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Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadien-11 ß,17 a, 21-triol-3,20-dion
(Hydroretrocortin) und dessen 21-Estern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung der neuen chemischen Verbindung Hydroretrocortin und von dessen 21-Estern
aus Retrocortin. Es hat sich herausgestellt, daß Hydroretrocortin und seine 21-Ester
die Aktivität des Cortisons besitzen, sich jedoch von Cortison dadurch unterscheiden,
daß sie praktisch frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind, da sie nicht in nennenswertem
Maße zur pathologischen Ansammlung von Natrium oder `Nasser führen. Die Erfindung
bezieht sich auch auf saure Ester des Hydroretrocortins mit Polycarbonsäuren und
Salze dieser sauren Ester, die leicht wasserlöslich sind. Diese neuen Ester des
Hydroretrocortins sowie auch das Hydroretrocortin selbst sind besonders wirksam
bei der Behandlung von Arthritis und damit verwandten Krankheiten, da sie bei der
Verabfolgung eine cortisonartige Wirkung haben, ohne dabei den unerwünschten metabolischen
Effekt des Ödems hervorzurufen, der durch die zur Ansammlung von Natrium und Wasser
führende Wirkung des Cortisons verursacht wird.
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Hvdroretrocortin und seine Ester lassen sich chemisch durch die folgende
Formel darstellen
in welcher R Wasserstoff oder einen Acylrest, vorzugsweise einen Acylrest, bedeutet.
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Hydroretrocortin wird hergestellt, indem man Retrocortin mit einem
Ketonreagenz, und zwar vorzugsweise mit einem Arylhydrazin, Semicarbazid u. dgl.,
umsetzt, wodurch die in 3- und in 20-Stellung befindlichen Ketoreste durch Azomethingruppen
ersetzt werden und das entsprechende 3,20-Diarylhydrazon, 3,20-Bis-semicarbazon
u. dgl., erhalten wird. Dieses Retrocortinderivat wird mit einem Reduktionsmittel
umgesetzt, wodurch die llständige Ketogruppe in eine llständige Hydroxylgruppe übergeführt
wird, ohne daß dabei die 3- und 20ständigen Substituenten angegriffen werden. Dieses
Reduktionsprodukt wird mit einem sauren Hydrolysierungsmittel zu Hydroretrocortin
umgesetzt.
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Das Hydroretrocortin kann dann in bekannter Weise mit einem Säureanhydrid
unter Bildung des entsprechenden 21-Esters des Hydroretrocortins in Reaktion gebracht
werden. Diese Acylierungsreaktion wird normalerweise in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt, und das so erhaltene 21-Acylderivat des Hydroretrocortins kann aus
dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden, z. B. durch
Verdampfen des organischen Lösungsmittels.
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Nach einer anderen Ausführungsform kann man die 21-Ester des Hydroretrocortins
darstellen, indem man zunächst Retrocortin mit Hilfe eines Säureanhydrids acyliert,
den hierbei erhaltenen 21-Ester des Retrocortins mit einem Ketonreagenz umsetzt,
wobei man die entsprechende acyherte Retrocortinverbindung erhält, in welcher die
3- und 20ständigen Ketongruppen durch Substituenten ersetzt sind, die sich durch
Reaktion dieser Ketongruppen mit dem genannten Ketonreagenz gebildet haben, worauf
man diese in 21-Stellung acylierte Retrocortinverbindung mit einem Reduktionsmittel
umsetzt, welches die llständige Ketogruppe selektiv zu einer llständigen Hydroxylgruppe
reduziert, ohne die 3- und 2oständigen Substituenten anzugreifen, und schließlich
das Reduktionsprodukt mit einem milden sauren Hydrolysierungsmittel zu Hy droretrocortin-21-acylat
umsetzt.
