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Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellung ungesättigten 2-Jodsteroid-3-ketonen
bzw. Steroid-3-ketonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von in 4(5)-Stellung ungesättigten 2-Jodsteroid-3-ketonen aus 2, 4-Dibromallosteroid-3-ketonen
und von in 4(5)-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketonen aus diesen genannten 2-Jodsteroid-3-ketonen.
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Dieses Verfahren führt, wenn die dabei als Ausgangsmaterialien verwendeten
2, 4-Dibromallosteroid-3-ketone eine llständige Ketogruppe und die Cortisonseitenkette
oder ein Derivat derselben, z. B. 21- oder 17- und 21ständige Estergruppen besitzen,
zu Cortison, das die in 4(5)-Stellung ungesättigte 3-Ketongruppierung enthält, oder
seinen Derivaten und ist deshalb für die Synthese von Cortison wertvoll. Die Ausbildung
der in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung stellt auch in der Synthese
anderer Steroide mit physiologischer Bedeutung eine wichtige Verfahrensstufe dar.
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Die Umwandlung von 2, 4-Dibromallosteroid-3-ketonen in die in 4(5)-Stellung
ungesättigten 2-Jod-steroid-3-ketone durch Umsetzung mit Natriumjodid in Aceton
und die Reduktion dieser Verbindungen mit Chrom-II-chlorid, Kollidin oder Zink zu
den entsprechenden in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketonen ist von Rosenkranz,
Mancera, Gatica und Djerassi beschrieben worden (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72,
1950, S. 4077).
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In einer späteren Veröffentlichung haben Rosenkranz, Djerassi, Yashin
und Pataki (Nature, Bd. 168, 1951, S. 28) die Anwendung dieses Verfahrens zur Herstellung
von Cortison-21-acetat aus 2, 4-Dibromalloprenan-17, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat
beschrieben.
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Bei der Anwendung des von den obenerwähnten Autoren beschriebenen
Verfahrens wurde gefunden, daß das Endprodukt nach Entfernung des Halogens eine
große Menge reduzierter Verbindungen, nämlich 4, 5-Dihydroallosteroid-3-ketone enthielt.
Die Vermeidung der Bildung dieser reduzierten Nebenprodukte ist jedoch wesentlich,
denn diese Produkte vermindern die Ausbeute an den gewünschten in 4(5)-Stellung
ungesättigten 3-Ketonen, deren Abtrennung von den entsprechenden reduzierten Verbindungen
außerdem gewisse Schwierigkeiten bereitet. Es wurde gefunden, daß das Halogen in
2- und 4-Stellung durch Jodwasserstoff reduziert wird und daß die Bildung der 4,
5-Dihydroallosteroid-3-ketone durch die Anwesenheit dieser während der Umwandlung
des 2, 4-Dibromallosteroid-3-ketons zum in 4(5)-Stellung ungesättigten 2-Jod-3-keton
in Freiheit gesetzten Verbindung im Reaktionsgemisch veranlaßt wird.
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Es wurde nun gefunden, daß bei dem oben beschriebenen Verfahren erhöhte
Ausbeuten an den gewünschten in 4(5)-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketonen erhalten
werden können, wenn die Umwandlung der Ausgangsmaterialien in die in 4(5)-Stellung
ungesättigten 2-Jod-3-ketone in Gegenwart einer Substanz erfolgt, die mit dem in
Freiheit gesetzten Jodwasserstoff eher reagieren wird als das Steroid, im übrigen
aber unter den bekannten Bedingungen gearbeitet wird. Diese erhöhte Gesamtausbeute
an in 4(5)-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketonen wird durch erhöhte Intensität
der Absorption bei 238 m#t angezeigt. Die Tatsache, daß die Wirkungsweise der Halogenverbindung
in einer bevorzugten Umsetzung einer Jodverbindung mit dem Jodwasserstoff besteht,
wird dadurch bewiesen, daß sich der Jodgehalt der in 4(5)-Stellung ungesättigten
2-Jod-3-ketonzwischenverbindungen unter geeigneten Bedingungen immer mehr dem theoretischen
Wert nähert.
