DE1543266A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden der OEstranreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroiden der OEstranreihe

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DE1543266A1
DE1543266A1 DE1965N0026296 DEN0026296A DE1543266A1 DE 1543266 A1 DE1543266 A1 DE 1543266A1 DE 1965N0026296 DE1965N0026296 DE 1965N0026296 DE N0026296 A DEN0026296 A DE N0026296A DE 1543266 A1 DE1543266 A1 DE 1543266A1
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alkyl
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keto
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reduction
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Siegmann Dr Cornelis Maurits
Van Luit Pieter Johann Niclaas
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Organon NV
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Description

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 0 s s , Holland
betreffend
Verfahren zur Herstellung von Steroiden der
östranrelhe.
Die Erfindung bezieht sich auf biologisch-aktive Steroide und ein Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen. Besonders In den Pregnanreihen sind in 16-Stellung alkylierte Steroide bekannt, in welchen sowohl die i6o(-, wie die 16ß-Alkylverbindungen bedeutende biologische Wirkungen haben. Gewisse Vertreter dieser Gruppe, wie das i6<X-Methyl- und das i6ß-Methyl-9 oC-fluorprednisolon, haben sich als von grossem therapeutischem Wert erwiesen und zwar aufgrund Ihrer Eigenschaften als Gluoocorticolde und Antiphlogistlca. In anderen Reihen, wie beispielsweise In der Östranreihe, wurden bisher derartig wertvolle i6-alkylierte Verbindungen nicht aufgefunden.
BAD
909345/1644
Es ist besonders überraschend, dass die in 16ß-ütellung alkylierten Derivate, die Gegenstand der Erfindung sind, wesentlich weniger aktiT sind ale die korrespondierenden 16ot-Alky!verbindungen, die anabolische, androgene, progestative, die Ovulation verhindernde und die Schwangerschaft schützende Wirkungen haben·
Die Erfindung besieht sich insbesondere auf die Herstellung der erwähnten neuartigen 16-Alkylsteroidc der allgemeinen Formel:
ar
CH.
worin R
EL· oder 0,
OH oder OAeyl-,
H oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder
2 β Q μ H oder eine Methyl- oder Äthylgruppe sind.
BAD
909845/1044
^lese Verbindungen können hergestellt werden indem Ton einem Gemisch aus den 16 o( - und aeren einer Yerbindung der Formel
ausgeht» worin
X * ein niedrigerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, H2 * OH oder OAeyl-, R, β H oder eine gesättigte oder ungesättigte Älkylgruppe
mit 1 bis 4 G-Atomen sind und P und Q die obige Bedeutung habenj man isoliert das gewünschte 16 oC-Alkyliaoaere aus dem Gemisch auf übliche Weise und führt dann mit Hilfe einer der bekannten Reduktionsmethoden die im King A aromatische Verbindung in dje &. -5-Ketoöstrenrerbindung über, wobei man gegebenenfalls in einem beliebigen Stadium der Synthese durch Abspaltung der 3-Ketogruppe auf übliche Weise eine
909845/ 16tU
17-Acyloxy- und/oder 17-Alkylgruppe einführen kann.
Das Gemisch aus dem 16 - und dem 16ß»Alkylisomeren kann auf verschiedene v/eise erhalten werden«
Eine dieser Methoden besteht darin, dass man Östron selbst oder einen seiner 3-13ster oder 3-Äther in Anwesenheit einer Base mit einem Keton umsetzt, so dass man die entsprechende 16-Alkylidenverbindung erhält, die daraufhin in ein Gemisch aus der entsprechenden 16 - und 16ß-Alkylverbindung übergeführt wird, indem man zuerste die 17-Ketogruppe und dann die 16-Alkylidengruppe reduziert.
Eine andere Methode, die sich insbesondere für die Herstellung der 16-Methylverbindungen eignet , besteht darin, dass man Östron oder eines seiner funktioneilen Derivate mit Hilfe einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und einem Amin, z.B. Dimethylamin oder Morpholin umsetzt, worauf man die Aminogrupp· durch niasserdampfdestillation oder durch Behandlung mit Silikagel abspaltet und die so erhaltene 16-Hethylen-17-Ketoverbindung wie oben zu den 16-Alkylidenverbindungen reduziert.
