DE2110140C3 - - Google Patents

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DE2110140C3
DE2110140C3 DE2110140A DE2110140A DE2110140C3 DE 2110140 C3 DE2110140 C3 DE 2110140C3 DE 2110140 A DE2110140 A DE 2110140A DE 2110140 A DE2110140 A DE 2110140A DE 2110140 C3 DE2110140 C3 DE 2110140C3
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Jean-Claude Bondy Gasc
Lucien Dr. Nedelec
Andre Noisy Le Sec Pierdet
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Roussel Uclaf SA
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Description

H.,C
CH,
CH, CO
RO ,
RO
OH
OH
worin R und R' einen niederen Alkylrest oder gemeinsam einen niedrigen Alkylcnrest bedeuten.
3. Verbindungen der Formel
OSi(CH.,).,
worin R und R' einen niedrigen Alkylrest oder gemeinsam einen niederen Alkylenrest bedeuten.
4. Verbindungen der Formel
CN
OSi(CH,).,
R Ό
CN
OH
5. Verbindungen der Formel
RO
RO
worin R und R' einen niederen Alkylrest oder gemeinsam einen niederen Alkylenrest darstellen.
worin R und R' einen niedrigen Alkylrest oder gemeinsam einen niedrigen Alkylenrest darstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe.
Man weiß, daß die Totalsynthese der 19-Norsteroide, d. h. der Steroide der Östranreihe, eine industrielle Realität geworden ist [vgl. u. a. die folgenden Veröffentlichungen: Comptes Rendus de l'Ac. Sciences (1960)
:» Vol. 250, S. 1084 und 1293; Angewandte Chemie (1960). S. 725. (1965). S. 185; Chem. and Eng. News, 2. März 1964, S. 42].
Es wurden auch Synthesewege zur Herstellung von Cortisonstcroiden vorgeschlagen. Ein erster Schritt
«ι wurde in dieser Richtung unternommen durch Einführung der Alkylierungsverfahren in der 10-Stellung von Synthesezwischenprodukten. Diese Verfahren sind in den französischen Patentschriften 12 55 101. 15 50 974 und 13 80411 beschrieben.
Γ) Was die Bildung der Seitenkette in der 17-Stellung anbelangt, waren mehrere Verfahren seit längerer Zeil bekannt, jedoch wurde keines dieser Verfahren in der Industrie verwendet aufgrund des oft schwierigen Verfahrensablaufs und der geringen Ausbeuten, die sich dabei ergaben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das es gestattet, zu Derivaten der Pregnanreihe, ausgehend von gewissen Derivaten der Östranreihe, zu gelangen, indem man so die Verbindung zwischen der
•π Totalsynthese der 19-Norsteroide und der Synthese der Steroide der Pregnanreihe schafft. Die so erhaltenen Pregnanderivate führen unter anderem zu Cortisonderivaten.
Dieses neue Verfahren besitzt den Vorteil, daß die
-,η Einführung von angulären Methylgruppen in der 10/?- Stellung und der Konstruktion der Seitenkette in der 17-Stellung durch eine einzige Reaktion möglich wird. Die Ausbeuten dieser Reaktion sind zufriedenstellend und ermöglichen somit eine leichte Industralisierungdes Verfahrens.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen auf eine Grignard-Reaktion gegründet, die eine Methylierung am Kohlenstoffatom 10 und am Cyanhydrinkohlenstoff in der 17-Stellung eines Steroid-
W) derivates der Östranreihe hervorruft.
Dieses ausgewählte Steroidderivat muß die folgenden drei Eigenschaften aufweisen:
1) eine Sauerstoffbrücke zwischen den Kohlenstoffh5 atomen 5 und 10 in der «-Konfiguration,
2) eine Cyanhydringruppe in der 17-Stellung, wobei die Nitrilgruppe in der /3-Konfiguration steht,
3) eine Doppelbindung Δ 9(11).
Das neue erfindungsgemäße Verfahren betrifft insbesondere die Herstellung von 17a-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion. Das genannte Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Alkylen-(niedrig)-dioxy- r, östra-5(10),9(11)-dien-17-on in saurem Medium mit einem Alkalimetallcyanid unter Bildung des entsprechenden 3-Alkylendioxy-17a-hydroxy-17)3-cyano-östra-5{10),9(ll)-diens umsetzt, man die letztere Verbindung mit einem Trialkyl-(niedrig)-silylierungsmittel umsetzt, um das entsprechende S-Alkylendioxy-^a-trialkylsilanoxy-17jS-cyano-östra-5(10),9(ll)-dien zu erhalten, das man mit einer organischen Persäure unter Bildung des entsprechenden S-Alkylendioxy-SadOa-epoxy-17a-trialkylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(ll)-ens umsetzt, man die letztere Verbindung der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unter Bildung des 3-Alkylendioxy-5a,17a-dihydroxy-pregn-9(11)-en-20-on
unterwirft, das man mit einem sauren Mittel behandelt und man das gewünschte 17<x-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion isoliert.
