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Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 4 (5)-Stellung ungesättigten
3-Ketosteroiden aus den entsprechenden in 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2-jodsteroiden
bzw. 3-Keto-2, 4-dibrom-allo-steroiden.
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Es sei darauf hingewiesen, daß das Cortison die in 4 (5)-Stellung
ungesättigte 3-Keton-Gruppierung aufweist; das vorliegende Verfahren führt somit
zur Bildung von Cortison oder seinen Derivaten, wenn die in dem vorliegenden Verfahren
verwendeten Ausgangsmaterialien eine llständige Ketogruppe und die Cortisonseitenkette
oder ein Derivat derselben, z. B. 21- oder 17- und 21ständige Estergruppen, besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist deshalb für die Synthese von Cortison wertvoll.
Die Bildung der in 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung ist bei der Synthese
von anderen Steroiden mit physiologischer Bedeutung ebenfalls wichtig.
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Die Umwandlung der 3-Keto-2, 4-dibromallosteroide in in 4 (5)-Stellung
ungesättigte 3-Keto-2-jodsteroidedurch Umsetzung mit Natriumjodid in Aceton und
die Reduktion von Verbindungen dieser Art durch Chrom(II)-chlorid, Collidin oder
Zink und Essigsäure zu der in 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung wurde
von Rosenkranz, Mancera, Gatica und Dj erassi (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72 (1950,
Seite 4077) beschrieben. In einer neueren Veröffentlichung beschrieben Rosenkranz,
Djerassi, Yaschin und Pataki (Nature, Bd. 168, 1951, Seite 28) die Anwendung dieses
Verfahrens auf Herstellung von Cortison-21-acetat aus 2, 4-Dibromallopregnan-1-7,
21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat. In der Patentanmeldung G 14875 IV b /
12o wurde eine verbesserte Methode zur Durchführung der ersten Stufe des Verfahrens
von Rosenkranz und Mitarbeitern beschrieben, d. h. die Bildung der in 4 (5)-Stellung
ungesättigten 3-Keto-2-jodsteroide, wobei bei der Bildung der Jodverbindungen eine
Verbindung zugegen ist, die ein aktives Jodatom enthält, das imstande ist, mit dem
bei der Bildung der in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2-jodsteroide in Freiheit
gesetzten Jodwasserstoff unter den Reaktionsbedingungen zu reagieren.
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Bei der Umwandlung der 3-Keto-2, 4-dibromallosteroide zu in 4 (5)-Stellung
ungesättigten 3-Ketosteroiden über die 2-Jodzwischenverbindungen sind die letzteren
bisher isoliert worden. Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von in 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden aus 3-Keto-2, 4-dibromallosteroiden
gefunden; bei dem die Isolierung derartiger Jodverbindungen vermieden werden kann.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Beobachtung, daß Jodwasserstoff bei der
Reduktion des Jodatoms der in 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2-jodzwischenverbindungen
wirksam ist, wobei die Bildung der gewünschten in 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroide
bewirkt wird, daß der Jodwasserstoff durch Ansäuern der Reaktionsmischung bequem
in Freiheit gesetzt werden kann, vorzugsweise nachdem eine im wesentlichen vollständige
Bildung der in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2-jodverbindung stattgefunden
hat, z. B. indem man das 3-Keto-2, 4-dibromallosteroid während einer angemessenen
Zeit z. B. mit Natriumjodid unter Rückfluß erhitzt, wobei der Jodwasserstoff durch
Umsetzung mit dem im Überschuß vorhandenen Natriumjodid in Freiheit gesetzt wird.
Die Anwesenheit von Jodwasserstoff während der Bildung der 2-Jodverbindungen ist,
wie ausgeführt wurde, unerwünscht, da sie eine Reduktion der 2, 4-DibromausgangsmateriaIien
zu 4, 5-Dihydroverbindungen bewirkt. Es ist daher vorzuziehen, Jodwasserstoff in
die Reaktion einzuführen, nachdem die Bildung des 2-Jodzwischenprodukts im wesentlichen
beendet ist.
