|
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| US3272797A (en) | 1966-09-13 |
| GB871874A (en) | 1961-07-05 |
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