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Verfahren zur Herstellung von 16ß-Methyll lß,17a,21-trihydroxy-3,20-diketosteroiden
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 16ß-Methyl-1
lß,17x,21-trihydroxy-3,20-diketosteroiden der allgemeinen Formel
in der der Ring A gesättigt oder in 1- und/oder 4-Stellung ungesättigt sein kann.
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Es war bereits bekannt, daß die 11-ständige Ketogruppe in einem 17,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,
20-trion reduziert werden kann, indem man zunächst die 3- und 20-ständigen Ketogruppen
durch Bildung des entsprechenden 3,20-Bissemicarbazons schützt, die 11 -ständige
Ketogruppe mit einem Alkaliborhydrid reduziert und anschließend das 3,20-Diketon
durch Hydrolyse mit einer starken Säure regeneriert. Ein anderes, wenn auch nicht
bevorzugtes Verfahren bestand darin, zunächst die 3,20-Bisäthylendioxyderivate eines
17,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trions herzustellen, die 11-ständige Ketogruppe
in dieser Bisäthylendioxyverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid zu reduzieren und
dann die 3- und 20-ständigen Ketogruppen durch Hydrolyse mit einer Lösung einer
starken Säure zu regenerieren. Außerdem wurde anderweitig vorgeschlagen, zum Zwecke
der Reduktion der 11 -ständigen Ketogruppe in einem 16ß-Methyl-17,21-dihydroxy-3,11,20-triketosteroid
zu einer llßständigen Hydroxygruppe zunächst das 3,20-Bissemicarbazon des Steroides
herzustellen, sodann das Bissemicarbazon des Steroides mit Natriumborhydrid zu reduzieren
und schließlich das gewünschte Produkt, nämlich das 16ß-Methyl-llß,17x,21-trihydroxy-3,20-di
ketosteroid, durch Behandeln des reduzierten Bissemicarbazons mit einer starken
Säure zu gewinnen. Jedoch führt dieses Verfahren zu einer weitgehenden Abspaltung
der 17-ständigen Hydroxylgruppe und mithin zu einer schlechten Ausbeute an dem Endprodukt.
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Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von
16ß-Methyl-llß,17;x,21-trihydroxy-3,20-diketosteroiden, insbesondere von 16ß-Methylhydrocortison
und 16ß-Methylprednisolon, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise
ein entsprechendes 16ß-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxyd-ll-ketosteroid, in welchem
das 3-ständige Kohlenstoffatom einen über eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung
gebundenen Substituenten trägt, oder ein entsprechendes 16ß-Methyl-3-alkylendioxy-17,20;20,21-bismethylendioxy-ll-ketosteroidmit
Hilfe eines komplexen Alkalimetallhydrids reduziert und das erhaltene, in 3-Stellung
entsprechend substituierte 16ß-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxyllß-hydroxysteroid
mit einer Lösung einer Säure hydrolysiert.
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Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe wird als Reagens zum Schutz
der 3-ständigen Ketogruppe zweckmäßig entweder ein stickstoffhaltiges Ketonreagens,
z. B. Semicarbazid, ein Hydrazin oder Hydroxylamin, bzw. ein substituiertes Alkandiol,
z. B. Äthylenglykol, verwendet, wobei sich entweder ein 3-Semicarbazon, ein 3-Hydrazon
oder ein 3-Oxim bzw. ein 3-Alkylendioxy-, z. B. ein 3-Äthylendioxyderivat bildet.
Ein derartiger Schutz der 3-ständigen Ketogruppe verhindert bei der Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens die gleichzeitige Reduktion der 3-ständigen Ketogruppe
zu einer 3-ständigen Hydroxygruppe.