909845/16*4
Die 16-Alkylidengruppe kann reduziert werden durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hetallkatalysators wie Platin oder Palladium·
Man kann die 16-Alkylverbindungen auch so herstellen, dass man auf das entsprechende 17-Ketosteroid eine Oxalylesterkondensation anwendet und das so erhaltene Produkt mit einem Alky!halogenid ^ behandelt· Sehliesslich kann man auch 16ß~Methyiöstron oder eines seiner funktioneilen Derivate einer Isomerisation unterwerfen·
Das durch eine der beschriebenen Methoden erhaltene Isomerengemisch wird nun getrennt um das gewünschte 16 C\-Alkylisomere zuülaolieren· Die Trennung kann durchgeführt werden mit Hilfe einer der üblichen Methoden, z.B. Extraktion, Kristallisation oder auf chromatograpischem ™
Wege. Besonders die letzte Trennmethode hat sich als wirkungsvoll erwiesen. Ale Absorbens benutzt man dabei gewöhnlich Aluminiumoxyd oder äilikagel und als Eluans u.a. einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol oder foluol oder einen aliphatischen Äther , wi· Dirnethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einen halogenierten
909845/1S4*
aliphatisehen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, oder auch Petroläther oder Äthylacetat oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln.
Das Mengenverhältnis zwischen dem <λ- und dem B-Isomeren in dem Gemisch hängt davon,ab, auf welche Art dieses hergestellt wurde, jedoch auch von der Natur des 16-Alkylsubstituenten· In den 16-Methylverbindungen sind die beiden Isomeren in praktisch gleicher Menge anwesend, jedoch herrscht bei längeren 16-Alkylketten das 16<A-Alkylisomere vor·
Es wurde gefunden, dass es bei ohromatographischer Trennung des 16<A- und des 16ß-Alkylisomeren zweckmässig ist, zunächst die 17-Ketogruppe zu reduzieren oder die Srennung mit einem 17ß-Hydroxy-17o(-alkylderivat durchzuführen·
Die resultierenden 16 (X-Alkylöstradiolderivate, die in 17-Steilung noch eine Alkyl- oder Alkenylgruppe aufweisen können, werden nun durch "Birchfieduktion" in die entsprechenden Δ -3-Keto-16 cK-alkylöstrenverbindungen übergeführt· Diese Verbindungen sind an sich schon wertvoll aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften, können jedoch auch als Ausgangsprodukte
909845/m«
-7-. 154326&
für die Herstellung der entsprechenden 3-Desoxosteroide benutst werden·
Sie 3-Ketogruppe kann mit Hilfe irgendeiner bekannten Methode abgespalten werden. Vorzugsweise führt man die Abspaltung durch mit Hilfe einer Thioketalisierung der 3-Ketogruppe und nachfolgender reduktiYer !Spaltung der resultierenden 3-Thioketalverbindung, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak .
Sowohl Tor wie nach dem Abspalten der 3-Ketogruppe kann eine 17-Alkylgruppe, falle eine solche nooh nicht Torhanden ist, in die Endprodukt« eingeführt werden, und »war durch Oxydation der erhaltenen 17-Hydroxyrerblndung und nachfolgende Alkylierung.
Im Falle einer 17-Alkylierung einer Λ 4 -3,17-Diketo-16 λ-alkylverbindung ist es sweckmässig, die 3-Ketogruppe aunächst vorübergehend su sehutsen, beispielsweise durch einen Enoläther oder einen Enolester.
Die in 17-Stellung einzuführende Alkylgruppe ist ein gesättigter oder ungesättigter
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Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Als Beispiele seien die folgenden Gruppen erwähnt: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Vinyl, Propenyl, Allyl, Methallyl, Äthinyl, Propinyl, Propargyl oder Butinyl.
Die Alkylierungsreaktion kann so durchgeführt werden, dass man an die 17-Ketogruppe der betreffenden 16 -Alkylöstrenverbindung ein Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes addiert. Das Metallderivat kann eine Magnesiumhalogenid, z.B. das Magnesiumbromid, des betreffenden Kohlenwasserstoffes sein.
Die 17-Hydroxy-17~alkiny!verbindungen können auch dargestellt werden durch eine Additionsreaktion zwischen dem entsprechenden 17-Ketosteroid und einem 3-fach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Anwesenheit eines Alkalimetalles oder eine Alkaliverbindungt | wie eines Alkalimetallalkoholates, oder durch Addition einer luetallverbindung eines 3-fach ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17-Ketogruppe des Ausgangeproduktes; diese n.etallverbindung kann eine Alkalioder Erdalkalimetallverbindung sein.
