DE961084C - Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Halogen-11ª‰-oxy-(oder-11-keto) verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Halogen-11ª‰-oxy-(oder-11-keto) verbindungen der Androstan- oder PregnanreiheInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 4. APRIL 1957
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12ο GRUPPE 25o2 INTERNAT. KLASSE C07c
M 32205 IVb112
Josef Fried, New Brunswick, N.J. (V.St. A.)
ist als Erfinder genannt worden
Olin Mathieson Chemical Corporation, Saltville, Va. (V. St. A.)
Verfahren zur Herstellung von 9a-Halogen-llß-oxy- (oder -11-keto)
Verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 6. März ,1954 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 11. Oktober 1956
Patenterteilung bekanntgemacht am 21. März 1957
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 18. März 1953 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Androstan- oder
Pregnanreihe (einschließlich Androsten und Pregnen) mit einem Halogensubstituenten in der 9 α-Stellung
und einem 11-keto- oder 11 /J-ständigen Oxysubstituenten,
insbesondere diejenigen der Pregnanreihe, vor allem Corticosterone.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind zur Erzeugung physiologisch
wirksamer Steroide geeignet und finden in bestimmten Fällen auch wegen ihrer eigenen physiologischen
Wirkung Verwendung.
Zu den gemäß der Erfindung herstellbaren Halogensteroiden gehören diejenigen der allgemeinen Formel
CH,—Y
C = | |
R" | ή |
R'" A
λ ι Jl λ |
|
= 0 | |
-Z | |
Die 4» 5-Stellurig besitzt eine Doppelbindung oder
ist gesättigt, R bedeutet — H, R' — OH oder R
und R'. gemeinsam = Ö oder eine durch Hydrolyse in = 0 überzuführende Gruppe, R" bedeutet H, R'"
steht für eine (ß)-ständige OH-Gruppe oder R" und R"' bilden zusammen = O, X ist eine (a)-ständige
Halogengruppe, Y steht für — H, — OH oder —0—
(Acyl), und Z bedeutet —H oder eine (cc)-ständige
OH-Gruppe. Zu den in eine Ketogruppe überführbaren Verbindungen gehören die Acetal- und insbesondere
die cyclische Acetalgruppen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kennzeichnet sich dadurch, daß man das entsprechende g ß, ii /3-Epoxysteroid
mit einer Verbindung der Formel MX umsetzt, wobei M Wasserstoff oder ein Alkalimetall (vorzugsweise
jedoch Wasserstoff) und X ein Halogen bedeutet. Gegebenenfalls wird das erhaltene 9 a-Halogen-ii ß-
CH9OAc
Oxy-steroid zu dem entsprechenden ga-Halogenii-ketoderivat
oxydiert. Die als Ausgangsverbinidungen
verwendeten 9 ß, 11 /?-epoxysteroide siad sehr
reaktionsfähig und reagieren leicht mit zäf Öffnung von Epoxyringen unter milden Bedingungen bekannten
Mitteln. So kann der Ring unter anderem durch Bromwasserstoffsäure unter Bildung der entsprechenden
9 α-Brom-11 /?-oxy verbindung, durch
Jodwasserstoffsäure unter Bildung der entsprechenden 9 a-Jod-ii /9-oxyverbindung oder durch CHorwasserstoffsäure
unter Bildung der entsprechenden 9 a-Chlor-ii ß-oxyverbindung aufgespalten werden.
Im folgenden ist eine schematische Darstellung einiger
dieser Umwandlungen angegeben.
CHoOAc
O =
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 9 ß, 11 /3-Epoxysteroide werden
am besten aus dem entsprechenden 11 a-Oxysteroid
durch Überführung in einen 11 a-Sulfonsäureester,
Umwandlung des letzteren in die entsprechende, in 9, Ii-Stellung ungesättigte Verbindung, Überführung
in die entsprechende 9 α-Halogen (z. B. Bromo)-Ii ß-oxyverbindung und schließlich in das entsprechende
9 ß, 11 /3-Epoxyderivat erhalten.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 9 a-Brom-ii /3-oxysteroid kann durch eine
übliche Oxydationsreaktion, z. B. mit Chromsäure in Eisessig, zur entsprechenden Ketoverbindung oxydiert
werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 9 a-Halogen-ii-keto- (oder 11 /?-oxy)-pregnane
besitzen im Gegensatz zu dem, was zu erwarten war, beim Leberglycogenversuch Corticoidwirksamkeit.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Verdünnungen erfolgten, wenn
nicht anders angegeben, mit Wasser.
