DE2046640B2

DE2046640B2 - Verfahren zur herstellung von delta hoch 4 -3-oxo-l alpha-methyl-steroiden

Info

Publication number: DE2046640B2
Application number: DE19702046640
Authority: DE
Inventors: Rainer Dr. 4619 Bergkamen; Kaspar Emanuel Dr. 4618 Kamen Philippson
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-09-14
Filing date: 1970-09-14
Publication date: 1973-03-22
Also published as: CA931945A; YU34802B; YU224971A; BE772580A; SE373843B; CH564038A5; NL172549B; FR2107603A5; IE35633L; DE2046640C3; DE2046640A1; US3758523A; DK131786B; DK131786C; JPS5616159B1; NL7112649A; IE35633B1; ES394773A1; CS163256B2; GB1366329A

Description

oder

CO-CH₃ CO-CH₂OR₂

OH H

CO-CH₂OR₂

OR₂
,0R₂

"r,

wobei R₂ für Wasserstoff oder einen Acylrest und R₃ für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende J'*-3-Oxo-Steroide Lithium-dimethyl-kupfer einwirken läßt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zl⁴-3-Oxo-la-methyl-Steroiden der allgemeinen Formel

CO-CH₃

CO-CH₃ CO-CH₂OR₂

OH

R₃

wobei R₂ für Wasserstoff oder einen Acylrest und R₃ für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, bedeutet. Als Acylresfe kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt wei den. Bevorzugte Säuren sind solche mit bis zu 15 Koh lenstoffatomen, insbesondere niedere und minie-: aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können d;·,· Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Amin >Z₅ gruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geci;. net sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclisch. Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung dv Acylrestes R₂ seien beispielsweise genannt: Essigsäure Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure. Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind entweder selbst wertvolle Arzneimittel oder Zwischenprodukte zur Herstellung derselben. Sie haben im Prinzip dieselben pharmakologischen Eigenschaften wie die entsprechenden I<t-Desmethyl-Steroide, jedoch oft mit wesentlich verbesserter Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Steroide der Androstanreihe zeigen neben einer meist stark zurücktretenden androgenen Wirksamkeit eine sehr starke anabole Wirksamkeit. Steroide der Pregnanreihe zeigen, insbesondere wenn sie die für Corticoide charakteristische Seitenkette besitzen, eine hohe entzündungshemmende Wirksamkeit zusammen mit einer erwünscht geringen Natrium-Retention.

Bekanntlich können 1⁴-3-Oxo-la-methyl-Steroide aus l'-⁴-3-Oxo-Steroiden durch Halogenierung mit N-Brom-succinimid und anschließende reduktive Enthalogenierung des entstandenen 6-Halogen-Steroids mit Zink, Grignardierung des erhaltenen l^K5-3-Oxo-Steroids mit Methylmagnesiumhalogenid und Umlagerung der I⁵- in die /^-Doppelbindung durch Säurebehandlung hergestellt werden (deutsche Patenlschrift 1 223 837).

Derartige Verfahren verlaufen aber über mehrere Stufen und sind daher im Hinblick auf eine technische Herstellung der Verfahrensprodukte aufwendig und langwierig.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das Verfahren zur Herstellung von lu-Methyl-/l⁴-3-oxo-Steroiden zu verbessern und ein Verfahren zu entwickeln, bei dem weniger Reaktionsschritte benötigt werden.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man auf zl¹'⁴-3-Oxo-Steroide der allgemeinen Formel II

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, Lithium-dimethyl-kupfer einwirken läßt.

Methylierungsreaktionen mit Lithium-dimethylkupfer sind bekannt. Methyliert man 10-Methyldecalin-l(9),3-dien-2-on, so erhält man das trans-4,10-Dimethy!-decalin-l(9)-en-2-on (Tetrahydron Letters. 1969, 1387). Bei einer weiteren Substitution an dem Ring, der an das Dienon-Ringsystem kondensiert ist, erhält man jedoch zum weitaus größten Teil die entsprechende cis-Methyl-Verbindung, wie die gleichen Autoren am Beispiel des 6,10-Dimethylen-decalin-l(9),3-dien-2-on gezeigt haben.

Es war überraschend, daß sich bei den erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien, bei denen der an das Dienon-System kondensierte Ring noch stärker substituiert ist, nur die entsprechende trans-Methylverbindung bildet.

Des weiteren wäre es auch nicht auszuschließen gewesen, daß die Methylierung auch am C-5 erfolgt und nicht schon am C-I des Steroids aufhört, da nach P f i s t e r und Ireland (Tetrahydron Letters, 1969, 2145) bekannt ist, daß 4-Cholesten-3-on mit Lithium-dimethyl-kupfer das S-Methyl-S/i-cholesten-3-on ergibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt so durchgeführt, daß man das Methylierungsmittel Lithium-dimethyl-kupfer in einem gegen die Reaktanden inerten Lösungsmittel vorlegt und dazu die Lösung des l'⁴-3-Oxo-Steroids ^ugibt. Das verwendete Lithium-dimethyl-kupfer wird in an sich bekannter Weise hergestellt (J. Org. Chem., 17 [1952], 1630).