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Die Ausgangsstoffe werden zweckmäßig hergestellt, indem man ein 16ß-Methyl-17x,21-dihydroxy-3,11,
20-triketosteroid zunächst durch Umsetzung mit
Formaldehyd in Gegenwart
einer Säure in das 17,20;20,21-Bismethylendioxy-16ß-methyl-3,11-diketosteroid überführt
und dieses dann durch Umsetzung z. B. mit Semicarbazid in einem gepufferten Medium
in das l7,20;20,21-Bismethylendioxy-16ß-methyl-3-semicarbazido-ll-ketosteroid umwandelt.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsstoffe
wird in vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt. Nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren einzusetzende Ausgangsstoffe sind B. z.: l7,20; 20.21-Bismethylendioxy-16ß-methyl-3-äthylendioxy-5-pregnen-11-on;
17,20; 20,21-Bismethylendioxy-16ß-methyl-3-semicarbazido-4-pregnen-1-on ;
17,20; 20,21 -Bi smethylendioxy-16ß-methyl-3-semicarbazido-1,4-pregnadien-1
I-on ; 1720; 20,21-Bismethylendioxy-16ß-meth yl-3-propylendioxy-5-pregnen-11-on;
17,20; 20,21-Bismethylendioxy-I6ß-methyl-3-oximino-4-pregnen-11-on ; 17,20; 20,21-Bismethylendioxv-16ß-methyl-3-phenylhydrazino-4-pregnen-11-on
I7,20 ; 20,21-Bismethylendioxy-16ß-methyl-3-propylendioxypregnan-11-on; 17.20 ;
20,21-Bismethylendioxy-16ß-methyl-3-oximinopregnan-I 1-on ; 17,20 ; 20,21-Bismethylendioxyd-16ß-methyl-3-phenylhydrazinopregnan-ll-on
und 17,20 ; 20,21-Bismethylendioxy-16ß-methyl-3-oximino-1,4-pregnadien-I1-on. Bei
der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Ausgangsstoff
durch Behandeln mit einer Lösung oder einer Suspension eines reduzierend wirkenden
komplexen Alkalimetallhydrides in ein 16ß-Methyl-llß,l7s,21-trihydroxysteroid übergeführt.
So werden z. B. 16ß-Methyl-17,20; 20,21-bismethylendioxy-3-semicarbazido-4-pregnen-ll-on,
16ß-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxy-3-semicarbazido-1,4-pregnadien-11-on, 16a-Methyl-I7,20
; 20,21-bis-methylendioxy -3-semicarbazidopregnan-11-on, 16ß-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxy-3-äthylendioxy-5-pregnen-ll-on,
16ß-Methyl-17,20; 20,21-bismethylendioxy-3-äthylendioxypregnan-11-on durch diese
reduzierende Behandlung in die entsprechenden l lß-Hydroxysteroide, nämlich 16,ö-Methyl-I7,20
; 20,2I -bismethylendioxy- 3 - semicarbazido -llß-hydroxy-4-pregnen, 16ß-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxy-3-semicarbazido-1
lß-hydroxy-1,4-pregnadien, 16ß-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxy-3-semicarbazido-liß-hydroxypregnan,
16ß-Methyl-17,20 ; 20,21-bismethylendioxy-3-äthylendioxy-1 Iß-hydroxy-5-pregnen,
16ß-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxy-3-äthylendioxy-llß-hydroxypregnan umgewandelt.
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Das Verfahren wird durchgeführt, indem man ein entsprechend geschütztes
16ß-Methyl-II-ketosteroid, in beliebiger Reihenfolge des Zusatzes, mit mindestens
der theoretisch zur Reduktion erforderlichen Menge des komplexen Metallhydrids,
z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur
unterhalb etwa 120°C, vorzugsweise zwischen etwa 25 und 100`C, mischt. Gewöhnlich
wird die Anwendung eines Überschusses an Reduktionsmittel, und zwar vorzugsweise
zwischen etwa 5 und 20 Mol Reduktionsmittel je Mol des als Ausgangsstoff dienenden
16ß-Methyl-11-ketosteroides bevorzugt. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer
ist nicht kritisch und kann von etwa 1 bis etwa 24 Stunden variieren. Die Zeitdauer
hängt natürlich von dem Lösungsmittel, der Temperatur und dem jeweiligen Reduktionsmittel
ab. Das überschüssige, nicht umgesetzte Reduktionsmittel wird dann in üblicher Weise,
vorzugsweise durch Zusatz eines Gemisches von Eis und Wasser oder einer verdünnten
Säure, hydrolysiert und das 16ß-Methyl-] lß-hydroxysteroid von dem Reaktionsgemisch
nach üblichen Methoden, z. B. durch Abfiltrieren oder Extrahieren. abgetrennt. Als
Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein solches, welches unter den Reaktionsbedingungen
nicht reaktionsfähig ist, z. B. Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder niedere
Alkohole.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Reduktionsstufe wird eine
Lösung von 16ß-hlethyl-17,20; 20,21-bismethylendioxy-3-semicarbazido-1,4-pregnadien-I
I-on in Tetrahydrofuran mit einer Lösung eines Überschusses von Natriumborhydrid
in wäßrigem Tetrahydrofuran zusammengebracht. Das Gemisch wird dann etwa 18 Stunden
bei Rückflußtemperatur gerührt. Hierauf setzt man weiteres Natriumborhydrid zu und
erhitzt das Reaktionsgemisch noch 7 Stunden, um die vollständige Reduktion der 11-ständigen
Ketogruppe zu gewährleisten. Nach dieser weiteren 7stündigen Behandlung wird das
Reaktionsgemisch gekühlt, der Überschuß des Reduktionsmittels mit wäßriger Essigsäure
hydrolysiert, und die flüchtigen Lösungsmittel werden durch Eindampfen des Reaktionsgemisches
im Vakuum abgetrieben. Dann wird das Produkt durch Zusatz einer kleinen Menge Wasser
zu dem Rückstand ausgefällt und die wäßrige Aufschlämmung filtriert. Als Produkt
erhält man 16ß-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxy-3-semicarbazido-1,4-pregnadien-llß-ol.
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Wenn die als Ausgangsstoff dienende 11-Ketosteroidverbindung in 3-Stellung
des Moleküls einen über eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung gebundenen
Substituenten enthält, verwendet man als Reduktionsmittel vorzugsweise ein Alkaliborhydrid,
da angenommen wird, daß Lithiumaluminiumhydrid eine wesentliche Reduktion der ungesättigten
Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung, z. B. eines Semicarbazons, eines Oxims oder eines
Arylhydrazons, bewirkt. Ist die 3-Stellung jedoch durch einen Ketalsubstituenten
geschützt, so kann man alle oben angegebenen, als Reduktionsmittel bekannten komplexen
Metallhydride, wie Alkaliborhydride oder Alkalialuminiumhydride, verwenden.
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Zur Durchführung der Hydrolysestufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die in der Reduktionsstufe erhaltene, in 3- und 20-Stellung entsprechend »geschützte«
16ß -Methyl-1lß-hydroxysteroidverbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst,
welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. in Methanol, Aceton, lsopropylalkohol,
Methyläthylketon, Benzol oder Gemischen dieser Lösungsmittel, Andernfalls kann man
als Lösungsmittel für das Steroid auch ein solches verwenden, welches selbst die
Hydrolyse bewirkt, z. B. eine wäßrige Lösung von Essigsäure oder Ameisensäure. Die
normalerweise angewandten sauren Hydrolysierungsmittel sind die Mineralsäuren, z.
B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. oder eine starke niedere aliphatische
Carbonsäure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, wobei wäßrige Essigsäure bevorzugt
wird.
Die Konzentration des Hydrolysierungsmittels ist nicht kritisch,
und es sind Lösungen mit p,3-Werten oberhalb 2 bis zu konzentrierten Säurelösungen
verwendbar, wobei im Falle von Mineralsäuren der Bereich von etwa 0,1- bis 2normal
und im Falle niederer aliphatischer Carbonsäuren eine etwa 10- bis 90°/oige wäßrige
Lösung der Säure bevorzugt wird. Die Reihenfolge des Zusatzes der Reaktionsteilnehmer
Steroid, Hydrolysierungsmittel und/oder Lösungsmittel ist nicht kritisch.
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Die Umsetzung wird bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 0° C
und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt; Temperaturen bei oder nahe
dem Siedepunkt des Gemisches werden gewöhnlich bevorzugt. In der Praxis wird das
l lß-Hydroxysteroid in dem gleichzeitig als Lösungsmittel dienenden Hydrolysierungsmittel
gelöst und das Gemisch etwa 4 Stunden etwas unter seinem Siedepunkt gehalten, wenn
wäßrige Essigsäure als Lösungsmittel und Hydrolysierungsmittel verwendet wird.