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Für diesen Zweck geeignete Verbindungen sind organische Verbindungen,
die ein Jodatom besitzen, das leicht mit Jodwasserstoff unter Bildung von Jod nach
der Gleichung R J + H J -+- R H J2 leicht reagiert, wobei R ein organischer Rest
ist. Organische Jodverbindungen, die in dieser Weise mit Jodwasserstoff leicht reagieren,
sind im allgemeinen solche, bei denen das Jod durch die Gegenwart elektronenaufnehmender
Gruppen im organischen Rest aktiviert ist. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise
Jodaceton und Allyljodid. Die Eignung einer organischen Verbindung für das vorliegende
Verfahren kann durch einen Vorversuch leicht bestimmt werden, z. B. durch einfaches
Versetzen der Verbindung mit Jodwasserstoff in einem Lösungsmittel
und
die Feststellung, ob Jod schneller in Freiheit gesetzt wird als mit der in 4(5)-Stellung
ungesättigten 2-Jod-3-ketosteroidverbindung.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es jedoch im allgemeinen zweckmäßig,
die organische Jodverbindung in sitze zu erzeugen, dadurch, daß während der Reaktion
eine organische Substanz mit einem aktiven Chlor- oder Bromatom vorhanden ist, die
mit einem Alkalijodid leicht unter Austausch des Chlors oder Broms gegen Jod reagieren
kann. In diesem Fall reagiert die Chlor- oder Bromverbindung zuerst mit etwas in
dem Reaktionsgemisch vorhandenem überschüssigem Alkalijodid zu der entsprechenden
Jodverbindung, die dann vorzugsweise mit dem bei der Bildung des in 4(5)-Stellung
ungesättigten 2-Jod-3-ketons in Freiheit gesetzten Jodwasserstoff reagiert.
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Ein Beispiel einer für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Verbindungen
ist Allylbromid. Vorzugsweise werden jedoch a-Halogenketone der allgemeinen Formel
verwendet, worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff
oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht also darin, daß 2, 4-Dibromallosteroid-3-ketone
mit einem in dem Reaktionsmedium löslichen Alkalijodid behandelt werden, wobei die
Behandlung in Gegenwart einer organischen Jodverbindung durchgeführt wird, die unter
den Bedingungen der Umsetzung mit Jodwasserstoff unter Bildung von Jod reagieren
kann.
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Ein Hauptmerkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die
Behandlung in Gegenwart einer Verbindung durchgeführt wird, die ein aktives Chlor-
oder Bromatom enthält, das leicht durch ein Jodatom ersetzt werden kann, und daß
die entstehende Jodverbindung imstande ist, mit dem bei der Bildung der in 4 (5)-Stellung
ungesättigten 2-Jod-3-ketone in Freiheit gesetzten Jodwasserstoff unter den angewandten
Bedingungen reagieren.
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Die Reaktion kann in vielen Lösungsmitteln ausgeführt werden; geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran
und Methylcyanid, vorzugsweise wird jedoch Aceton verwendet. Bei der Verwendung
eines Ketons als Lösungsmittel ist es zweckmäßig, das "-Bromderivat desselben Ketons
zu verwenden, das leicht durch Zusatz der erforderlichen Brommenge zu dem Lösungsmittel
in sitze hergestellt werden kann, weil das halogenierte Keton während der anschließend
in bekannter Weise durchgeführten Reduktionsstufe zu dem Ausgangsmaterial, nämlich
dem als Lösungsmittel dienenden Keton, reduziert und dadurch ein gemischtes Lösungsmittel
vermieden wird. Es werden daher Aceton als Lösungsmittel und Bromaceton als die
ein aktives Chlor-oder Bromatom enthaltende Verbindung bevorzugt. Erfindungsgemäß
werden vorzugsweise 1 bis 5 Mol halogeniertes Keton je Mol Ausgangssteroid verwendet,
und die Jodbehandlung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100° durchgeführt.
