DE1300941B - Verfahren zur Herstellung von delta 4-3-Ketonandrosten- oder -pregnenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von delta 4-3-Ketonandrosten- oder -pregnenverbindungen

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DE1300941B
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Description

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von /44-3-Ketoandrostenen und /l4-3-Ketopregnenen aus den entsprechenden /f5-3-Hydroxysteroiden bekannt, wobei die geläufigste Methode die Oppenauer-Umsetzung ist, bei der eine Oxydation mit Aluminiumisopropylat oder -tert-butylat in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Cyclohexanon oder Aceton, vorgenommen wird oder die Oxydation mit Chromsäure erfolgt.
Im letzten Fall ist es notwendig, die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 durch Addition von Brom zeitweilig zu schützen, welches dann nach der Oxydation, z. B. durch Umsetzung mit Zinkstaub, wieder entfernt wird, worauf die Doppelbindung durch Säurebehandlung unter Bildung des gewünschten α,/J-ungesättigten Ketons umgelagert wird.
Die Ausbeuten, die bei dem Oppenauer-Verfahren erhalten werden, schwanken zwischen 65 und 75%. Im Falle der Chromsäureoxydation werden ebenfalls nur niedrige Ausbeuten erhalten, da während der vor der Oxydation vorgenommenen Bromierung unter den bisher angewendeten Reaktionsbedingungen Brom auch an anderen aktiven Stellen des Steroidmoleküls eingeführt wird. Es ist z. B. bei der Herstellung von Progesteron aus zl5-Pregnenolon das erhaltene Produkt in wechselndem Ausmaß halogenhaltig (wahrscheinlich durch einen Gehalt an 17-bromiertem Nebenprodukt, auch wenn die Debromierung unter ziemlich drastischen Reaktionsbedingungen durchgeführt wird. Die Anwesenheit des Halogens macht die Reinigung der Produkte schwieriger und führt zu einer Verminderung der Ausbeuten. Bei der Herstellung von ^4-Androstendion aus .d5-Androsten-3 /?-ol-17-on kann die Bromierung auch am Kohlenstoffatom 16, welches der Ketogruppe benachbart ist, stattfinden, so daß auch dadurch eine niedrigere Ausbeute des Endproduktes erhalten wird.
Es ist auch bekannt, die Oxydation mit Chromsäure in acetonischer Lösung und im schwefelsauren Medium durchzuführen, wonach eine Säurebehandlung zur Herstellung des α,/3-ungesättigten Ketons erfolgt. Jedoch scheint unter den angewendeten Reaktionsbedingungen das Steroid zwar schnell in 3-StelIung oxydiert zu werden, danach aber auch ein Angriff an anderen Stellen zu erfolgen, so daß komplexe Mischungen erhalten werden, die nach Chromatographie nur eine geringe Ausbeute an J4-3-Keton liefern.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das diese Nachteile nun beseitigen soll, ist dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 3 /?-Hydroxy-.d5-verbindung mit 1 Moläquivalent Brom bei niedriger Temperatur in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Amins und gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und sodann in bekannter Weise die 3-Hydroxygruppe mit Chromsäure oxydiert und das erhaltene 3-Keton debromiert und isomerisiert.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden ausschließlich die 5a,6/?-Dibromverbindungen erhalten, und eine Bromierung an anderen Stellen des Steroidmoleküls wird praktisch verhindert. Ein eventueller Überschuß an Brom reagiert nicht. Insbesondere wird beim neuen Verfahren die Bromierung der Kohlenstoffatome 17 und 21 verhindert, wenn ein Derivat des Pregnenolons als Ausgangsverbindung verwendet wird, ebenso erfolgt im Falle von 17-Ketoandrostanen keine Bromierung in 16-Stellung.
In Fällen, in denen die Ausgangsmaterialien Doppelbindungen in Konjugation zu Ketogruppen enthalten, z. B. im J5<ie-Pregnadien-3/i-ol-20-on, wird ausschließlich die 5a,6/^Dibromverbindung erhalten.
Die selektive Bromierung der Doppelbindungen wird erfindungsgemäß unter Verwendung eines geringen Überschusses an Brom — vorzugsweise werden 1,05 Moläquivalente Halogen verwendet — in einem im Hinblick auf diese Umsetzung inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Amins vorgenommen, so daß ein alkalisches Medium vorliegt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Verwendung primärer, sekundärer oder tertiärer Amine mit niederen aliphatischen Substituenten, wie Äthylamin, Propylamin, Acetylamin, Methyläthylamin oder Triäthylamin oder aromatischer Amine, wie z. B. Pyridin, Piperidin, ;'-Collidin oder 2,4-Lutidin, durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel für diese Bromierung sind
so halogenierte niedrige aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Als Lösungsmittel können aber auch gesättigte cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
Die Umsetzung wird bei niederen Temperaturen, vorzugsweise zwischen —5 und 0° C, durchgeführt, wobei eine Lösung von Brom im gleichen Lösungsmittel, wie es zur Lösung des Steroids verwendet worden ist, langsam zugegeben und die Temperatur um 0° C gehalten wird. Nach Beendigung der Bromzugabe wird die Mischung weitere 5 bis 15 Minuten stehengelassen, wonach die gebildete Dibromverbindung gegebenenfalls isoliert werden kann.
Die anschließende Oxydation mit Chromsäure kann jedoch auch ohne Isolierung der Dibromverbindung durchgeführt werden.
Das neue Bromierungsverfahren ist von großer Wichtigkeit, z. B. bei der Herstellung von Progesteron und Androstendion aus /f5-Pregnenolon und A5-Androsten-3 β-όΙ-17-οη, wobei die /^-Doppelbindung auf diese Weise vor der Oxydation mit Chromsäure geschützt wird.