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Sobald die Hydrolyse des llß-Hydroxysteroids praktisch vollständig
ist, werden die flüchtigen Lösungsmittel in bekannter Weise, vorzugsweise durch
Eindampfen des gesamten Gemisches im Vakuum, abgetrieben, wobei ein Rückstand hinterbleibt
der das gewünschte 16ß-Methyl-llß,17a,21-trihydroxy-3,20-diketosteroid enthält,
und aus dem das Produkt auf an sich bekannte Art abgetrennt werden kann.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel l 16ß-Methyl-11 ß,17x,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion A. Reduktionsstufe
Man löst 2l0 mg 16ß-Methyl-17a,20; 20,21-bismethylendioxy-3-semicarbazido-1,4-pregnadien-ll-on
in 10 ccm Tetrahydrofuran und versetzt diese Lösung mit 300 mg Natriumborhydrid
in 1 ccm Wasser und 1 ccm Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird bei Rückflußtemperatur
etwa 18 Stunden gerührt. Dann setzt man weitere 200 mg Natriumborhydrid zu, um die
vollständige Reduktion der 11-ständigen Ketofunktion zu gewährleisten, und hält
das Gemisch unter Rühren noch 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Hierauf kühlt man
und versetzt mit einer Lösung von 0,5 ccm Essigsäure in 2 ccm Wasser, um das überschüssige
Borhydrid zu hydrolysieren. Der Hauptanteil des Lösungsmittels wird dann von dem
Reaktionsgemisch durch Einengen im Vakuum abgetrieben. Hierauf setzt man weiteres
Wasser zu, um das Produkt auszufällen. Sobald beim Zusatz von Wasser kein weiterer
Niederschlag ausfällt, wird der körnige Niederschlag, der das Produkt enthält, filtriert,
mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält praktisch reines 16ß-Methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-3-semicarbazido-1,4-pregnadien-1
lß-ol; AmHX" = 294,245m.4. Ausbeute: 90°/o der Theorie. B. Hydrolysestufe 210 mg
des gemäß Teil A dieses Beispiels erhaltenen Produktes werden in 15 ccm Essigsäure
und 15 ccm Wasser gelöst, und die Temperatur des Gemisches wird etwa 4 Stunden durch
Erwärmen auf dem Dampfbad auf etwa 100°C gehalten. Dann wird das ganze Gemisch auf
Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum fast zur Trockne eingedampft. Zu dem das Produkt
enthaltenden Rückstand setzt man wäßrige Kochsalzlösung zu und extrahiert das Produkt
mit Äthylacetat. Nach dem Abtrennen des Äthylacetatextraktes wird dieser nacheinander
mit 5°/oiger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird
das Produkt enthaltende Filtrat zu einem festen Rückstand eingedampft. Beim Verreiben
des Rückstandes mit Äther kristallisiert 16ß-Methyl-llß,l7a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
(Ausbeute 600/,), welches durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und
Äther weiter gereinigt werden kann, F. = 205 210'C; A mä °H = 243 m,u, E°/a
381 ; All', = 2,90, 3,00, 5,85, 6,02, 6,16, 6,21, 11,24 y,; [a]D = +145°
(in CHC13).
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Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird eine Lösung von 1,15g
17x,21-Dihydroxy-16ß-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion in 60 ccm Methylenchlorid
mit einer kalten (0 bis 5°C), vorgemischten Lösung von 17 ccm 37°/oiger wäßriger
Lösung von Formaldehyd von niedrigem Methanolgehalt und 17 ccm konzentrierter Salzsäure
versetzt. Das Gemisch wird 40 Stunden bei 25°C heftig gerührt, mit etwa 120 ccm
Wasser versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte,
die das Produkt enthalten, werden nacheinander mit überschüssiger wäßriger 5°/oiger
Kaliumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält das Produkt. Durch
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äther erhält man kristallines
17a,20; 20,21-Bismethylendioxy -16ß-methyl-1,4-pregnadien-3,11-dion; F. = 203 bis
206'C, Amä °H = 238 mu, E°/, 370 ; Amä%'@ = 5,84, 6,00, 6,13, 6,19, 9,15,u.
