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Verfahren zur Herstellung von 9a-Halogen-11ß-oxy- (oder -keto-) Verbindungen
der Pregnan- oder Pregnenreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 9a-Fluor, 11ß-oxysteroiden der Pregnan- (einschließlich Pregnen-) Reihe, insbesondere
von 9a-Fluorhydrocortison und dessen Estern, sowie von 9a-Fluor-11-ketosteroiden
der Pregnan- (einschließlich Pregnen-) Reihe, insbesondere von 9a-Fluorcortison
und dessen Estern, die der allgemeinen Formel
entsprechen. In dieser Formel ist die 4(5)-Stellung gesättigt oder besitzt eine
Doppelbindung; R bedeutet - H, R' bedeutet - OH oder R und R' sind zusammen = 0
oder eine durch Hydrolyse dazu überführbare Gruppe, R" bedeutet - H, R"' bedeutet
ß-ständiges - OH oder R" und R"' ergeben zusammen = 0 ; Y bedeutet -H, - 0 H oder
- O - (Acyl), und Z bedeutet entweder - H oder a-ständiges -OH. Zu den in eine Ketogruppe
überführbaren Gruppen gehören die Acetal-, und zwar insbesondere die cyclischen
Acetalgruppen.
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Im Patent 961084 ist die Herstellung dieser Halogenverbindungen
ganz allgemein beschrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß die corticoide Wirksamkeit des Fluorderivats
gegenüber den übrigen Halogenderivaten ganz sprunghaft erhöht ist.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß
man ein 9ß, llß-Oxidosteroid der Pregnanreihe in das entsprechende 9a-Fluor-llß-oxysteroidderivat
durch Behandlung des ersteren mit einem Fluorwasserstoff abgebenden Mittel umwandelt.
Das 9a-Fluor,l l ß-oxysteroid kann dann zu der entsprechenden 9a-Fluor-11-ketoverbindung,
z. B. 9a-Fluorcortison, oxydiert werden.
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Die gemäß der Erfindung zu verwendenden 9ß, llß-Oxidosteroide der
Pregnanreihe werden aus den entsprechenden 9a-Brom-llß-oxyderivaten durch Abspaltung
von Bromwasserstoff aus dem letzteren erhalten. Zu den zur Herstellung der Ausgangsstoffe
für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten 9a-Brom,11ß-oxysteroiden der Pregnanreihe
gehören: 9a-Brom-44-pregnen-11ß,17a, 21-triol-3,20-dion (auch bekannt als 9a-Brom-17a-oxycorticosteron;
9a-Bromhydrocortison oder 9a-Brom-F), 9a-Brom-corticosteron und die Ester davon
(insbesondere die Carbonsäureester davon, z. B. die niedrigen Fettsäureester, wie
die Acetate). Diese 9a-Brom-21-oxysteroide werden nach dem z. B. in J. Am. Chem.
Soc., Bd.75, S.2273 (1953), beschriebenen Verfahren hergestellt. Weitere gemäß der
Erfindung zu verwendende 9a-Brom-11 ß-oxysteroidesind : 9a-Brom-11 ß-oxyprogesteron
und 9a-Brom-11ß,17a-dioxyprogesteron. Die erhaltenen 9ß,11 ß-0 xidosteroide, nämlich
9ß,11 ß-Oxido-d 4-pregnen-17a-21-diol-3,20-dion (auch bekannt als 9ß,11ß-Oxido-17a,21-dioxyprogesteron),
9ß,llß-Oxido-44-pregnen-21-01-3,20-dion (auch bekannt als 9ß,11ß-Oxido-21-oxyprogesteron),
Ester derselben, 9ß,llß-Oxidoprogesteron und 9ß,llß-Oxido-17a-oxyprogesteron, werden
dann mit einem Fluorwasserstoff übertragenden Mittel, z. B. Fluorwasserstoffsäure,
in einem alkoholfreien Lösungsmittel vorzugsweise bei etwa O' C unter Bildung
der entsprechenden 9a-Fluor,llß-oxyderivate, nämlich von 9a-Fluorhydrocortison,
9a-Fluorcorticosteron, deren Estern, 9a-Fluor-llß-oxyprogesteron und 9a-Fluor-11ß,17a-dioxyprogesteron,
behandelt. Diese 9a-Fluor,llß-oxysteroide können dann gegebenenfalls zu den entsprechenden
Ketoverbindungen nach üblichen Oxydationsverfahren, z. B. mit Chromsäure in Eisessig,
oxydiert werden.