Beispiel 1
a) Herstellung von 9 a-Brom-4-pregnen-ii ß, 17 a,
a) Herstellung von 9 a-Brom-4-pregnen-ii ß, 17 a,
. 2i-triol-3, 20-dion-2i-acetat
Zu einer Lösung von 25 mg 9 ß, 11 ß-Oxido-4-pregnen-17
a, 2i-diol-3, 20-dion-acetat in 0,5 cm3 Eisessig und 0,5 cm3 Tetrachlorkohlenstoff werden bei
Raumtemperatur 0,04 cm3 30%ige Bromwasserstoffsäure in Eisessig zugesetzt. Nach 10 Minuten werden
10 cm3 Chloroform zugegeben, und die Mischung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit
Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wird über
HO =
O =
II X = Br
III X = J
IV X = Cl
Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne gedampft, und der etwa 33,5 mg wiegende Rückstand
wird aus Aceton auskristallisiert. Man erhält 9a-Brom-4-pregnen-ii/?,
17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat in
einer Ausbeute von etwa 29 mg, das bei etwa 126 bis 128° schmilzt und eine optische Drehung [α] |2 = +1400
(c. = 0,98 in CHCl3) besitzt.
9 a-Bromo-4-pregnen-ii ß, 17 a, 2i-triol-3, 20-dion-21-acetat
zeigt etwa ein Drittel der Wirksamkeit von Cortisonacetat bei einem Glycogenablagerungsversuch
in der Leber nach Pabst, Sheppard und Kuizenga (Endocrinology, Bd. 41, 1947, S. 55).
b) 9 a-Bromcortisonacetat aus 9a-Brom-4-pregnen-11
ß, 17 α, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat
Zu einer Lösung von 149 mg 9 a-Brom-4-pregnen- ix ß, 17 a, 2i-triol~3, 2O-dion-2i-acetat in 6 cm8 Eisessig
wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 40 mg Chromsäure in 4 cm3 Eisessig gegeben. Die
Zugabe erfolgt in vier i-cm3-Anteilen, wobei man
eine Zeitlang wartet, bis die Farbe der Lösung sich von Braun nach Grün geändert hat. Nach 70 Minuten
wird die Reaktion durch Zugabe von 1 cm3 Alkohol beendet. Nach weiteren 10 Minuten wird die Lösung
bis fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 5 cm3 Wasser und 20 cm3 Chloroform
verteilt, worauf man die erhaltene Chloroformlösung mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und
wieder mit Was.ser extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum
abgedampft, und der etwa 158 mg wiegende, das 9 α-Bromcortisonacetat enthaltende Rückstand wird
aus Methanol auskristallisiert. Man erhält insgesamt
etwa 83 mg Kristalle, welche nach Umkristallisation die folgenden Eigenschaften besitzen: Schmelzpunkt
etwa 220°; [α]* + 235° (c -= 0,62 in CHCl3); λ -£.
237 m μ (ε = ΐόιοο).
Eine bei 100° im Vakuum getrocknete Analysenprobe ergab folgende Werte für C23H29O6Br:
berechnet C 57,41, H 6,03, Br 16,61;
gefunden (angenähert) C 57,30, H 6,16, Br 16,15.
9 α-Bromcortisonacetat zeigt beim Glycogenablagerungsversuch
in der Leber etwa die halbe Wirksamkeit wie Cortisonacetat.