Die ais Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Alkylendioxy-östra-5(10),9(ll)-dien-17-one sind in der französischen Patentschrift 13 36 083 beschrieben.
Anstelle der 3-Alkylen-(niedrig)-dioxyderivate kann r> man auch die entsprechenden 3,3-Dialkyl-(niedrig)-alkoxyderivate verwenden.
Das bevorzugte Derivat ist das 3-Äthylendioxyderivat.
Man erhält das 17a-Trialkylsilanoxy-17/3-cyano- j» derivat, indem man ein Trialkyl-(niedrig)-silylhalogenid, wie Trimethylsilylchlorid, mit dem entsprechenden 17ß-Cyanoderivat umsetzt, indem man in Gegenwart eines wasserfreien alkalischen Mediums, wie Pyridin, arbeitet.
Die 5«,IO«-Epoxygruppe kann vor oder nach der j-, Bildung der 17a-Trialkylsilanoxygruppe gebildet werden, jedoch wird sie vorzugsweise danach gebildet. Man erhält die Epoxygruppe, indem man das I7oc-Trialkylsilanoxy-^jS-cyano-östra-dien-derivat mit einer organischen Persäure, wie Perphthalsäure, Perbenzoesäure, para-Nitroperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure oder meta-Chlorperbenzoesäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern umsetzt. 4->
Die Reaktion des 5*,10a-Epoxy-17(x-trialkylsilanoxy-17j3-cyanoderivates mit einem Methylmagnesiumhalogenid wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das Halogenid ist vorzugsweise das Chlorid, das -,o Bromid oder das Jodid.
Das 3-AIkyIendioxy-5a,17a-dihydroxy-pregn-9( 11 )-en-20-on, das man gemäß dem Verfahren erhält, gestattet es, mit einer einzigen Reaktion zum 17λ-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion zu gelangen. Die Spaltung des Ketals der 3-Stellung und die Dehydratisierung in der 4,5-Stellung wird durch Behandlung der Verbindung mit einem sauren Mittel, vorzugsweise einem Sulfonharz in saurer Form, bewirkt. Man arbeitet vorteilhafterweise in einem e>o niedrigen Alkanol in Gegenwart einer geringen Menge Wasser.
Das erhaltene Dien-dion ist ein besonders bequemer Vorläufer zur Herstellung einer Vielzahl von Cortisonderivaten, da diese Verbindung eine schnelle Anfügung h-> der Sauerstoff-Funktionen in der 11-Stellung und gegebenenfalls eines Fluoratoms in der 9«-Stellung nach bekannten Verfahrensweisen erlaubt (vgl. z. B.
Fieser und Fieser, Steroide. Verlag Chemie 1961, S. 754 und 786).
Die Einführung des Alkohols in freier oder veresterter Form in die 21-Stellung kann andererseits leicht nach dem Verfahren, das in der französischen Patentschrift 12 37 729 beschrieben ist, erfolgen.
Das beigefügte Schema erläutert einige weitere mögliche Umwandlungen.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel
17a-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion
Stufe A
3-Älhylendioxy-17«-hydroxy-17/?-cyano-östra-5(10),9(ll)-dien
Man löst 24g 3-Äthylendioxy-östra-5(10),9(ll)-dien-17-on in 1500 ecm wasserfreiem Methanol, gibt 53 g Kaliumcyanid und dann langsam im Verlaufe von etwa einer Viertelstunde 37 ecm Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung wird dann während 20 Stunden bei einer Temperatur von 20°C gerührt. Dann gibt man nochmals 15 ecm Essigsäure hinzu, rührt einige Minuten, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Natriumbicarbonat und mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Metnylenchlorid/Methanol (5/1) und dann aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhält mit einer Ausbeute von etwa 90% 3-Äthylendioxy-17«-hydroxy-17j3-cyano-östra-5(10),9(11)-dien. F. = 233-234°C,
[«]„= + 164°(c= 0,4% Chloroform). Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen, die in Methylenchlorid löslich und in Methanol und Isopropyläther unlöslich sind.
Analyse:
Berechnet: C 73,87, H 7.97. N 4,10%;
gefunden: C 73,8, H 7,9, N 3,8%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
S-Äthylendioxy-^Ä-trimethylsilanoxy-^ß-cyanoöstra-5(10),9(11)-dien
Man löst 0,345 g 3-Äthylendioxy-17«-hydroxy-17/3-cyano-östra-5(10),9(l l)-dien in 5 ecm Pyridin, gibt 1 ecm Chlortrimethylsilan hinzu, bringt die Reaktionsmischung in eine Stickstoffatmosphäre und rührt bei einer Temperatur von 20 bis 25°C während 3 Stunden. Man nimmt mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird, so wie er ist, in der weiteren Synthese verwendet. Das mit einer quantitativen Ausbeute erhaltene
S-Äthylendioxy-^A-trimethylsilanoxy-W/J-cyanoöstra-5(10),9(l l)-dien, das in der nächsten Stufe verwendet wird, liegt vor in Form eines öligen Produktes, das in Chloroform und Alkohol löslich und in Wasser unlöslich ist.