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Die Steroide der Pregnanreihe mit einem 9a-Fluor-Substituenten und
einer llständigen Keto- oder 11ß-ständigen Oxygruppe (und die Ester derjenigen Verbindungen
dieser
Gruppe, welche eine Hydroxylgruppe in der 21-Stellung besitzen) besitzen entgegen
den Erwartungen eine corticoide Wirksamkeit bei einem Glycogenablagerungsversuch
in der Leber.
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Diese Wirksamkeit ist weit größer als die Wirksamkeit entsprechender
Steroide, in welchen die 9a-ständige Fluorgruppe durch ein anderes Halogen ersetzt
ist, und sie ist auch größer als die Wirksamkeit der entsprechenden, in der 9-Stellung
nicht substituierten Steroide. Die in der 21-Stellung eine Hydroxylgruppe enthaltenden
erfindungsgemäßen Verbindungen können direkt als ihre Fettsäureester, insbesondere
als Ester niedriger Fettsäuren, erhalten oder leicht in diese Ester übergeführt
werden.
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Zum besseren Verständnis der vorstehenden, allgemein gehaltenen Ausführungen
und der anschließenden, ins einzelne gehenden Beschreibung der Erfindung werden
die folgenden schematischen Formelgleichungen wiedergegeben:
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, wobei alle Temperaturen
in °C angegeben sind und alle Verdünnungen, sofern nichts anderes vermerkt, mit
Wasser erfolgen.
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Beispiel 1 Herstellung von 9a-Fluorcortisonacetat (XVI) a) 9a-Fluorhydrocortisonacetat
(X) aus dem 21 -Acetat (V) von 44-Pregnen-9ß,11ß-oxido-17a,21-diol-3,20-dion Wasserfreier
Fluorwasserstoff wird zu einer Lösung von 15 g des 21-Acetats von 44-Pregnen-9ß,llß-oxido-17a,
21-diol-3,20-dion in 300 cm' Chloroform gegeben. Die Chloroformlösung befindet sich
in einem mit einem Kupfereinlaßrohr versehenen Behälter aus Polyäthylen. Während
der Zugabe befindet sich die Lösung in einem Eisbad und wird mit einem magnetischen
Rührwerk durchgerührt, bis sie eine auffallende rote Farbe annimmt. Das Einlaßrohr
wird dann durch einen Polyäthylenverschluß ersetzt, und man läßt die Reaktion unter
Rühren -11i2 Stünden bei 0° fortschreiten. Dann gibt man konzentrierte wäßrige Natriumbicarbonatlösung
zu, bis die Mischung leicht alkalisch reagiert, und trennt die beiden Schichten.
Die jetzt hellgelbe Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen.
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Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird sie im Vakuum zur Trockne
gedampft. Der etwa 17,0g wiegende Rückstand wird dann in 125 cm3 heißem Äthylacetat
aufgenommen, die gebildete Suspension wird filtriert, und der auf dem Filter befindliche
Niederschlag und das Filter werden, wie nachstehend beschrieben, behandelt.
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Das Äthylacetatfiltrat ergibt beim Abkühlen einen kristallinen Niederschlag,
welcher aus langen Nadeln besteht, die mit kleinen plumpen Prismen vermischt sind.
Dieser Stoff (etwa 6,2 g) schmilzt bei etwa 228 bis 230° und besteht im wesentlichen
aus reinem 9a-Fluorhydrocortisonacetat. Eine Analysenprobe wird aus Äthylacetat
umkristallisiert und schmilzt dann bei etwa 233 bis 234°. (Gelegentlich erhält man
auch Proben, welche bei etwa 205 bis 208° erweichen, dann wieder erstarren und gegebenenfalls
bei etwa 226 bis 228° schmelzen, was wahrscheinlich auf Polymorphie zurückzuführen
ist. Der
erhaltene Stoff besitzt die folgenden Eigenschaften: [a]ö
= -1- 123° (c = 0,64 in C H C13) ; @,a;ß, = 238 ml, (E = 16800) 2,86 #L" 3,01 t.,
5,62 5,78 5,83 #t" 6,05 Analyse für C23 H31 0 6 F (422) Berechnet . . . . . . .