Herstellung von 9 a-Jod-4-Pregnen-ii ß, 17 a, 21-triol-
3, 2o-dion-2i-acetat
Eine Lösung von 204 mg 9 ß, 11 /S-Oxido-4-pregnen-17
a, 2i-diol-3, 20-dion-acetat in 20 cm3 Chloroform
wird in einem Eis-Salz-Bad auf —200 abgekühlt,
worauf man 0,4 cm3 frisch destillierte 55%ige wäßrige
Jodwasserstoffsäure zufügt. Die Mischung wird 20 Minuten sorgfältig durchgerührt, nach welcher
Zeit- Wasser zugegeben wird und die Schichten getrennt werden. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter
Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Natriumsulfidlösung und Wasser gewaschen und schließlich
über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen im Vakuum bleiben etwa 279 mg eines kristallinen
Rückstands zurück, der aus Äthylacetat unter Einhaltung einer Temperatur von unter 40° umkristallisiert
wird. Das erhaltene reine 9 a-Jod-4-pregnen-11 ß, 17 a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat beginnt bei
etwa 80° braun zu werden, sintert bei etwa 100° zusammen und zersetzt sich bei etwa iio°. Die Verbindung
besitzt eine optische Drehung [a]f = + 1400
(c = 0,53 in CHCl3); λ ^x. = 243 m μ (ε =. iioo).
Eine angenäherte Analyse ergab für C23H31O6I:
berechnet ... C 52,08, H 5,89, 123,93;
gefunden ... C 52,54, H 6,44, I 22,60.
gefunden ... C 52,54, H 6,44, I 22,60.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 b), jedoch unter Verwendung von ga-Jod^-pregnen-n/?, 17 a,
2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat, erhält man 9 a-Jodcortisonacetat.
Herstellung von 9 a-Chlor-4-pregnen-ii ß, 17 a, 21-triol-3,
2o-dion-2i-acetat
Zu einer Lösung von 102 mg 9 ß, 11 /?-Oxido-4-pregnen-17
a, 2i-diol-3,2O-dion-2i-acetat in 10 cm3 Chloroform
werden bei o° 1,5 cm3 0,5 η-Salzsäure in Chloroform
(3 Mol-Äquivalente) zugegeben. Nach 30 Minuten wird überschüssige Säure durch Zugabe von Eis und
verdünnter Bicarbonatlösung ausgewaschen. Nach Trennung der Schichten wird die Chloroformlösung
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gedampft. Der etwa 110 mg wiegende
kristalline Rückstand wird zweimal aus Aceton umkristallisiert. Das reine 9 a-Chlor-4-pregnen-ii ß, 17 α,
2i-triol-3,2O-dion-2i-acetat besitzt die folgenden
Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 201 bis 2020;
[«]£= + 1390 (c. = 0,86 in CHCl3) λ -£. = 24i m μ
(ε = 15800).
Angenäherte Analyse für C23H31O6Cl:
berechnet ... C 62,93, H 7,12, Cl 8,07; 6S
gefunden ... C 63,23, H 7,41, Cl 7,70.
Nach dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 9 a-Chlor-17 a-oxycorticosteron-2i-acetat,
erhält man 9 a-Chlorcortisonacetat mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt
253 bis 254° (unter Zersetzung); [α] ff = + 252° (Konzentration 1,1 in Chloroform).
Bei Verwendung von 9 ß, 11 ß-Oxido-4-pregnen-17
a, 2i-diol-3, 20-dion an Stelle des 21-Acetats in
den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man die entsprechenden nicht acetylierten 9 α-Brom-, 9 α-Jod- und
9 α-Chlorverbindungen. Diese nicht acetylierten Verbindungen können durch Verseifung des entsprechenden
21-Acetats nicht erhalten werden, da bei Verseifung der Epoxydring geschlossen wird.
Beispiel 4
Herstellung von 9 a-Chlor-4-androsten-
Herstellung von 9 a-Chlor-4-androsten-
11 /?-ol-3,17-dion g5
Zu einer eisgekühlten Lösung von 25,4 mg gß, ii|S-Oxido-4-androsten-3,17-dion in 2,5 cm3
Chloroform werden 0,5 cm3 0,5 η-Salzsäure in Chloroform gegeben. Nach istündigem Stehen bei 0° wird
mehr Chloroform zugegeben, und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert
und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels bleibt ein etwa
29 mg wiegender Rückstand, welcher leicht aus Alkohol kristallisiert. Zwei weitere Kristallisationen
aus Alkohol ergeben reines 9 a-Chlor-4-androsten-11
/S-0I-3,17-dion mit den folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt = 242° (Zersetzung); [α] £ = + 1900
(c. = 0,73 in Chloroform).