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Die Umsetzung zwischen Retrocortin oder dessen 21-Estern', wie einem
Retrocortin-21-alkanoat, RetrocQrtin-21-acetat, Retroeortin--21-benzpat u. dgl"
und dem stickstoffhaltigen Ketorneagenz, wie einem Arylhydrazin, Semicarbazid u.
dgl., wird gewöhnlich ausgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart
eines Qrgauischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines niederen
aliphatischen
Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, zusammenbringt. Das stickstoffhaltige Ketonreagenz
wird vorteilhaft in der Reaktionsmischung hergestellt, indem man ein Salz des Ketonreagenz,
wie z. B. ein Arylhydrazin-Hydrochlorid, Semicarbazid-Hydrochlorid u. dgl., mit
einem basischen Stoff, wie N atriumacetat, Pyridin u. dgl., behandelt. Das Gemisch
von Hydroretrocortin oder seinem 21-Ester, dem stickstoffhaltigen Ketonreagenz und
dem Lösungsmittel wird gewöhnlich etwa 3 Stunden, vorzugsweise auf etwa 70' C, erhitzt,
wobei sich das Retrocortin-3,20-diarylhydrazon, Retrocortin-3,20-bis-semicarbazon
oder Ester dieser Verbindungen bilden. Diese Produkte werden im Falle der Verwendung
eines Alkohols als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer vorteilhaft gewonnen,
indem man das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen einengt und die konzentrierte
alkoholische Lösung mit Wasser verdünnt, worauf das gewünschte Produkt auskristallisiert
und abfiltriert werden kann.
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Die Retrocortinverbindung, welche in der 3- und in der 20-Stellung
Keton Additionssubstituenten besitzt und in 21 -Stellung durch eine Estergruppe
substituiert sein kann, wird dann mit einem Reduktionsmittel, z. B. mit Alkaliborhydriden
oder Lithium Aluminiumhy drid. Sind die S-und 20ständigen Substituenten Azomethinreste,
so wird die Reduktion gewöhnlich unter Verwendung eines Alkaliborhydrides, wie Lithiumborhydrid,
Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid u. dgl., als Reduktionsmittel ausgeführt. Diese
Reduktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines @erdüpnungsmittels, vorzugsweise eines
Lösungsmittels, wie Tetralivdrofuran, Dimetllylformamid, Diäthyläther u. dgl. ausgeführt.
Nach diesem Reduktionsverfahren erhält man Hvdroretrocortin-3,20-bis-azomethinderivate,
wie Hvdroretrocortin-3,20-diarylhydrazone, Hydroretrocortin-3,20-bis-semicarbazon,
Hydroretrocortin-21-alkanoat-3,20-bis-semicarbazon, Hydroretrocortin-21-acetat-3,20-bis-semicarbazon
u. dgl.
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Obwohl die Reduktion eines 21-Esters eines Retrocortin-3,20-bis-azomethinderivats
unter Verwendung eines Alkaliborhydrides zur Bildung des entsprechenden 21-Esters
der H-,-droretrocortin-3,20-bis-azomethinverbindung führt, vorausgesetzt, daß man
die Reduktion in Anwesenheit eines praktisch wasserfreien Verdünnungsmittels durchführt,
bewirkt die Anwendung eines wäßrigen Verdünnungsmittels bei der Reduktion eine Hydrolyse
der 21ständigen Estergruppe, wodurch sich das entsprechende Hydroretrocortin-3,'10-azomethinderivat
bildet.
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Das Hydroretrocortin-3,20-bis-azomethinderivat wird dann mit einem
sauren Hydrolysierungsmittel umgesetzt, wodurch die Azomethinreste unter Bildung
der entsprechenden Hydroretrocortinverbindungen hydrolysiert werden. Wenn der Ausgangsstoff
für diese Hydrolyse einen freien 21ständigen Substituenten enthält, oder wenn man
unter verhältnismäßig energischen Hydrolysierungsbedingungen arbeitet, so erhält
man als Produkt Hydroretrocortin. Arbeitet man jedoch unter milden Hydroly sierungsbedingungen,
z. B. mit Methanol, welches eine geringe Menge wäßriger Salzsäure enthält, so werden
die Azomethinreste selektiv hydrolysiert, ohne daß der 21ständige Estersubstituent
dabei im wesentlichen angegriffen wird, so daß man in diesem Falle den entsprechenden
21-Ester des Hydroretrocortins erhält.
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Die Hydrolyse wird vorteilhaft ausgeführt, indem man das Hydroretrocortin-3,20-bis-azomethinderivat
in engen Kontakt mit einer wäßrigen Lösung einer Säure, z. B. einer organischen
Säure, wie Essigsäure oder Propionsä.ure, oder einer Mineralsäure, -wie Schwefelsäure,
einer Halogenwasserstoffsäure, Salzsäure, Phosphorsäure u.dgl., bringt und diese
Mischung auf einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100° C hält. Unter diesen
Bedingungen ist die Hydrolyse gewöhnlich bei höheren Temperaturen innerhalb 30 Minuten
und bei Zimmertemperatur in etwa 24 Stunden vollständig.