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Gemäß der Erfindung besteht das Verfahren zur Herstellung von in 4
(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden in der Reduktion von in 4 (5)-Stellung
ungesättigten 3-Keto-2-jodsteroiden unter Verwendung von Jodwasserstoff als Reduktionsmittel.
Dieser wird in dem Reaktionsmedium, das die durch Umsetzung mit jodid und überschüssigem
Alkalijodid erhaltenen, in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2-jodsteroide enthält,
durch Zusatz einer nicht oxydierenden Säure gebildet.
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Die geeignete Säure wird der Reaktionsmischung, die das in 4(5)-Stellung
ungesättigte 2-Jod-3-Keton enthält, zugesetzt, und wenn die Reduktion der 2-Jodverbindung
vollständig
ist, wird das gebildete Jod z. B. mit Natriumthiosulfat entfernt und das Produkt,
nämlich das gewünschte in 4 (5)-Stellung ungesättigte 3-Ketosteroid, isoliert.
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Die Wirkungsweise der Säure bei der Reaktion besteht erfindungsgemäß
lediglich darin, Jodwasserstoff aus dem überschüssigen Alkalijodid, das während
der Bildung des in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2-jodsteroids vorhanden ist,
in Freiheit zu setzen, das dann als Reduktionsmittel wirkt. Deshalb wird zweckmäßig
eine Säure gewählt, die mit dem Alkalij odid in dem Medium, in dem die Reaktion
unter Bildung von Jodwasserstoff durchgeführt wird, reagiert. Ob- Jodwasserstoff
bei Zugabe irgendeiner Säure zu einem Alkalijodid in dem gewählten Medium in Freiheit
gesetzt wird, kann leicht geprüft werden, indem man eine Verbindung, die ein aktives
Jodatom enthält, beispielsweise Jodaceton, zu der Mischung zugibt, wobei man die
Bildung von Jod beobachten wird, falls Jodwasserstoff vorhanden ist.
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Die Säure soll im allgemeinen entweder stärker als Jodwasserstoff
in dem in Frage kommenden besonderen Reaktionsmedium sein oder soll ein Alkalisalz
bilden, das in dem Reaktionsmedium unlöslich ist. In diesem Fall wird der Jodwasserstoff
durch Austausch gebildet. Es ist im allgemeinen zweckmäßig, eine Säure zu verwenden,
deren Alkalisalze in dem Reaktionsmedium unlöslich sind. Säuren, die starke Oxydationsmittel
sind, wie Salpetersäure, Perchlorsäure und Chromsätüre, soll man ausschließen, da
sie dazu neigen, eine schädliche Wirkung auf die Steroide auszuüben. Säuren, die
beispielsweise verwendet werden können, sind Oxalsäure, Weinsäure oder Salzsäure.
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Die Menge an zugesetzter Säure soll ausreichen, um eine Menge Jodwasserstoff-
in Freiheit zu setzen, die wenigstens der Menge an in 4(5)-Stellung ungesättigtem
3-Keto-2-jodsteroid und, falls nach dem Verfahren der Patentanmeldung G 14 875 IV
c / 12o gearbeitet wird, irgendeiner jodierten Verbindung äquivalent ist, die aus
der Verbindung, die ein aktives Chlor- oder Bromatom enthält, erhalten wird. Die
jodierte Verbindung kann beispielsweise Jodaceton sein, das in dem Verfahren nach
Patentanmeldung G 14 875 IV c / 12 o bei der Bildung des in der Reaktionsmischung
vorhandenen in 4 (5) -Stellung ungesättigten 3-Keto-2-jodsteroids verwendet wird.
Eine größere Säuremenge ist nicht kritisch, ein großer 1Jberschuß soll jedoch vermieden
werden. Es ist auch erwünscht, daß die zugesetzte Säuremenge nicht größer ist als
die mit der Gesamtmenge des in der Reaktionsmischung vorhandenen Alkalijodids reagierende.