Analyse für C19H25O3Cl (336,8):
berechnet ... C 67,75, H 7,48, Cl 10,50;
gefunden ... C 67,59, H 7,35, Cl 10,65.
gefunden ... C 67,59, H 7,35, Cl 10,65.
Herstellung von 9 a-Brom-4-androsten-11
ß-ol-3, 20-dion
Zu einer Lösung von 25,1 mg 9 ß, 11 /S-Oxido-4-androsten-3,17-dion
in 0,5 cm3 Eisessig und 0,5 cm3 Tetrachlorkohlenstoff werden bei Raumtemperatur
0,04 cm3 3o°/0ige Bromwasserstoffsäure in Eisessig
gegeben. Nach 10 Minuten fügt man 10 cm3 Chloroform
zu und extrahiert die Mischung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Die
Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne gedampft, und der aus
9 a-Brom-4-androsten-ii ß-ol-3, 20-dion bestehende
Rückstand wird aus Aceton auskristallisiert.
Auf gleiche Weise erhält man bei Ersatz der Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure durch Jodwasserstoffsäure
9 a-Jod-4-androsten-ii jS-ol-3,17-dion.
Herstellung von 9 a-Brom-4-androstt.n-3,11,17-trion
Zu 16 mg 9 a-Brom-4-androsten-ii ß-ol-3, 17-dion,
gelöst in 3 cm3 Eisessig, wird anteilweise eine Lösung von 6,8 mg Chromsäure in 4 cm3 Eisessig zugegeben.
Nach ι Stunde bei Raumtemperatur setzt man ι cm3
Alkohol zu und dampft nach weiteren io Minuten die Lösung nahezu zur Trockne ein. Der Rückstand
wird zwischen 5 cm3 Wasser und 20 cm3 Chloroform verteilt, und der erhaltene Chloroformextrakt ergibt
nach Kristallisation aus 95°/oigem Äthylalkohol reines a-Brom-4-androsten-3,11,17-triön.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von a-Chlor-4-androsten-ii /?-ol-3,17-dion oder 9 a-Jod-4-androsten-ii
/Ϊ-0Ι-3,17-dion an Stelle von 9 ct-Brom-4-androsten-ii
ß-ol-3,17-dion, 9 a-Chlor-4-androsten-
3,11,17-trionbzw. 9 a-jod-4-androsten-3,11,17-trion.
Claims (3)
- Patentansprüche:i. Verfahren zur Herstellung von 9 a-Halogen-11 /?-oxy-(oder-ii-keto)-verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 9 ß, 11 j8-Oxidosteroid mit einer Verbindung der Formel MX umsetzt, in der M Wasserstoff oder ein Alkalimetall und X Halogen bedeutet, und gegebenenfalls die 11 j8-ständige Oxygruppe zu einer 11 ständigen Ketogruppe oxydiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung ein gß, 11 /?-öxidosteroid der allgemeinen Formel CH9Yin welcher die 4,5-Stellung doppelt gebunden oder gesättigt ist, R—H, R' — OH oder R und R' zusammen = 0 oder eine durch Hydrolyse darin überführbare Gruppe, Y — H, — OH oder — 0 — (Acyl) und Z — H oder eine (abständige OH-Gruppe bedeuten, insbesondere 9 ß, 11 /?-Oxido-4-pregnen-i7 α, 2i-diol-3, 20-dion oder dessen Ester, ferner 9/?, nß-0xido-4-pregnen-2i-ol-3, 20-dion oder dessen Ester oder 9 ß, 11 /?-öxido-4-pregnen-3, 20-diori verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel MX einen Halogenwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, verwendet.© 609 657/48» m 56 (609 853 3.57)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US961084XA | 1953-03-18 | 1953-03-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE961084C true DE961084C (de) | 1957-04-04 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DEM22205A Expired DE961084C (de) | 1953-03-18 | 1954-03-06 | Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Halogen-11ª‰-oxy-(oder-11-keto) verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE961084C (de) |
-
1954
- 1954-03-06 DE DEM22205A patent/DE961084C/de not_active Expired
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