909845/1-6 44 Bad
Zur Herstellung einer gesättigten 17-Alky!verbindung kann man auch ein Metallderivat eines gesättigten Kohlenwasserstoffs, insbesondere ein Alkyliderivat, wie Methyllithium oder Äthyllithium verwenden,
Endli^ch können die gesuchten 17-Hydroxy-17-alkenyl~ oder-17-alkylverbindungen hergestellt werden duroh teilweise oder völlige .Reduktion j
der entsprechenden 17-Hydroxy -17-alkiny!verbindungen. Diese Reduktion wird gewöhnlich durchgeführt mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium oder Nickel«
Benutzt man bei dieser Alkylierungsreaktion eine Jk ~3-i)esoxo-19-nor-androstenverbindung oder eine ^ -i-Keto-IS-nor-androstenverbindung als Ausgangsmaterial, so erhält man unmittelbar eine Verbindung nachdder Erfindung, Man kann auch von einer " ,4
'Js -3-Keto~19-nor-androstenverbindung ausgehen, deren 3-Ketogruppe vorübergehend durch eine JDnolester- oder iinoläthergrupxje geschützt ist, ±)iese Schutzgruppe wird nach Durchführung der gewünschten Umsetzung wieder durch Säurebehandlung abgespalten.
BAD 9098 AS-/ 1 6-4 4
Me so erhaltenen Λ4-3-(ΐ)β8)oxo-16 <i-alkyl-17ßyhdroxyöstren-verbindungen, die in 17-Stellung alkyliert sein können, können gegebenenfalls an der 17-^ydroxylgruppe verestert werden. Zur Esterbildung wird.vorzugsweise eine gesättigte oder ungesättigte organische Carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen benutzt.
Als Beispiele für geeignete Säuren seien die folgenden erwähnt!
Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, önanthsäure, Caprylsäure, Oaprinsäure, Laurinsäure, Decylensäure, Oyclohexylbuttersäure, Pheny!propionsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Malonsäure und Bernsteinsäure.
Me Veresterung kann in überlicher ./eise durchgeführt werden durch Umsetzung der 17-Hydroxyverbindung mit der entsprechenden Säure oder einem ihrer Derivate, wie dem Anhydrid oder einem Halogenid, z.B. dem Säurechlorid·
909845/1644
Bei der oben beschriebenen Methode wurde aus praktischen Gründen zunächst eine Trennung durchgeführt «wischen dem 16ß-Alkylisomeren und dem gewünschten 16 Λ -Alkylisomeren, worauf das resultierende 16 c^-Alkylisomere den nachfolgenden Umsetzungen unterworfen wurde. Man kann natürlich die Trennung auch in einer anderen Phase der Synthese durchführen, jedoch ist dies umständlicher · iüs ist empfehlenswertf bei einer derartigen Method· das Verfahren naoh der Erfindung ansuwenden.
Die folgenden Beispiel· dienen der näheren Erläuterung der Erfindung -r
-12-
BAD V^iaNA
909845/16*4
Beispiel 1
Zu einer siedenden Suspension von 10 g LiAlH,in 1 L Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 10 g 3-Kethoxy-
17-keto-16-methylen-/\ 1>5>5^1O^-Östratrien in SOO ml
ge
Tetrahydrofuran hinzufügt und das Reaktionsgemisch 2 Std. im Sieden gehalten. Nach Abkühlen wurden 100 ml Wasser zugeführt und ias üfemisch über MHyfloM abgesaugt· Der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand aus Aoeton/Ätber umkristalisiert. u5an erhielt d,20 g 3-Äüethoxy-17(J-hydroxy-1 -methylen-ZX 1'5t5^10^-ö8traiitrien. ( F. 134-1360CJpJ D « -14° /CHCl^J ).
5 g dieser Verbindung wurden in i>00 ml absolutem Äthanol gelöst und 1,2 t; Platinoxyci zugefügt, iiun wurde das Reaktionegemisch hydriert, wobei die Reaktion abgebrochen wurde, nachdem 0,6 Liter H2 aufgenommen worden waren. Beim Aufarbeiten wurde eine Mieohung aus 3-Methpxy-16o(,- und !J-Methoxy-iei-iaethyl-ITß-hydroxy- Δ1 *3f 5^ 10^straitrien erhalten.