Das I. R.-Spektrum bestätigt die Abwesenheit von I' (Iroxylgruppen, die Anwesenheit von Banden, die ti«-11 Nitril-, Ketal- und Doppelbindungs-Funktionen entsprechen, sowie zusätzliche intensive Absorptionen bei etwa 9,1 μ, 10,9 μ, 1 l,b μ und 11,9 μ.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
S-Äthylendioxy-Sa.lOfli-epoxy-iyÄ-trimethylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(11)-en
Man löst 0,41 g S-Älhylendioxy-na-trimethylsilanoxy-17/J-cyano-östra-5(10),9(l1)-dien in 14 ecm Chloroform, bringt die Lösung unter eine Stickstoffatmosphäre, kühlt auf 00C ab und gibt dann im Verlauf von 10 Minuten 0,215 g m-Chlorperbenzoesäure (etwa 80%ig) hinzu. Die auf 00C gehaltene Reaktionsmischung wird während 15 Minuten gerührt und dann in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen.
Man dekantiert und wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird über Kieselgel Chromatographien und mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthält, eluiert. Man erhält eine Ausbeute von etwa 60% 3-Äthylendioxy-5a,1 0.x-epoxy-17<x-trimethylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(11}-en. Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150- 155°C, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3-Äthylendioxy-5a,17(\-dihydroxy-pregn-9(1 l)-en-20-on
Man löst 1,3 g 3-Äthylendioxy-5A,10«-epoxy-l7«-trimethylsilanoxy-17/3-cyano-östr-9(11)-en in 15 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibt 35 ecm einer einmolaren Methylmagnesiumbromidlösung in Telrahydro-2(1
JO
furan hinzu und rührt die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre während 1 '/2 Stunden bei Raumtemperatur. Man erwärmt dann bis zum Rückflußsieden und engt die Lösung auf etwa 15 ecm ein. Die konzentrierte Lösung wird während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei einer Temperatur von 20 bis 25° C stehengelassen. Man verdünnt das Reaktionsmedium durch Zugabe von Tetrahydrofuran, gießt in eine konzentrierte Ammoniumchlorid'ösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird über Kieselgel Chromatographien und mit Chloroform mit 10% Aceton eluiert.
Man erhält 3-Äthylendioxy-5«,17<x-dihydroxy-pregn-9(11)-en-20-on mit einer Ausbeute von 60%. Das Produkt liegt vor in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 160°C, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe E
17ix-Hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3.20-dion
Man löst 64 mg 3-Äthylendioxy-5«,17a-dihydroxypregn-9(1 l)-en-20-on in 1,5 ecm 95%igem Äthanol, gibt 0.15 g sulfonsäuregruppenhaltiges Kationenaustauscherharz in saurer Form hinzu und erhitzt unter Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Die Reaktionsmischung wird während 4 Stunden gerührt und dann abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthyläther um und gewinnt etwa 50% 17ix-Hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion. Das erhaltene Produkt ist identisch mit einer Probe, die auf einem anderen Weg hergestellt wurde.
H3C
HO
HO
CH,-OAC
j Hydrocortison (Acetat)
CH2-OAC
OH
9-x-Fluorhydrocortison (Acetat) Cortison (Acetat)

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxypregna-4,9(l 1 )-dien-3^0-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Alkylen-(niedrig)-dioxy-östra-5( 10),9(11 )-dien-17-on oder 3,3-Dialkyloxy-(niedrig)-östra-5( 10),9( 11 )-dien-17-on in saurem Medium mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylen-dioxy- oder 3,3-Dialkyloxy-17«-hydroxy-17/?-cyano-östra-5(10),9(ll)-dien zu bilden, man die letztere Verbindung mit einem Trialkyl-(niedrig)-si!ylierungsmittel umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylendioxy- oder 3,3-Dialky!oxy-17ίx-tΓialkylsilanoxy-17/^cyanoöstra-5(10),9(1 l)-dien herzustellen, das man mit einer organischen Persäure umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylendioxy- oder 3,3-Dialkyloxy-5λ,1 Οα-epoxy-17<\-trialkylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(1 l)-en zu bilden, man die letztere Verbindung der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unter Bildung von 3-Alkylendioxy- oder 3,3-Dialkyloxy-5«,17«-dihydroxypregn-9( 11 )-en-20-on unterwirft, man die letztere Verbindung mit einem sauren Mittel behandelt und das gewünschte 17«- Hydroxy-pregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion isoliert.
2. Verbindungen der Formel
DE19712110140 1970-03-04 1971-03-03 Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe Granted DE2110140A1 (de)

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