Die durch das neue Verfahren erhaltenen Ausbeuten liegen zwischen 80 und 85%, also etwa 10 bis 15 % höher als bei den bisher bekannten Verfahren. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1
In einen 12-1-Dreihalsrundkolben wurde eine Lösung von 250 g J5-Pregnen-3/?-ol-20-on in 1500 ecm Methylenchlorid bereitet. Danach wurden etwa 500 ecm des Lösungsmittels abdestilliert, um Feuchtigkeitsspuren durch azeotrope Destillation zu entfernen, wonach 6,25 g wasserfreies Pyridin zu der Lösung hinzugegeben und diese mit einer Eis-Kochsalz-Mischung auf —5° C abgekühlt wurde.
Unter Ausschluß von Licht und unter kräftigem Rühren gab man dann 132,8 g Brom in 300 ecm Methylenchlorid langsam hinzu, während die Temperatur der Reaktionsmischung unter 0° C gehalten wurde, und rührte nach Beendigung der Bromzugabe weitere 10 Minuten.
Danach wurden 150 ecm Methylenchlorid, 1500 ecm Essigsäure und 155 ecm Wasser hinzugegeben und die Temperatur auf +15° C ansteigen gelassen. Unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur zwischen 15 und 17° C wurde nun eine Lö-
sung von 106 g Chromsäure in 90 ecm Wasser und 150 ecm Essigsäure hinzugegeben, worauf die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Phase einige Male mit Methylenchlorid extrahiert, der vereinigte Auszug mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen und dem so erhaltenen organischen Auszug 950 ecm Methanol und danach 125 g Zinkstaub, letzterer innerhalb von 15 Minuten, unter Rühren hinzugegeben.
Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und der Überschuß des Zinks wurde durch Abdekantieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen, so daß man ein endgültiges Volumen von 3 1 Lösung erhielt.
Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 60 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt, wobei man dafür sorgte, daß die Temperatur 32° C nicht überstieg. Danach wurde bei 25 bis 30° C 10 Minuten stehengelassen, danach mit Wasser ver- ao dünnt und die organische Phase abgetrennt und mit Wasser, 5%iger Natriumcarbonatlösung und abermals mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt man Progesteron in 83- bis 85°/oiger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 129,5° C.
Beispiel 2
Von einer Lösung von 250 g J3-Androsten-3/?-ol-17-on in 700 ecm Methylenchlorid wurden 250 ecm des Lösungsmittels abdestilliert, um Feuchtigkeitsspuren durch azeotrope Destillation zu entfernen. Nun wurde 6,25 ecm wasserfreies Pyridin hinzugegeben und die Lösung auf -50C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren gab man nun bei einer Temperatur zwischen 0 und —5° C eine Lösung von 290,9 g Brom in 600 ecm Methylenchlorid hinzu und ließ die Reaktionsmischung dann weitere 10 Minuten stehen. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 5*,6/?-Dibrom-androstan-3/5-oI-17-on in fast quantitativer Ausbeute erhielt.
In Übereinstimmung mit dem Verfahren des Beispiels 1 wurde obiges dibromiertes Produkt mit Chromsäure in einer Mischung aus Essigsäure und Methylenchlorid oxydiert und das so erhaltene 5 <x,6 /J-Dibrom-androstandion mit Zinkstaub debromiert und danach mit Salzsäure behandelt, wobei man als Endprodukt ^l*-Androstan-3,17-dion mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174° C und einer spezifischen Drehung [<x]D = +191° C (Chloroform) in 92,5%iger Ausbeute erhielt (Xmax = 240 mii, E1 1* = 586).
Beispiel 3
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch verwendete man bei der Bromierung wasserfreies Diäthylamin oder Piperidin an Stelle von Pyridin. Nach der Oxydation, Debromierung und der Behandlung mit Salzsäure wurde Progesteron in ähnlicher Ausbeute wie in dem entsprechenden Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 50gzi5'ie-Pregnadien-3yJ-ol-20-on in 200 ecm frisch destilliertem und alkoholfreiem Chloroform wurde zunächst mit 1,25 ecm wasserfreiem Pyridin und danach mit 30 g (1,05 Äquivalente) Brom in 80 ecm reinem Chloroform versetzt, wobei man kräftig rührte und die Temperatur zwischen — 10 und O0C hielt. Nach lOminutigem Stehen der Mischung wurde mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man Sa^/S-Dibronwfie-pregnen-Sß-ol^O-on erhielt. Der Rückstand wurde in 200 ecm Methylenchlorid gelöst, mit Chromsäure oxydiert, mit Zink debromiert und schließlich mit Salzsäure behandelt, entsprechend dem Verfahren, wie es im Beispiel 1 beschrieben worden ist, wobei man zi4>16-Pregnadien-3,20-dion in 80gewichtsprozentiger Ausbeute erhielt; F. = 182 bis 183° C; [<x]D + 136° C (Dioxan).

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von z/4-3-Ketoandrosten- oder -pregnenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 3 /?-Hydroxy-/i5-verbindung mit 1 Moläquivalent Brom bei niedriger Temperatur in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Amins und gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und sodann in bekannter Weise die 3-Hydroxygruppe mit Chromsäure oxydiert, das erhaltene 3-Keton debromiert und isomerisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Amin Pyridin, Diäthylamin oder Piperidin verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein chlorierter niederer aliphatischer Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid, verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß manzl5-Pregnen-3/?-ol-20-on oder z/5-Androsten-3^-17-on als Ausgangsverbindungen verwendet.
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FR1089691A (fr) * 1952-12-17 1955-03-21 Merck & Co Inc Synthèse du 3, 20-dicéto-17 alpha-21-dihydroxy-delta-prégnene

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