5 g dieser Iniüchung /urden über 150 g Silikagel in Petroläther/ßenzol (1t1) chromatographiert und ergaben nach dem tluieren drei Fraktionen. Die dritte Fraktion ( 1,Jg) enthielt das reine 3-Methoxy-i7ß-hydroxy-16<=<S-methyl- ^
Zu 300 ml flüssigem Ammoniak wurde eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Bei -400G wurden dam Gemisch 3 g lithi m zugefügt und diese dann bei dieser iemperatur noch 3 Stunden weitergerührt, worauf tropfenweise 30 ml absolutes Äthanol zugegeben wurden. Nach Abdampfen des Ammoniaks wurde das Gemisch in Wasser ausgegossen und einer Extraktionsbehandlung in 60 ml Methanol unterworfen, worauf 35 ml 3-n HGl zugefügt wurden. Das Gemisch wurde nun 20 Min. unter Rückfluss gehalten, in Wasser ausgegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Umkristallisieren wurde das /\ 4-3-Keto-'16^-methyl-i 7S-Ii1, droxy-östren erhalten.
Zu einer Lösung von 2,25 g dieser Verbindung in 16 ml Pvridin wurden 3»8 Essigsäureanhydrid zugefügt. Die Lösung wurde 7 Stunden bei 350O gerührt, worauf 30 ml Waster zugegeben wurden. liun wurde das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt und dann nach Zugabe von 100 ml Wasser mit .Äther extrahiert. "Der Jftherextrakt wurde mit 2-n.HCl und 1-n liatriumhydroxyd gewaschen, über Natriumsulfat vorgetrocknet u und dann zur Trockene eingedampft. Das produkt erwies sich nach Umkristallisieren ι us Methanol εΐε das 17-Aeetat des /χ -3-Keto-1 6<^-methyl-17.ß(hydroxyöstrens.
BAD 909 8 4 5/18.44'
-H-
Aul die gleiche Weise wurden die 17-Eeter der Trimethylessigsäure, der Capronsäure und der ß-Phenylpropionsäure hergestellt.
Zu einer Lösung τοη 1,16 g ^ -3-Keto-16^-methyl-17ß-hydroxyößtren in 10 ml P.yridin wurden unter Rühren 2 ml Caprinsäurechlorid zugegeben. Dat Reaktionsgemisch t wurde 15 Stunden Wi Raumtemperatur gehalten, worauf 20 ml Wasser zugegeben wurden. Nun wurde die Lösung noch 2 Stunden gerührt ifcnd wiederum 100 ml Wasser zugefügt, worauf das Gemisch mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde wie oben, bei der Herstellung des 17-Acetats, weiterbehandelt und ergab das 17-Decanoat des A. -3-Keto-16oC-iüethyl-17ß-hydroxyöstrene·
Auf die gleiche Weise wurden das 17-önanthat und das 17-Palmitat hergestellt.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10,3 g Λ ^-Keto-ieo^-methyl-17ß-hydroxyöstren in 1 L Aceton wurden tropfenweise bei 100C 10 ml einer 8m CRO^-Lösung zugegeben. Das femisch wurde bei dieser Temperatur 10 Min. gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der anfallende Rückstand wurde über 50 g Silikagel in Benzol filtriert. Nach
ORiQiNAL 909845/16U
Unücrietallieierung des Rückstandeβ aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther Diketo-16 <j£-methyl§str«n·
aus Äther und Petroläther erhielt man das Λ -3,17-
5 g dieser Verbindung wurden gelöst in 30 ml Dioxan und 6 ml Äthylorthoformiat und eine Lösung von 60 mg p-Tluosulfonsäure in 6 ml Dioxan und 2 ml absolutem Äthanol zug geben« Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, f
worauf noch 2 ml Pyridin zugefügt wurden· Nun wurde das Gemisch im Vakuum zur Tackene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkrietallisivrt« Man erhielt den 3-Enoläthyläther des Λ *-3,17-Diketo-16«?6- methylöstrens.