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Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Synthese
des Cortisons werden vorzugsweise Verbindungen hergestellt, deren 21- oder 17- und
21ständige Oxygruppen verestert sind, d. h., es werden vorzugsweise die 21-Ester
oder 17, 21-Diester des 2, 4-Dibromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trions als
Ausgangsstoffe verwendet. Diese Ausgangsstoffe können in beliebiger geeigneter Weise
hergestellt werden, beispielsweise gemäß den Patentanmeldungen G 14313 IV c /12
o und G 14488 IVc/12o.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Vergleichsversuche über die Umwandlung von 2, 4-Dibromallopregnan-17
a, 21-diol-3, 11, 20-trion-17, 21-diacetat in Cortisondiacetat.
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a) Ohne Verwendung von Bromaceton: Eine Lösung von 5 g 2, 4-Dibromallopregnan-17a,
21-diol-3, 11, 20-trion-diacetat und 12,5 g Natriumjodid in 250 ml Aceton wurde
21/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen auf etwa die Hälfte des ursprünglichen
Volumens wurde der Rückstand in überschüssige wäßrige Natriumthiosulfatlösung gegossen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Natriumthiosulfatlösung
und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel
wurde bei vermindertem Druck und Zimmertemperatur abgedampft. Der Rückstand wurde
in 250 ml Aceton aufgenommen und mit überschüssiger Chrom II-chloridlösung versetzt.
Nach halbstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch erneut auf die
Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck entfernt. Man erhielt 3,4 g (931 i") Rohprodukt; [a], = -f-92° (CHC13);
Am", = 238 m#t; EI % = 210.
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b) Unter Verwendung von Bromaceton: 0,85 ml Brom wurden zu 100 ml
Aceton gegeben. Nach Entfärbung der Lösung wurde wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt
und das Gemisch geschüttelt. Weitere kleine Anteile Natriumcarbonat wurden während
der nächsten halben Stunde unter gelegentlichem Schütteln zugegeben. Das Gemisch
wurde abfiltriert und das Filtrat mit einer Lösung von 25 g Natriumjodid in 100
ml Aceton versetzt. Nach halbstündigem Sieden unter Rückfluß und Abkühlenwurden
5 g 2, 4-Dibromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-diacetat in 50 ml Aceton
zugesetzt; die Lösung wurde weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Produkt,
wie oben unter a) beschrieben, aufgearbeitet. Man erhielt 3,4 g (93 °/o) Rohprodukt;
[a], = -f-106° (CHCl3); eAma, = 238 m#t; EI #, = 250.
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c) Unter Verwendung von Allylbromid: 1 g 2, 4-Dibromallodihydrocortisondiacetatwurde
mit 5 g Natriumjodid in 50 ml Aceton, das 1,45 ml Allylbromid enthielt, 21/2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Jod wurde mit n[10-Thiosulfat entfärbt, dann wurde Wasser
zugesetzt und das Jodsteroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels wurde das Produkt in 50 ml Aceton gelöst und mit einem Überschuß
von Chrom II-chlorid 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels und Zugabe von Wasser erhielt man 0,63 g rohes Cortisondiacetat
; Amax = 238 m#t; Ei @°" = 221; [a], = -f- 111° (CHCl3).
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Vergleichsweise seien die entsprechenden Kennzahlen der reinen Verbindung
genannt : ?.","x=238 m#t; Ei "=342 ; la]ö = -f- 128° (CHC13).