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Nach diesem Hydrolyseverfahren erhält man Hydroretrocortin, 21-Ester
des Hydroretrocortins, wie Hydroretrocortin - 21 - alkanoat, Hydroretrocortin -
21 - acetat, Hydroretrocortin-21-benzoat u. dgl.
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Das Hydroretrocortin kann durch Umsetzung mit einem Polycarbonsäureanhydrid,
wie z. B. einem aliphatischen Dicarbonsäureanhydrid, wie Bernsteinsäureanhydrid,
Glutarsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Adipinsäureanhydrid, oder einem aromatischen
Dicarbonsäureanhydrid, wie Phthalsäureanhydrid u. dgl., in seinen sauren 21-Ester
übergeführt werden. Die Reaktion zwischen dem Hydroretrocortin und dem Polycarbonsäureanhydrid
oder gegebenenfalls dem entsprechenden Polycarbonsäurehalogenid wird vorteilhaft
in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Chloroform u. dgl., ausgeführt,
wobei man den gewünschten Ester des Hvdroretrocortins erhält. Der Hydroretrocortinester
kann durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels gewonnen werden. Verwendet
man Pyridin als Lösungsmittel, so ist es gewöhnlich empfehlenswert, das Reaktionsgemisch
mit einer kalten verdünnten wäßrigen Mineralsäurelösung zu mischen, worauf der Hydroretrocortinester
ausfällt und durch Filtrieren oder Zentrifugieren gereinigt werden kann. Diese sauren
Hydroretrocortin-21-ester können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem
Lösungsmittel, wie Methanol, einem Gemisch von Aceton und Petroläther u. dgl., gereinigt
werden. Nach diesem Verfahren erhält man saure 21-Ester des Hydroretrocortins, wie
Hydroretrocortin-21 - hemisuccinat, Hydroretrocortin - 21 - hemiphthalat u. dgl.
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Die sauren 21-Ester des Hydroretrocortins werden mit einer basischen
Alkali- oder Erdalkaliverbindung zu dem entsprechenden Metallsalz des sauren Hydroretrocortin-21-esters
umgesetzt. Als basische Alkali- oder Erdalkaliverbindung verwendet man vorteilhaft
ein Alkalicarbonat, Erdalkalicarbonat, Alkalibicarbonat, Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd
u. dgl. Vorzugsweise führt man die Salzbildung mit der wäßrigen Lösung des Carbonats
des gewünschten Alkali- oder Erdalkalimetalls aus, wodurch man eine wäßrige Lösung
des entsprechenden Metallsalzes des sauren 21-Esters des Hydroretrocortins erhält.
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Diese Salzbildungsreaktion wird vorteilhaft unter Zusatz eines niederen
aliphatischen Alkohols zu dem wäßrigen alkalischen Gemisch durchgeführt, um die
Lösung des sauren 21-Esters des Hydroretrocortins zu erleichtern. Die so erhaltene
Mischung wird dann auf etwa 40 bis 50° C erwärmt, wobei man eine wäßrige Lösung
der Komponenten erhält. Das Wasser wird vorteilhaft aus der so erhaltenen Lösung
durch Gefriertrocknung der Lösung entfernt, wobei man das gewünschte Salz des sauren
21-Esters des Hydroretrocortins erhält, welches gewöhnlich in amorpher Form anfällt.
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Es ist bekannt, die llständige Carbonylgruppe von Cortison-3,20-disemicarbazon
selektiv mit Lithiumborhydrid zu einer 11 ß-ständigen Hydroxylgruppe zu reduzieren.