In Stickstoffatmosphäre bei 0° wurden 5»5 g 3-
Enoläther von ^»IT-Diketo-Iö -methylöstren zu einer Lösung Ton Allylmagnesiumbromid hinzugefügt, welch letztere hergestellt worden war durch Eugabe τοη 16g „agneeium und 300 ml Äther zu einer Lösung τοη 24 ml Allylbromid in 24 ml Äther· Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0° gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten· Am nächsten Morgen wurde de Gemisch 10^-ige Schwe felsäure bei 0° zugefügt, die Ätherschicht abgetrennt, mit nasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde
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einer chromatographiechen Behandlung über 300 g Silikagel in Benzol/Äther (At1) unterworfen und ergab das Λ. -3-Keto 16<^~methyl-17ß-hydroxy-17o6-»allylöstren#
Die Veresterung dieser Verbindung gemäß Beispiel 1 ergab das 17-Butyrat bzw. 17-Caprylat bzw· 17ß-Phenylpropionat·
Auf die oben beschriebene Weise wurde der 3-Enoläther- des Δ *-3,17-Diketo-16oi-methylÖ8trene überführt in die entsprechenden /\ ^-
17(j^-»ethyl-, -17 cx^äthyl-und-17 °C-butylverbindungen· Beispiel 3
Zu einer Lösung von 10 g -3-Keto-16 -aethyl-17B-hydroxyöetren in 250 ml Essigsäure wurden 7 ml Äthandithiol und 6 ml BP,-Ätherat hinzugegeben· Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser ausgegossen und mit Methylenchlorid extrahiert* Die Umxristallisierung des anfallenden Rückstandes führte zu reinem 3»3-Äthylendioxy- s\ -looO-methyl-^ß-hydroxyöBtren.
Zu einer Suspension von 5 g Natrium in 300 ml flüssigem Ammoniak wurde bei -30° eine Lösung von 10g der wie oben erhaltenen Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran hin-
9 0 9 8 k 5 / 1 6 k έ, ein
BAD
zugefügt, worauf das Genieoh 10 Minuten bei -50° gerührt wurde. Mun wurden 50 ml Äthanol zugefügt, worauf der'Ammoniak abgedampft und das Beaktionegemiaoh in Wasser auegegoaeen wurde. Das wässrige Gemisch wurde mit Methylenohlorid extrahiert und der Extrakt aufgearbeitet, worauf der Rückstand aus Äther und Petroläther umkristallisiert wurd·. Man erhielt <Δ 4-16=>C-Methyl-17fl-hydroxyöstren (?. 80-850O iü<J -^+25° fcHCl^i ).
Biese Verbindung wurde in die 17-Ester τοη Essigpropion
säure, Gaprinsäure, ß-PhenylJreäure und Laurinsäure übergeführt, wozu aan sieh des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens bediente·
Beispiel 4
Mit Hilfe des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurde das ^4-16o£-Methyl-17ß-hydroxyöstren Überführt in die entsprechende 17-Ketoyerbindung (J 89-920C| + 124° [CHCl3] ).
von Zu einer Lösung/150 al 3n-Methylmagne8iuMbroaid in
Äther wurde eine Lösung von 10 g Δ 4-16<^-Methyl-17-ketoöstren in 150 ml Benzol hinzugefügt· Das Gemisch wurde 4 Stunden in Stlokstoffatmosphäre beim Sieden gehalten und daraufhin auf 0° abgekühlt, worauf man 20 ml Wasser und 250 ml 2-n Schwefelsäure zufügte. Nun wurde das Reaktions-
909845/1SA-* - ~*
BAD OP?e.:i\'AL
geaisoh in Wasser gegossen ana ait Bensol extrahiert, vorauf der Rüokstand alt Petroläther/Bensol (55145) ohroaatographlert und xua Schluß aua Äther und Petrolftther uakrietalllsiert wurde. Man erhielt da·Δ 4-Π4 -Diae yl-17ß-hydroxyöetren ( F. 132- +90O foHOij] ).