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Beispiel 2 Vergleichsversuche über die Umwandlung von 2, 4-Dibromallopregnan-17,
21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat in Cortisonacetat.
a) Ohne Verwendung
von Bromaceton: 20 g 2, 4-Dibromallopregnan-17, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat
in 1 1 Aceton, das 80 g Natriumjodid enthielt, wurden 41/2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Ein Drittel des Lösungsmittels wurde dann entfernt und genügend wäßrige
Natriumthiosulfatlösung zugesetzt, um das Jod zu entfärben. Die farblose Lösung
wurde mit Wasser verdünnt und mit Methvlenchlorid extrahiert. Nach gründlichem Waschen
der organischen Schicht mit Wasser erhielt man beim Eindampfen zur Trockne eine
weiße Substanz mit einem Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 240 mp,. E; "'" = 206
(Alkohol).
| Analyse: C"H290BJ |
| Berechnet ... J 24,00 |
| gefunden .... J 14,98 °/". |
Diese Substanz, die 2-Jodverbindung, wurde in 750 ml Aceton unter Stickstoff mit
überschüssiger Chrom II-chloridlösung (200 ml 1,3 n-Lösung) 30 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Der nach Verdünnen mit Wasser in Äthylacetat erhaltene Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 12,9 g einer weißen, kristallinen
Masse erhalten wurden; F. = 205 bis 210'; cc@@°
_ 175' (c = 0,71 in
C H C13) ; Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 238 m #t; Ei m = 242 in Alkohol.
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b) Unter Verwendung von Bromaceton: 20 g 2, 4-Dibromallopregnan-17,
21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat wurden in 1 1 Aceton, das 100 g Natriumjodid und
9,8 g Bromaceton enthielt, 41'2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde ein Drittel
des Lösungsmittels entfernt und genügend wäßrige Natriumthiosulfatlösung zugegeben,
um das Jod zu entfärben. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Durch gutes Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Eindampfen
zur Trockne erhielt man eine weiße Substanz mit einem Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei 239 mp,; Ei%" = 205 (Alkohol).
| Analyse: C"HE806J |
| Berechnet. . . J 24,0 °/" |
| gefunden.... 18,4 |
Die obengenannte Jodverbindung wurde in 750 ml Aceton mit überschüssiger Chrom II-chloridlösung
(200m1 1,3 n-Lösung) unter Stickstoff 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Der nach Verdünnen mit Wasser mit Äthylacetat erhaltene Extrakt wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft; dabei wurden 14,3 g einer weißen kristallinen
Masse vom F. = 211 bis 220` erhalten;
Lall' = 179'. Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei 238 m8,; Eid" = 275 in Alkohol.
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Vergleichsweise seien die entsprechenden Kennzahlen des reinen Cortisonacetats
genannt: Am", = 238 m#t; Ei%" = 385; [all' = -r220° (CHCl3). Beispiel 3 a) Ohne
Verwendung von Brommethyläthylketon: 0,5g 2, 4-Dibromallodihydrocortisonacetat in
35 ml Methyläthylketon, das 2 g Natriumjodid enthielt, wurden 51/2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Jodfärbung durch Zugabe von 27 ml n/10-Natriumthiosulfatlösung
entfernt und das Jodsteroid mit Wasser gefällt. Das Produkt wurde in 35 ml Aceton
aufgenommen und mit einem 501/oigen Überschuß an Chrom II-chloridlösung 1/2 Stunde
unter Stickstoff bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde dann mit Äthylacetat
extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei 220
mg rohes Cortisonacetat erhalten wurden; Am"" = 239 mp,; E,1 = 214.
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b) Unter Verwendung von Brommethyläthylketon: 0,5 g 2, 4-Dibromallodihydrocortisonacetat
in 25 ml Methyläthylketon, das 2 g Natriumjodid und Brommethyläthylketon (2 Moläquivalente)
enthielt, wurden 41/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das freie Jod wurde mit 26,2
ml n/10-Natriumthiosulfatlösung titriert und das Steroid mit Wasser gefällt. Das
Produkt wurde in 25 ml Aceton aufgenommen und mit einem 50°/oigen Überschuß an Chrom
II-chloridlösung 1/2 Stunde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur behandelt. Die
Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen
und eingedampft. Es wurde rohes Cortisonacetat, Amax = 238 m p,; Ei % = 290; [a]l'
= + 195° (C H C13) erhalten.