Cortison enthält nur eine Kohlenstoffdoppelbindung in Ring A, nämlich in 4-Stellung,
Retrocortin weist dagegen in dem Ring A zwei Doppelbindungen auf, nämlich in der
1-Stellung und der 4-Stellung. Der Fachmann konnte aus dem Verhalten von Cortison
bei der Reduktion der llständigen Carbonylgruppe keine Rückschlüsse auf das Verhalten
von Retrocortin bei der Reduktion dieser Carbonylgruppe ziehen; denn nach der Veröffentlichung
in der Zeitschrift Chemistry and Industry, 1954, S. 1482 bis 1483, wird bei der
Reduktion
von in 1- und 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden
mittels Alkaliborhydrid nicht die 3-Ketogruppe, wie zu erwarten war, sondern die
in 1-Stellung befindliche Doppelbindung reduziert. Der Fachmann konnte mithin für
die Reduktion von in 1,4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden andere Ergebnisse
als für solche 3-Ketosteroide erwarten, welche nur eine Doppelbindung im Ring A
aufweisen.
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Hydroretrocortin und seine Ester eignen sich zur Behandlung von Patienten,
bei denen die Arthritis durch ein Nieren- oder Herzleiden kompliziert ist, da diese
neuen Hydroretrocortinverbindungen verhältnismäßig frei von Nebenwirkungen, wie
z. B. der Ansammlung von Natrium und \'i'asser, sind, die für die Hormone der Nebennierenrinde,
wie Cortison, charakteristisch sind. Die sauren 21-Ester des Hydroretrocortins und
besonders ihre Alkali- und Erdalkalisalze weisen den Vorteil auf, daß sie in Wasser
erheblich löslicher sind als Cortison, Hydrocortison oder deren Acetate, die üblicherweise
zur Behandlung rheumatischer Arthritis verwendet werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Ein Gemisch von 0,5 Teilen Retrocortin, 0,5 Teilen wasserfreiem Natriumacetat,
0,62 Teilen Semicarbazid-Hydrochlorid und 35 Teilen 95°/oigem Äthanol wird 3 Stunden
auf etwa 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen
eingeengt, die konzentrierte Lösung mit Wasser verdünnt und der unlösliche Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Material wird durch Umkristallisieren
aus Alkohol gereinigt, wobei man praktisch reines Retrocortin-3,20-bis-semicarbazon
erhält.
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Eine Lösung von 0,45 Teilen Retrocortin-3,20-bissemicarbazon, 0,17
Teilen Natriumborhydrid, 9 Teilen Tetrahydrofuran und 3 Teilen Wasser wird etwa
1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf etwa 15° C
gekühlt und das überschüssige Natriumborhydrid durch Zusatz einer Lösung von 0,27
Teilen Eisessig in 1,2 Teilen Wasser zersetzt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum
abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit
einer gesättigten Salzlösung, mit Wasser, 5°/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen. Die Extrakte werden getrocknet und das Äthylacetat
im Vakuum abgedampft, wobei man Hydroretrocortin-3,20-bis-semicarbazon erhält.
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Das Hydroretrocortin-3,20-bis-semicarbazon wird mit 5 Teilen Eisessig,
1,5 Teilen Wasser, 0,85 Teilen Natriumacetat und 0,8 Teilen 90°/oiger Brenztraubensäure
gemischt und die Mischung unter Stickstoff 4 Stunden auf etwa 75° C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird mit 20 Teilen Wasser verdünnt und die wäßrige Mischung im
Vakuum fast zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und das
organische Material mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird neutral
gewaschen, getrocknet, entfärbt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Kühlung
des Konzentrats scheidet sich ein kristalliner Stoff ab, der abfiltriert und durch
Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wird. Man erhält so praktisch reines
Hydroretrocortin; F. 240 bis 241° C.
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Beispiel 2 Ein Gemisch von 0,5 Teilen Retrocortin-21-acetat, 0,5 Teilen
wasserfreiem Natriumacetat, 0,62 Teilen Semicarbazid-Hydrochlorid und 35 Teilen
95°/oigem Äthanol wird etwa 3 Stunden auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
im Vakuum auf .ein kleines Volumen eingeengt, die konzentrierte Lösung mit Wasser
verdünnt und der unlösliche Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Das so erhaltene Material wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt, wobei
man praktisch reines Retrocortin-21-acetat-3,20-bissemicarbazon erhält.