Sie Veresterung dieser Verbindung analog Beispiel 1 führte su den 17-Ebtern τοη Essigsäure, Propionsäure und Stearinsäure«
Auf die gleiohe Weise wurde mittels ithyl-bsw. Propylaagnesiuabroaid das Δ ^-ifctf-Methyl-nß 17<?6-äth7lu8tren und das <£ 4-16o^-Methyl-i7ß-hydroxy-17o6-propylÖ8tren hergestellt«
ferner wurde das oben beschriebene ^ -I60C· 170C. Diaethyl-17e-hydroxyöstren hergestellt, wobei man τοη dea 3-Methyläther des 16-Methylenöstrons ausging, der durch Behandeln ait Methyllithiua in die entsprechende Hydroxy-IT^-aethylTerbindung (». 62-650OjZo^J1J-überführt wurde» diese Verbindung wurde Bit Hilfe der oben beschriebenen Methode in ein uealsoh aus dea 16^ und dea 16fi-Methylisoaeren überfuhrt wurde, woraus das
BAD ORiQiNAL 909845/164*
16<X>~Methyll»oaera duroh Chromatograph!· über Silikagal in Petroläther/Bensol (1s1) isoliert wurde. Die Verbindung wurde dann Mit Hilfe der "Birch"-Reduktion mit Lithiua und flüssiges Amaoniftk in da β ^*-3-Kete-16^, U^-dieathyl-17ß-hydroxyöetren Überführt. Aue den letzteren Produkt wurde dann duroh 3-Thioketalielerung und Reduktion ait Katriua in fIUaeigen Ammoniak daa Δ *-16o6, 17oo-Diaethyl-17B-hydro3työBtren ( Ϊ. 132-1340O ι M D- +90ToHCl5I ) her- !•■teilt·
Beispiel 5
5 β KaliuB wurden in einem Gemiaoh aus 75 »1 Ben«öl und 30 ml Isopropanol gelöet. Duroh die Lösung wurde eine Stunde bei 120Ci eine weiter« Stunde bei 30O Acetylen geblasen· lun wurden der Lösung 10g Λ.*-16°C-Methyl-17-ketoöBtren in 75 al Peneol zugefügt, worauf wiedervua 6 Stunden bei Rauateaperatur Acetylen duroh die LÖBung geblasen wurde· Das Reaktionagemisoh wurde über Naoht gerührt und dann in Eiswaaaer auagegossen, das 100 al 2-n HgSO.enthieLt. Das Gemisch wurde Bit Beneol ausgezogen, worauf der Rückstand über 500 g Silikagel in Sensol/Petroläther (1t1) chromatographiert und aua Äther/Petrolather unkristallisiert wurde. Van erhielt das ^ 4-16^ -Methyl-nß-hydroxyäthinylöetren (f. 1O4-1O7°C;M D e -23° [0HCl5"] ).
909845/1644 BAD
Die gleiche Verbindung wurde erhalten, wenn asu ron der 168-Methylrerbindung ausging und dieaa dann während der Durchführung dea Verfahrene auf die bereite beschriebene Weise ieomerisierte·
Beispiel 6
10 g östron-3-äthyläther wurden gelöst in 200 al Benzol, worauf bei 3O0C 10 al Diäthyloxalat und 6 g einer 50^-igen Suspension ron NaH in Ul zugefügt wurden· Das Gemisch wurde 5 Std. bei 45° gerührt und auf 6° abgekühlt, worauf ihm 15 al Methanol und 500 ml Wasser zugefügt wurden· Die entstehenden zwei Schichten wurden getrennt und die Wassersohicht mit Fetroläther ausgewaschen, mit 2-n HCl angesäuert und weiter extrahiert-r Der Rückstand aus dea Extrakt wurde in 300 ml Aceton gelöst, worauf 40 al Äthyljodid und 12 g Kaliumcarbonat zugefügt wurden. Dann wurde das Gemisch 24 Stunden unter Rühren im Sieden gehalten, abgekühlt und über "Hyflo" abgesaugt. Das 711trat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, in Wasser ausgegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert· Der Rückstand aus dea Extrakt wurde gelöst in einer Lösung ron 2 g Natrium und 200 ml Äthanol, 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, in Wasser ausgegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid
909845/164 4-
• - 21 -
extrahiert . Eine Lösung dee Extraktrüoketandee in einem Gemisch aus Petroläther und Benaol (2i1) wurde über 110 g Aluminiumoxyd filtriert, worauf aus dem Eluat eine Mischung aus 16«K;-Äthyl- und - les-Ithylöstron^-äthylenäther erhalten wurde.
Dieee Mischung wurde mit Hilfe der in den rorigen Beispielen beschriebenen Methoden über -3-Keto-16 - " äthyl-17ß-bydroxyöstren in Λ *-16o6-ithyl-17B-hydroxyöstren überführt (?. 132-1340C; Γ<^7 D- 0° [CHCl^ ).