. . . . . . . C 65,39, H 7,39, F 4,52; gefunden (angenähert) ... C 65,32,
H 7,26, F 4,50. Die Fraktionierung der Äthylacetatmutterlauge ergibt eine weitere
Menge 9a-Fluorhydrocortisonacetat, wodurch die Ausbeute auf insgesamt 50 °j, erhöht
wird. 9a-Fluorhydrocortisonacetat ist bei einem Glycogenablagerungsversuch in der
Rattenleber etwa elf mal so wirksam wie Cortisonacetat und etwa ein- bis zweimal
so wirksam wie Desoxycorticosteronacetat, was die Zurückhaltung von Natrium in der
Ratte betrifft.
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Der auf dem Filter befindliche, etwa 1,35 g betragende, in Äthylacetat
unlösliche Stoff wird aus Aceton umkristallisiert. Die reine Verbindung besitzt
die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 259 bis 262°, unter Braunwerden;
[a]D + = 262° (c = 0,53 in 95"/, Äthanol) ; 239 m#t (e = 18000); A 2,94@,
3,03 5,75" 5,82 #t, 6,07" 6,11.; Analyse für C"H"0c (402) Berechnet . . .
. . . . . . . . . . . C 68,63, H 7,51; gefunden (angenähert) .... C 68,45,
H 7,17.
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b) 9a-Fluorhydrocortison (XI) aus 9a-Fluorhydrocortisonacetat (X)
Zu einer Lösung von 103,8 mg 9a-Fluorhydrocortisonacetat in 10 cm3 absolutem Methanol
wird unter Stickstoff eine Lösung von 11,4 mg Natrium in 1,9 cm3 wasserfreiem Methanol
zugegeben. Man läßt die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und säuert
durch Zugabe weniger Tropfen Eisessig an. Dann setzt man Wasser zu und extrahiert
mit Äthylacetat nach Entfernung des Methanols im Vakuum das 9a-Fluorhydrocortison.
Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels bleibt ein etwa 92 mg wiegender
kristalliner Rückstand, welcher nach Umkristallisation aus 95°/oigem Alkohol die
folgenden Eigenschaften besitzt: Schmelzpunkt etwa 260 bis 262°, unter Zersetzung;
[a]' = + 139° (c = 0,55 in 95 °/o Alkohol) ; @,m'n, = 239 m#t (e =17600)
3,01 @" 5,84#L, 6,07#L, 6,20#t; Analyse für C21H"O,F (380,4): Berechnet . . .. .
.. . . .. . . . C 66,30, H 7,68; gefunden (angenähert) .... C 66,49, H 8,22.
9a-Fluorhydrocortison besitzt etwa dieselbe biologische Wirksamkeit wie sein Acetat.
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c) 9a-Fluorcortisonacetat (XVI) aus 9a-Fluorhydrocortisonacetat (X)
Zu einer Lösung von 31,2 mg 9a-Fluorhydrocortisonacetat in 3 cm3 Eisessig wird eine
Lösung von 10 mg Chromsäure in 2 cm3 Eisessig zugegeben. Nach einer halben Stunde
gibt man 1 cm3 Methanol zu und konzentriert die erhaltene Mischung im Vakuum. Der
Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und der erhaltene Chlorotormextrakt
wird zunächst mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum wird der etwa 25 mg wiegende Rückstand aus 950,"oigem Alkohol kristallisiert.
Das reine 9a-Fluorcortisonacetat besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt
etwa 254 bis 255°; [a]Q = + 155° (c = 0,45 in C H Cl,); 234 m #t (E = 17000)
; °` = 286 #t" 5,72 #t" 5,78 #t" 5,83 V,, 6,05 Analyse für C23 H2 s 0 s F Berechnet
. . . . . . . . . . . . . . C 65,70, H 6,95; gefunden (angenähert) .... C
65,62, H 7,19.
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9 a-Fluorcortisonacetat ist bei einem Glycogenablagerungsversuch in
der Leber von Ratten etwa zehnmal so wirksam wie Cortisonacetat.
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d) 9a-Fluorcortison (XVII) aus 9a-Fluorcortisonacetat (XVI) 25 mg
9a-Fluorcortisonacetat werden, wie im Abschnitt b) von Beispiel 1 beschrieben, entacetyliert.
Man erhält etwa 18,4 mg des Produkts, welches bei der Kristallisation aus 95°,/oigem
Alkohol etwa 14 mg 9a-Fluorcortison mit den folgenden Eigenschaften ergibt: Schmelzpunkt
etwa 261 bis 262°; [a]ö + = 144°, (c = 0,41 in C H C13) ; @,n;", = 234 m#L (s =
16000) ; 2,88#t, 5,87#t, 6,08 Analyse für C21 H" 05F Berechnet . . . . . . . . .