Die als Ausgangsmaterial verwendeten l^l-4-3-Oxo-Steroide können aber auch in der bei Steroiden üblichen Weise substituiert sein, ohne daß diese Substitution einen Einfluß auf das erfindungsgemäße Verfahren hätte. So kann das Steroidgerüst beispielsweise Alkylgruppen in 7,16- und oder 18-Stellung oder Alkylengruppen in 16-, 15,16- oder 16.17-Slellung enthalten. Des weiteren kann in 6-, 9- und/oder 16-Stellung ein Halogenatom wie Fluor oder Chlor vorhanden sein. Eine Ketogruppe kann nicht nur in 17-, sondern auch in 11-Stellung stehen. Freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen können in 11- oder 16-Stellung auftreten. Die Hydroxygruppen können veräthert oder mit einem Acylrest, wie bei R₃ erwähnt wurde, verestert sein. Neben den Doppelbindungen im Α-Ring können auch noch weitere Doppclbindungen im Molekül vorhanden sein, wie z. B. die I⁶-, I⁹C¹L ₀(j_er ji_e |¹⁶-Doppelbindung, soweit sie nicht mit einer Ketogruppe in Konjugation stehen.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß hiernach eine lu-Methylgruppe in einem einzigen Reaktionsschritt in ein Steroid mit einer . Ι^1Λ-3-Οχο-Struktur eingeführt werden kann.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern,

Beispiel 1

Zu einer aus 1,52 g Kupferiodid in 90 ml Äther und 352 mg Lithiummethyl in 17,5 ml Äther hergestellten Lithiummethylkupfer-Lösung läßt man lang sam in Stickstoflatmosphäre unter Rühren bei —5 bis O⁰C 1,14 g l,4-Androstadien-3,17-dion in 100 ml Äther tropfen und rührt noch 30 Minuten nach. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, gibt gesättigte Ammonium chloridlösung hinzu und rührt 30 Minuten. Dann wird Methylenchlorid hinzugefügt und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch prä- parative Schichtchromatographie (Cyclohexan/Essigester, 7:3) vorgereinigt und dann aus Methanol und Isopropyläther umkristallisiert.

Es werden 0,67 g l«-Methyl-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 147 bis 148" C erhalten.

Beispiel 2

Zu einer aus 4,9 g Kupfer(I)-jodid in 50 ml Äther und 62 ml Lithiummethyllösung (Gehalt 18,4 mg/ml) hergestellten Lithiumdimethylkupfer-Lösung werden 3,7 g 17/i-Hydroxy-1.4-androstadien-3-on in 30 ml Tetrahydrofuran in Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei 0° C getropft. Es wird 30 Minuten nachgerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 1,1g 17/i - Hydroxy-1«- methyl- 4- androsten - 3 - on vom Schmelzpunkt 190 bis 19PC.

Beispiel 3

Zu einer aus 1,52 g Kupfer(I)-jodid und 352 mg Lithiummethyl in Äther hergestellten Lithiummethylkupfer-Lösung werden 1,32 g 17/?-Acetoxy-l,4-androstadien-3-on gegeben. Die Reaktion und Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther werden 0,36 g 17/J-Acetoxy-la-methyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 140⁰C erhalten.

Beispiel 4

Zu einer aus 1,52 g Kupfer(I)-jodid und 352 mg Lithiummethyl in Äther bereiteten Lithiumdimethylkupfer-Lösung werden 1,2 g 17/i'-Hydroxy-17a-methyl-l,4-androstadien-3-on gegeben. Die Reaktion und Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther werden 0,47 g 17/i-Hydroxy -1 «,17a - dimethyl - 4 - androsten - 3 - on vom Schmelzpunkt 175 bis 176° C erhalten.

Beispiel 5

Zu einer aus 0,76 g Kupfer(I)-jodid und 0,17 g Lithiummethyl in Äther hergestellten Lösung von Lithiumdimethylkupfer läßt man innerhalb von 1,5 Stunden unter kräftigem Rühren bei -2° C eine Lösung von 0,735 g na-Acetoxy-lAo-pregnatrien-3,20-dion tropfen. Nach Aufarbeitung und Vorreinigung analog Beispiel 1 wird aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhält 0,44 g 17-Aceloxy-l </-methyl-4.6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 214 bis 215° C (UV:_t-₂₈₆ = 26 700).

Beispiel 6

Zu einer durch Suspendieren von 7,5 g Kupfer(I)-jodid in Methylenchlorid und Zutropfen von ätherischer Lithiummethyllösung hergestellten Lösung von

Lithiumdimetbylkupfer läßt man innerhalb von 1,5 Stunden unter kräftigem Rühren und Kühlung 5,12 g l,4-Androstadien-3,17-dion in 30 ml Methylenchlorid tropfen. Es wird noch 1,5 Stunden nachgerührt. Danach fügt man gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzu, rührt 30 Minuten nach. Dann wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Toluol werden 4,0 g l<i-Methyl-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C erhalten.

Claims

Patertanspruch:

Verfahren zur Herstellung von /P-3-Oxo-la-methyl-Steroiden der allgemeinen Formel CO-CH₂OR₂
OR₂

CH

O=A

oder

IO OR,

worin R₁ =

=CH—CH₃

CO—CH₃