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Eine Suspension von 0,2 Teilen Lithiumborhydrid in 10 Teilen wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten mit einer
Lösung von 0,44 Teilen Retrocortin-21-acetat-3;20-bissemicarbazon in 2,5 Teilen
Dimethylformamid und 5 Teilen Tetrahydrofuran versetzt, wobei man die Temperatur
des Reaktionsgemisches auf etwa 25° C hält. Das so erhaltene Gemisch wird weitere
40 Minuten bei 25° C gerührt und vorsichtig mit 20 Teilen 10°/oiger wäßriger Essigsäure
versetzt, um das überschüssige Lithiumborhydrid zu zersetzen. Die klare Lösung wird
im Vakuum fast zur Trockne gedampft; der Rückstand mit 10 Teilen Wasser verrieben
und das unlösliche Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei
man Hydroretrocortin-21-acetat-3,20-bis-semicarbazon erhält.
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Ein Gemisch von 0,3 Teilen Hydroretrocortin-21-acetat-3,20-bis-semicarbazon,
5 Teilen Eisessig, 1,5 Teilen Wasser, 0,85 Teilen Natriumacetat und 0,8 Teilen 90
°/oiger Brenztraubensäure wird unter Stickstoff 4 Stunden auf etwa 75° C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 20 Teilen Wasser verdünnt und die wäßrige Mischung
im Vakuum fast zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und
das organische Material mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird neutral
gewaschen, getrocknet, entfärbt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Beim Kühlen
des Konzentrats scheidet sich ein kristalliner Stoff ab, der durch Filtrieren gewonnen
und durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wird. Man erhält so praktisch
reines Hydroretrocortin-21-acetat; F. 237 bis 239° C. Beispiel 3 Eine Lösung von
0,45 Teilen Retrocortin-21-acetat-3,20-bis-semicarbazon (das nach Beispiel 2 hergestellt
ist), 0,17 Teilen Natriumborhydrid, 9 Teilen Tetrahydrofuran und 3 Teilen Wasser
wird etwa 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf
etwa 15° C gekühlt und das überschüssige Natriumborhydrid durch Zusatz einer Lösung
von 0,27 Teilen Eisessig in 1,2 Teilen Wasser zersetzt. Das Tetrahydrofuran wird
im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden mit gesättigter Salzlösung, Wasser, 50/Qiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen. Die Extrakte werden getrocknet und das Äthylacetat
im Vakuum abgedampft, wobei man Hydroretrocortin-3,20-bis-semicarbazon erhält, das
in bekannter Weise zu Hydroretrocortin hydrolysiert werden kann. Beispiel 4 1 Teil
Bernsteinsäureanhydrid wird in 5 Teilen frisch destilliertem Pyridin gelöst, die
Lösung wird mit 1/2 Teil Hydroretrocortin versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur
etwa 24 Stunden unter gelegentlichem Umschwenken stehengelassen. Die Reaktionslösung
wird tropfenweise unter Rühren zu etwa 50 Teilen kalter verdünnter (etwa 3°/oiger)
wäßriger Salzsäure zugesetzt und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert, wobei
man praktisch reines
Hydroretrocortin 21-hemisuceinat erhält; F.
214,6 gis 215,8° C.
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Beispiel 5 1 Teil Hydroretrocortin wird in 10 Teilen Pyridin ;elöst,
die Lösung wird mit 2 Teilen Maleinsäureanhydrid versetzt und das Gemisch unter
einer Stickstoffatmosphäre stwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Dann wird die Reaktionslösung unter Rühren in 100 Teile eiskalte, verdünnte, wäßrige
Salzsäure gegossen und die wäßrige Mischung mehrmals mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist, und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird zur Trockne gedampft
und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert,
wobei man praktisch reines Retrocortin 21-hemimaleat erhält.
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Beispiel 6 1 Teil Hydroretrocortin wird zu einer Lösung von 0,8 Teilen
Phthalsäureanhydrid in 5 Teilen Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 24 Stunden
stehengelassen und die so erhaltene nahezu farblose Reaktionslösung in Eiswasser
eingegossen, welches Salzsäure enthält. Der sich hierbei bildende Niederchlag wird
abfiltriert, gründlich mit kaltem und dann mit heißem Wasser gewaschen, um Phthalsäure
zu entfernen, die sich während der Reaktion aus dem überschüssigen Phthalsäureanhydrid
gebildet haben könnte. Nach dem Trocknen wird das gewaschene Material aus wäßrigem
Methanol umkristallisiert, wobei man praktisch reines Hydroretrocortin-21-phthalat
erhält.