Ausbeute 81 %.
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Eine Lösung von 100 mg des erhaltenen 17a,20; 20,2l -Bismethylendioxy-16ß-methyl-1,4-pregnadien-3,11-dions
in 2 ccm Methanol und 1,2 cem Dirnethylformamid wird mit 80 mg Semicarbazid (freie
Base) und 20 mg Semicarbazid-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden
bei 25°C gerührt, wobei das Produkt teilweise ausfällt. Zur vollständigen Ausfällung
des Produkts setzt man Wasser zu, worauf das Produkt abfiltriert wird. Es wird dann
mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält kristallines 3-Semicarbazido-17a,20;20,21-bismethylendioxy-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11-on
in einerAusbeute von 95°/0. F. =245 bis 255°C (Zersetzung); AmäX°H = 295 mu, E°/,
453, 246 mu, E°/, 219;
Amax" = 2,92, 3,l8, 5,70, 5,92, 6,3, 9,2,u.
Beispiel 2 16ß-Methyl-1 lß,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion A. Reduktionsstufe
Eine Lösung von 500 mg 16ß-Methyl-17a,20; 20,21-bismethylen-dioxy-3-semicarbazido-4-pregnen-11-on
in 25 ccm Tetrahydrofuran wird mit 750 mg Natriumborhydrid, 2,5 ccm Wasser und 2,5
ccm Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren etwa 15 Stunden auf
Rückflußtemperatur gehalten. Dann setzt man weitere 300 mg Natriumborhydrid zu und
läßt das Gemisch noch 5 Stunden unter Rühren
am Rückflußkühler sieden.
Hierauf kühlt man, setzt 2,2 ccm Essigsäure und 5 ccm Wasser zu und treibt den Hauptanteil
des Lösungsmittels durch Einengen des Gemisches im Vakuum ab. Hierauf wird Wasser
zugesetzt, um das Produkt auszufällen, und der Niederschlag wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 16ß-Methyl-17a,20; 20,21-bismethylendioxy-3-semicarbazido-4-pregnen-I
lß-ol. Ausbeute 90 °/p. B. Hydrolysestufe Eine Lösung von 420 mg 17_x,20;20,21-Bismethylendioxy-3-semicarbazido-4-pregnen-llß-ol,
welches gemäß Teil A dieses Beispiels hergestellt ist, in 30 ccm Essigsäure und
30 ccm Wasser wird 4 Stunden auf dem Dampfbad auf etwa 100°C erhitzt. Dann wird
das ganze Reaktionsgemisch gekühlt und im Vakuum fast zur Trockne eingedampft. Der
das Produkt enthaltende Rückstand wird mit wäßriger Kochsalzlösung versetzt und
die hierbei gebildete Aufschlämmung mit Äthylacetat extrahiert, um das Produkt auszuziehen.
Der das Produkt enthaltende organische Extrakt wird nacheinander mit 5°/oiger wäßriger
Kaliumbicarbonatlösung und mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet
und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand gewinnt, der das Produkt
enthält. Durch Verreiben mit Äther erhält man praktisch reines 16ß-Methyl-l Iß,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion
(Ausbeute 65 %). Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von
Aceton und Äther weiter gereinigt werden. F. = 207 bis 214'C; [xJ(D +156'
(Aceton) ; = 242 mu (16300); ACmax' = 2,90, 5,84, 6,01, 6,16 Zur Herstellung
der Ausgangsverbindung wird eine Lösung von 200 mg 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,11-dion
in 5 ccm Methanol und 2,5 ccm Dimethylformamid mit 160 mg Semicarbazid (freie Base)
und 40 mg Semicarbazid-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 25'C
gerührt, wobei das Produkt teilweise ausfällt. Dann setzt man Wasser zu, filtriert
das Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. Man erhält 3-Semicarbazido-17x,20;20,21-bismethylendioxy-16ß-methyl-4-pregnen-11-on.
Ausbeute 950/,.