Die Veresterung dieser Verbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode führte zu den 17-Eetern der Essigsäure, der önanthsäure, der Palmitinsäure und der ß-Phenylpropionsäure.
Durch Oxydation der 17ß-Hydroxygruppe mit Ohroiasäure
und nachfolgende Alkylierung wurde die obige Verbindung übergeführt in die entsprechenden ^ß-Hydroxy-^oC 17ß-Hydroxy-17^-allyl- und 17ß-Hydroxy-11^ -äthinylverbindungen·
A.uf analoge Weise wurden das (i-methyl-propylj-i^ßhydroxyöstren, da* ^s, -3-Keto-160^- (1-äthyl-propyl)-17ß~hydroxyößtren und die forrespondierenden 3-Desoxo-verbindungen hergestelltx
909 8 45/1644 BAD ORIGINAL
Beispiel 7
Mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Terfahrens wurde das 3-Methoxy~17-keto-16-isopropyliden - <A 1#3 -Östratrien ait LiAlH. zu der entsprechenden 178-Hydroxy-Verbindung reduziert. (P. 183-1850C f^D« + 34°/CHClJ ), worauf dieee Verbindung übergeführt wurde in das ^1 1»3»5^10 -3-Methoxy-16c?(,-i8opropyl-17ß-hydro3qr-öetratrien; und zwar duroh Reduktion mit Sauerstoff in Anwesenheit τοη PtO2* Bas erhaltene Produkt war noch verunreinigt mit einer kleinen Menge der entsprechenden 166-Isopropylverbindungen.
Dieses Gemiooh aus der 16οό- und der 16ß-Isopropylver-
erhalten bindung wurde auob/durch Behandeln von 3-Methoxy-16ß-ieo-
propyl-17-keto- Δ 1»5»5(10)-öltratPi#n ait κοΗ in Methanol (oder ait HOL in Essigsäure) und nachfolgende Reduktion ■it LiAlH. und ohroiiatographlsche Trennung·
10 g des oben erwähnten Gemisches wurden gelöst in 800 ml Tetrahydrofuran und auf -40° gekühlt, worauf 3 L flüssigen Amitoniak und dann langsam 20 Lithium zugegeben wurden· Bas Reaktionsgeeiech wurde nun 2 Stunden bei -40° gerührt, worauf das überschüssige LithiuM mit 200 ml Äthanol entfernt wurde· lach Abdampfen des Ammoniaks
909845/
werde dft« Qeaieeh bebandelt «ie In Beispiel 1, worauf der erhaltene Bücket and in 11 Methanol, dem 350 ml 3-n HCL sugefttgt «orden waren« gelttst wurde« BIe Lösung wurde 20 Minuten unter Sttokfluss gehalten« la Wasser ausgegossen umd das wttssrlge Qeaieoh Mit Methylenohlorld extrahiert· laoh Uakristallisitren wurde das Δ -3-Xeto-16c<f-lsoprop7l~ 17fl-hydroxyÖBtren (ϊ. 89-9i°0| Uj^m+f /OHOl5J ) erhalten·
Sie Vereiterung dieser Terbindung ergab die 17-S*ttr " der EsslgsKure, der Trlaethjlessigsäure» der ß-Phenylpro« plonsäure und der Qaprlnsäure·
Beispiel 8
Mit Hilfe des in Beispiel 2 besohrlebenen Terfahrens wurde dss Λ *-3-Keto-16°C-leopropyl-17e-ößtren durch Oxydation alt Ohroasfture in die entsprechenden 17ß-Hydroxy« 17o<i-Äthinyl-und 17fl Hydroxy~17 <xi-«llyVerbindungen Über« a führt.
Beiepiel 9
Wie in Beispiel'3 für die 16<t-MethylTerblndung beschrieben, wurde das ^. -3-ieto-16oi-ieopropyl-17ß"
BAD 9098A5/ 1644
hydroxyöstren ait Hilfe der 3-Thioketalieierung la de· • /d ^-leoC-Iaopropyl-nfl-hydroxyöetrea (1. 126-1290Ot Gült' +1O° /°HC13^ * überführt.
Die Veresterung dieeer Verbindung führte au den 17-Aoetat, dem 17-ünanthat, dem 17-Suooinat und den i 7ß-Phenylpropionat.