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- Die Reaktion kann bei - irgendeiner Temperatur im Bereich von 10
bis 100° durchgeführt werden. Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind inerte,
polare organische Lösungsmittel, wie sie von Rosenkranz und Mitarbeitern (a. a.
0.) und in der Patentanmeldung G 14875 IV c / 12o erwähnt werden, nämlich
Aceton, Methyläthylketon, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran und Methylcyanid; Aceton
wird jedoch bevorzugt.
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Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Synthese von
Cortison werden vorzugsweise Verbindungen hergestellt, in denen die 21- oder 17-
und 21ständigen Oxygruppen verestert- sind, d. h., es werden vorzugsweise 21-Ester
oder 17, 21-Diester des 2, 4-Dibromallopregnans-17a, 21-diol-3, 11, 20-trions als
Ausgangsmaterialien verwendet.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 20g (0,035 Mol) 2, 4-Dibromallopregnan-17a, 21-diol-3,
11, 20-trion-21-acetat in 1 1 Aceton, das 100 g (0,6 Mol) Natriumjodid und 9,6g
(0,07 Mol) Bromaceton (aus 3,6 ml Brom) enthielt, wurden 41/2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. 20 g (0,16 Mol) technische Oxalsäure wurden zugegeben; das Erhitzen unter
Rückfluß wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Volumen der Lösung wurde auf
zwei Drittel des ursprünglichen Umfangs vermindert und die Jodfarbe durch Zugabe
einer Lösung, die Natriumcarbonat und Natriumthiosulfat enthielt, entfernt. Nach
der Zugabe von weiterem Wasser wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert und
die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
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Es wurden 13,1 g rohes Cortison-21-acetat als kristalline Substanz
vom F. = 207 bis 213° erhalten;
194° (Chloroform) ; Lichtabsorption: A_ = 237,5 mp.;
= 276. Beispiel 2 20g 17, 21-Diacetoxy-2, 4-Dibromallopregnan-17, 21-diol-3, 11,
20-trion-diacetat in 450 ml Aceton, das 100 g Natriumjodid und Bromaceton (hergestellt
aus 3,4 ml Brom) enthielt, wurden 41/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden
20 g technische Oxalsäure zugegeben; die Mischung wurde für eine weitere Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Zu der gekühlten Lösung wurde 11 Äthylacetat zugegeben,
dann wurde filtriert und das Filtrat mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen.
Die Äthylacetatschicht wurde durch Zugabe von 5 ml Essigsäure und Schütteln mit
25 g Zinkstaub entfärbt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit wäßrigem
Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus
der Äthylacetatlösung wurden 1,1 g rohes Cortisondiacetat als gelbe Substanz vom
F. = 185 bis 195° erhalten; [a], 103° (Chloroform) ; Lichtabsorption: Am,= = 237,5
m[i;
= 250. Beispiel 3 7 g Natriumjodid wurden unter Rückfluß in 30m1 Aceton gelöst,
und 7m1 Bromaceton (hergestellt aus 2,7m1 Brom in 75m1 Aceton) wurden zugesetzt;
das Erhitzen unter Rückfluß wurde 15 Minuten fortgesetzt. 1,4 g 2, 4-Dibromdihydroallocortisonacetat
wurden zugesetzt; das Erhitzen unter Rückfluß wurde weitere 31/2 Stunden fortgesetzt.
Dann wurden 1,75 g Weinsäure zugegeben; die Mischung wurde eine weitere Stunde unter
Rückfluß erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wurden 30 ml Äthylacetat zugegeben; die Mischung
wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer wurden mit Äthylacetat erneut
extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit etwa 3,5 g Zinkstaub
und etwa 0,3 ml Essigsäure entfärbt. Das Produkt wurde filtriert und das Filtrat
mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. 0,96 g; Z.,, = 238 %t;
= 254. Jodgehalt unter 10/0.
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Beispiel 4 Es wurde nach Beispiel3 gearbeitet, an Stelle von Weinsäure
wurden 1,06 ml Salzsäure verwendet. 0,99 g; A._ = 238 %t;
= 268. Jodgehalt unter 30/,.