Beispiel 3 16ß-Methyl-1 lß,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion
A. Reduktionsstufe Eine Suspension von 170 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ccm wasserfreiem
Äther wird mit einer Lösung von 350 mg 16ß-Methyl-17x,20;20,21-bismethylendioxy-3-äthylendioxy-5-pregnen-Il-on
in 20 ccm Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird langsam unter ständigem Kühlen
des Reaktionsgemisches zugesetzt. Sobald die ganze Steroidlösung zugesetzt ist,
wird das Gemisch etwa 21/2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann gekühlt
und das überschüssige Reduktionsmittel durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zersetzt.
Dann fügt man zu dem Reaktionsgemisch etwa 4 ccm Wasser und hierauf 20 ccm Äther
hinzu. Der sich hierbei bildende Niederschlag wird abfiltriert. Das das Produkt
enthaltende Filtrat wird mit 20 ccm Wasser versetzt und die das Produkt enthaltende
Ätherschicht abgetrennt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne
eingedampft, wobei ein roher Rückstand anfällt, der 16ß-Methyl-17x,20;20,21-bismethylendioxy-3-äthylendioxy-5-pregnen-llß-oi
enthält. Ausbeute 900/,.
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B. Hydrolysestufe Das gemäß Teil A dieses Beispiels erhaltene Produkt
wird ohne weitere Reinigung in 20 ccm Essigsäure und 20 ccm Wasser gelöst und das
Gemisch etwa 5 Stunden auf dem Dampfbad auf etwa 100°C erwärmt. Dann wird es gekühlt
und im Vakuum fast zur Trockne eingedampft. Zu dem das Produkt enthaltenden, fast
trockenen Rückstand setzt man wäßrige Kochsalzlösung zu und extrahiert das Gemisch
mit Äthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5°/oiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung
und mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält 16ß-Methylllß,17x,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion.
Ausbeute 70D/,.
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Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird ein Gemisch von 600 mg
17:x,20;20,21-Bismethylendioxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,11-dion, 11 ccm Äthylenglykol
und 60 ccm Benzol mit 60 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und das Gemisch
20 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei ein Wasserabscheider zum Auffangen des
azeotrop abdestillierenden Wassers dient. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt
und mit einer Lösung von 0,12g Kaliumhydroxyd in 2,5 ccm Methanol versetzt. Zu dem
gekühlten, neutralisierten Gemisch wird die gleiche Menge Wasser hinzugefügt, die
das Produkt enthaltende organische Schicht abgetrennt, über Natriumcarbonat getrocknet
und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft, der das Produkt enthält. Der
feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert und
liefert praktisch reines 3 - Äthylendioxy - 17A,20:20,21 - bismethylendioxy-16ß-methyl-5-pregnen-ll-on.
Ausbeute 70°/0. Dieses Material gibt einen negativen Tetrazoliumtest und zeigt im
Ultraviolett kein Maximum über 220 mp.. Beispiel 4 16ß-Methyl- I I ß,17x,21-trihydroxypregnan-3,20-dion
A. Reduktionsstufe Eine Lösung von 200 mg 16ß-Methyl-17x,20; 20,21-bismethylendioxy-3-äthylendioxypregnan-11-on
und 100 mg Lithiumborhydrid in 4 ccm Tetrahydrofuran wird etwa 1,5 Stunden am Rückflußkühler
gekocht. Dann setzt man vorsichtig 2 ccm 2n-Schwefelsäure zu, um das überschüssige
Reduktionsmittel zu zerstören. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt, in ein
Gemisch von Eis und Wasser gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die
Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das das Produkt enthaltende
Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält 16ß-Methyl-17,x,20;20,21-bismethylendioxy-3-äthylendioxypregnan-1
lß-ol. Ausbeute 90 °/o.
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B. Hydrolysestufe Das gemäß Teil A dieses Beispiels erhaltene Produkt
wird in 15 ccm Essigsäure und 15 ccm Wasser gelöst. Die Lösung wird etwa 6 Stunden
auf ungefähr 100'C
erhitzt, dann gekühlt und im Vakuum fast zur
Trockne eingedampft. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten
Äthylacetatextrakte werden nacheinander mit 5°/oiger Kaliumbicarbonatlösung und
mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Die abgetrennten Extrakte werden dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das das
Produkt enthaltende Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält als hauptsächlichstes
organisches Produkt 16ß-Methyl- l lß,17oc,21-trihydroxypregnan-3,20-dion. Ausbeute
70 %. . Beispiel s 16ß-Methyl-1 lß,17a,21-trihydroxypregnan-3,20-dion A.