' Durch Oxydation und nachfolgende Alkylierung in der oben beschriebenen Art wurde das Δ -16o^ -Ieopropyl- 17ß-hydroxyÖßtren in die entsprechende 17°6-Äthyl- bsw· 17#<-
in oCXtbylrerbindung überführt.
Beispiel 10
Mit Hilfe des in den rorangehenden Beispielen beschrie benen Verfahren wurde das i-Methoxy-ie-isopropyliden-^- keto- /£i1>5t5^1O^-OBtratrien mittels Methyllithium in die entsprechende i7ß-Hydroxy-17o£-methylYerbindung überführt·
Dieses Produkt wurde dann durch Reduktion mit H und Behandeln mit Lithium in flüssigem Ammoniak in das /^ -3-Keto-16 o£-isopropyl-17ß-hydroxy-17o<i-methylÖ8tren überführt.
9098Α5/164Λ'
-ST-
IS
Die letztere Verbindung wurde dann noch einer 3-Thio ketaliaierung, gefolgt τοη einer Reduktion, mit Na/NE* unterworfen9 bei der das ,A -löo^IThd 17 e^-methyl-östren erhalten wurde.
Patentansprüche
BAD OF.!G!N 9098A5/I64*

Claims (1)

15A3266 916 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung τοη 16t?C/ -Alkylsteroiden der Ustranreihe gemäß der allgemeinen formel
CH, H,
H1 · H2 ader o»
R2-OH oder OAoyl,
R, » H oder eine gesättigte oder ungesättigte
Akylgruppe mit 1 bis 40-Atomen oder R« und R,
zusammen * eine Ketogruppe,
P m Q m H oder eine Methyl- oder Äthylgruppe sind, dadurch gekennzeichnet , daß man ausgeht γόη einem Gemisch au· dem 16(A.- und dem 16ß-Alkylisomeren einer Verbindung der allgemeinen formel
XO
CH
909845/1644
in welcher X für einen niedrigeren aliphatischen Kohlenwasaerstoffrest steht ,R2-OH oder OiQrI und R. « H oder eine gesättigte oder ungesättigte ithylgruppe Mit 1-4 C-Atomen aindund die übrigen Symbole die obige Bedeutung haben, und aua dta Isoaere&gemiaoh da· gewUnaohte 16 o( -Alkylisomere in an sich bekannter Weiae in eine« beliebigen Stadium de· uesaatverfahrens abtrennt! daß aian die aroaatieohe Verbindung auf an sich bekannt· Weiae in eine Δ -3-Keto-öetrenrerbindung überführt und daß win gegebenenfalls die 3-Ketogruppe auf an eioh bekannte Weiae abspaltet und» fall· notwendig«in eine« beliebigen Stadium dea Verfahren· eine 17-Aoyloij-und/oder 17-Alkylgruppe einführt·
2· Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennseiob net» daß die Isolierung der gewünschten 16ot-Alkyl-17fl~ hydroxyrerbindung durch ohroaatographiaohe Trennung über Aluainiumoxyd oder Silikagel erfalgt.
3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, daduroh g e -kennseichnet, daß die 3-Ketogruppe abgespalten wird durch überführung dieser Gruppe in eine 3-Thioketalgruppe, die duvoh Reduktion mit einem Alkalimetall und flüssigem Ammoniak abgespalten wird·
909845/164* εΛΌ C"'^"1
4· Terfsnren zur Herstellung ron 16 -Alkyl rerbindungen der allgeaeinen Formel
OY
... CH
E « H2 oder 0
T « I oder Aoyl
X * Waeseretoff oder eine gesättigte oder Ungesättigte
AlkylgrupF· Mit 1 bis 4 C-Atomen und P · Q « H, eine Methyl-oder Xthylgruppe Bind, dadurch ftkennseiohnet f daß aan τοη einer Verbimdung der alXgeaeinen Foniel
CH,
CH
9098 45/1644
worin R,P und Q die obige Bedeutung haben, ausgeht und das 17-Ketoeteroid dixoh Reduktion oder Alkylierung auf an sich bekaante Weise in das entsprechende 17ß~Hydroxy- oder I7ß-Hydroxy~17cji-alkyleteroid überführt, worauf man gegebenenfalls noch die 17-Hydroxylgruppe alkyliert.
BAD c: 9098A 5/164 4
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