. . . . . C 66,65, H 7,19; gefunden. . . . . . . . . . . . . . . . C 66,50, H 6,98.
Beispie12 9a-Fluorcorticosteronacetat (XII) aus dem 21-Acetat (VI) von 44-Pregnen-9ß,11ß-oxido-21-O1-3,20-dion
Wasserfreier Fluorwasserstoff wird zu einer eisgekühlten Lösung von 100 mg des 21-Acetats
von 44-Pregnen-9ß,11ß-oxido-21-O1-3,20-dion in 10 cm3 Chloroform gegeben. Nachdem
die Mischung 1 Stunde auf 0° gehalten wurde, wird mehr Chloroform zugegeben; die
Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert und schließlich über Natriumsulfat
getrocknet. Der etwa 125 mg wiegende Rückstand wird dann in heißem Äthylacetat aufgenommen
und, wie im Abschnitt a) von Beispiel 1 beschrieben, gereinigt. Das reine 9a-Fluorcorticosteronacetat
besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 212 bis 214°; [all' = 184°
(c = 0,11 in CHC13). Es besitzt bei einem Glycogenablagerungsversuch in der Leber
die vierfache Wirksamkeit wie Cortisonacetat und ist mehr als zehnmal so wirksam
wie Desoxycorticosteronacetat, was den Versuch der Zurückhaltung von Natrium betrifft.
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Nach dem Verfahren von Abschnitt b) von Beispiel 1 kann 9a-Fluorcorticosteronacetat
zu 9a-Fluorcorticosteron (XIII) hydrolysiert werden. Nach dem Verfahren in Abschnitt
c) von Beispiel 1 kann 9a-Fluorcorticosteronacetat zu 9a-Fluor-11-dehydrocorticosteronacetat
(XVIII) oxydiert werden. Nach dem unter b) von Beispiel 1 angegebenen Verfahren
kann 9a-Fluor-11-dehydrocorticosteronacetat zu 9a-Fluor-11-dehydrocorticosteron
(XIX) hydrolysiert werden.
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Beispiel 3 9a-Fluor-llß-oxyprogesteron (XIV) aus 9ß,11ß-Oxidoprogesteron
(VIII) 63,2 mg 9ß,llß-Oxidoprogesteron in 6,3 cm3 Chloroform werden mit gasförmigem
Fluorwasserstoff bei 0° während einer Stunde zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung
wird, wie unter Abschnitt a) von Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, und der
erhaltene Rückstand (etwa 61 mg) wird aus Aceton -Hexan auskristallisiert. Nach
einer weiteren Umkristallisation aus
absolutem Äthylalkohol erhält
man reines 9a-Fluor-11ß-oxyprogesteron mit den folgenden Eigenschäften: Schmelzpunkt
etwa 216 bis 217°; [a]D = -E-191° (c ;- 0,74 in Chloroform). Die Wirksamkeit bei
einem Glycogenablagerungsversuch in der Leber ist gleich der von Cortisonacetat
und zweimal so groß wie die von Desoxycorticosteronacetat in bezug auf die Zurückhaltung
von Natrium.
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Die Oxydation von 9a-Fluor-llß-oxyprogesteron mit Chromsäure auf die
in Abschnitt c) von Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt 9a-Fluor-11-ketoprogesteron
(XX).
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Beispiel 4 9a-Fluor-11 ß,17a-dioxyprogesteron (XV) aus 44-Pregnen-9ß,llß-oxido-17a-01-3,20-dion
(VIII) 42 mg d4-Pregnen-9ß,llß-oxido-17a-O1-3,20-dion werden in 3 cm3 Chloroform
gelöst und während einer Stunde bei 0° mit gasförmigem Fluorwasserstoff umgesetzt.
Die Reaktionsmischung wird, wie unter a) von Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet,
und der erhaltene Rückstand (etwa 36 mg) ergibt nach Umkristallisation aus Aceton
-Chloroform-Hexan reines 9a-Fluor-11ß,17a-dioxyprogesteron mit den folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt etwa 274 bis 275°; [a]ö = -E- 136° (c = 0,3 in Dioxan). Die Wirksamkeit
bei einem Glycogenablagerungsversuch in der Leber beträgt ein Drittel derjenigen
von Cortisonacetat.
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9a-Fluor-11ß,17a-dioxyprogesteron kann zu 9a-Fluor-11-keto-17a-oxyprogesteron
(XXI) nach dem unter c) von Beispiel l beschriebenen Verfahren oxydiert werden.