Reduktionsstufe Eine Lösung von 300 mg 16ß-Methyl-17x,20; 20,2l -bismethylendioxy-3-äthylendioxypregnan-11-on
in 15 ccm Tetrahydrofuran wird mit 400 mg Natriumborhydrid in 2 ccm Wasser und 2
ccm Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler
erhitzt. Dann setzt man weitere 200 mg Natriumborhydrid zu und erhitzt das Gemisch
noch 6 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur. Hierauf wird das ganze Reaktionsgemisch
gekühlt mit 1 ccm Essigsäure in 2 ccm Wasser versetzt, um das überschüssige Reduktionsmittel
zu zerstören, und der größte Teil des Lösungsmittels durch Eindampfen des Reaktionsgemisches
im Vakuum abgetrieben. Hierauf setzt man weiteres Wasser zu, um das Produkt, 16ß-Methyl-17a,20;
20,21-bismethylendioxy-3-semcarbazido-pregnan-1 lß-ol, vollständig auszufällen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute 90 %. B. Hydrolysestufe Das gemäß Teil A dieses Beispiels erhaltene
Produkt wird in 20 ccm Essigsäure und 20 ccm Wasser gelöst und das Gemisch 6 Stunden
auf etwa 100°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt
und fast zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch nach
Zusatz von wäßriger Kochsalzlösung mit mehreren Anteilen von Äthylacetat extrahiert.
Der das Produkt enthaltende Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung
und mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther leicht und liefert praktisch
reines 16ß-Methyl-l Iß,17a, 21-trihydroxypregnan-3,20-dion. Ausbeute 701/,.
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Zur Herstellung der in den Beispieln 4 und 5 verwendeten Ausgangsverbindung
wird eine Lösung von 3,3 g 17x,21-Dihydroxy-16ß-methylpregnan-3,11,20-trion in 120
ccm Methylenchlorid unter Rühren mit einer kalten, vorgemischten Lösung von 34 ccm
37°/oiger wäßriger Lösung von Formaldehyd von niedrigem Methanolgehalt und 34 ccm
konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Stunden bei 25°C heftig gerührt,
um das Produkt zu bilden. Dann wird das Gemisch mit etwa 250 ccm Wasser versetzt
und das Zweiphasensystem dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, um das Produkt
auszuziehen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden dann nacheinander mit
überschüssiger 5°/oiger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung und mit - Wasser gewaschen
und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird durch Eindampfen
im Vakuum zu einem festen Rückstand abgetrieben, der das Produkt enthält. Der feste
Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert und liefert
hierbei praktisch reines 17ca,20;20,21-Bismethylendioxy-16ß-methylpregnan-3,11-dion.
Ausbeute 80 °/o.
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Eine Lösung von 250 mg des erhaltenen 16ß-Methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxypregnan-3,11-dions
in 10 ccm Äthylenglykol und 30 ccm Benzol wird mit 25 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
versetzt und das Gemisch etwa 15 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei ein Wasserabscheider
zum Auffangen des azeotrop abdestillierenden Wassers dient. Das ganze Reaktionsgemisch
wird dann auf Raumtemperatur (etwa 25°C) gekühlt und mit einer Lösung von 0,1 g
Kaliumhydroxyd in 2 ccm Äthanol versetzt. Dann setzt man etwa 15 ccm Wasser zu,
trennt die das Produkt enthaltende organische Schicht ab, trocknet sie und treibt
das Lösungsmittel ab, indem man die Lösung im Vakuum zu einem Rückstand eindampft,
der das Produkt enthält. Das Produkt wird dann aus einem Gemisch von Aceton und
Äther umkristallisiert und liefert praktisch reines 16ß-Methyl-17a,20; 20,21-bismethylendioxy-3-äthylendioxypregnan-11-on.
Ausbeute 70 °/o. Dieses Material gibt einen negativen Tetrazoliumtest und zeigt
im Ultraviolett kein Maximum oberhalb 220 m#t.