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Verfahren zur Herstellung von 1 Methyl-3 4-3-ketosteroiden 1 a-Methyl-d4-3-ketosteroide
sind als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen technisch
verwertbar. Sie besitzen im Prinzip die gleichen pharmakologischen Eigenschaften
wie die entsprechenden la-Desmethylsteroide, jedoch mit oft wesentlich verbesserter
Wirksamkeit.
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Soweit sie der Androstanreihe angehören, zeigen sie neben einer meist
stark zurücktretenden androgenen hauptsächlich eine sehr starke anabolische Wirksamkeit,
soweit sie der Pregnanreihe angehören, insbesondere soweit sie die für Corticoide
charakteristische Seitenkette besitzen, zeigen sie eine hohe entzündungshemmende
Wirksamkeit in Verbindung mit einer erwünscht geringen Natrium-Retention, ja es
kann sogar eine ausgesprochen antiminerolocorticoide Wirkung auftreten.
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Wegen der genannten wertvollen Eigenschaften der 1 a-Methyl-d4-3-ketosteroide
besitzen neue Verfahren zu ihrer Herstellung erhebliches Interesse, sofern die neuen
Verfahren gegenüber den bereits bekannten technisch überlegen sind.
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Eine bevorzugte, bereits beschriebene Methode zur Herstellung der
1 a-Methyl-J 4-3-ketosteroide bestand in der partiellen Hydrierung der z!6-Doppelbindung
entsprechender 1 a-Methyl-J4' 6-3-ketosteroide nach dem allgemeinen Schema:
(vgl. Beispiel 14 der ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 602 281).
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Eine weitere bekannte Methode bestand in der reduktiven Enthalogenierung
entsprechender 1 o-Halomethyl-d4-3-ketosteroide nach folgendem allgemeinem Schema:
(vgl. Beispiel 5 der deutschen Auslegeschrift 1122944).
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Abgesehen davon, daß beide Methoden sich auf schwer zu beherrschende
Reaktionen stützen, haben
sie den Nachteil, daß ihre Ausgangsstoffe nur aus den entsprechenden,
selbst nur sehr schwer zugänglichen 1<z - Desmethyl - z11,4,6 - 3 - ketosteroiden
herstellbar sind, da die an sich naheliegende analoge Einführung der la-Methyl-
bzw. la-Halomethylgruppe in die entsprechenden #1,4-3-Ketosteroide sich als praktisch
undurchführbar erwiesen hat.
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Es wurde nun gefunden, daß man die erwünschte Einführung der la-Methylgruppe
in die leicht zugänglichen #1,4-3-Ketosteroide gleichwohl mit guter Ausbeute erreichen
kann, wenn man die zl4-Doppelbindung hierfür intermediär in die 5-Stellung verschiebt.
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Zu dieser Verschiebung der z14-Doppelbindung bedient man sich erfindungsgemäß
der Halogenierung der ål 4-3-Ketosteroide mit einem N-Halogen-acylimid, dessen Halogensubstituent
ein größeres Atomgewicht besitzt als Fluor, insbesondere mit N-Bromsuccinimid, gefolgt
von anschließender reduktiver Enthalogenierung des entstandenen 6-Halogensteroids,
vorzugsweise mit Zinkstaub, analog der in der USA.-Patentschrift 2 908 696 und in
J. Am. Chem.
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Soc., Bd. 81 (1959), S. 4574, beschriebenen Weise.
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In die so erhältlichen A"5-3-Ketosteroide führt man dann nach der
Arbeitsweise der ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 602 281 die la-Methylgruppe
in an sich bekannter Weise ein, wonach oder wobei die #5-Doppelbindung durch Säurebehandlung
in ebenfalls an sich bekannter Weise in die 4-Stellung, d. h. in die Konjugation
zur 3-Ketogruppe, zurückverlagert wird. Die erfindungsgemäße
Reaktionsfolge
entspricht dann folgendem Schema:
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden ål 4-3-Ketosteroide
können neben den an den erfindungsgemäßen Umsetzungen unmittelbar beteiligten Gruppen
an anderen Stellen des Moleküls, beispielsweise in 6-, 9-, 11-, 16- und 17-Stellung,
weitere .Substituenten, wie Kohlenwasserstoffreste, Halogene oder Hydroxylgruppen,
letztere insbesondere auch in verestertem oder veräthertem Zustand, tragen. Ferner
kann in 17-Stellung eine Acetylgruppe oder eine Ketoseitenkette stehen.
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Gegen Grignard-Reagenzien nicht inerte Gruppen wie 20-Ketogruppen,
sind gegebenenfalls während der Grignardierung an sich in bekannter Weise z. B.
durch Acetalisierung oder Uberführung in die 17,20;20,21 - Bismethylendioxyverbindungen,
intermediär zu schützen. Nichtkonjugierte Doppelbindungen oder bekanntermaßen reaktionsträge
Oxidogruppen, wie die 9,llß-Epoxygruppe, stören die erfindungsgemäßen Umsetzungen
nicht.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindung gemäße Verfahren.
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Beispiel 1 38 g 17,20; 20,21 -Bismethylendioxy - #1,4-pregnadien-3,11-dion
(hergestellt nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 076 128) werden in
950 ml Tetrachlorkohlenstoff (destilliert über P2O5) suspendiert und mit 17,85 g
N-Bromsuccinimid und 1,188 g Benzoylperoxid zum Sieden erhitzt. Nach 15minutigem
Sieden unter Rückfluß ist das N-Bromsuccinimid verbraucht. Das ausgefallene Succinimid
wird heiß abfiltriert und das Filtrat nach Verdünnen mit Methylenchlorid mit Wasser
neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 40"C eingedampft.
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Die 6-Bromverbindung (45 g) wird in 5 1 Äthanol gelöst, 580 ml Wasser
und 450 g Zinkstaub werden zugesetzt, und es wird 65 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Es wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand, in
Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
abgezogen.
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Eine Grignard-Lösung aus 10,4 g Magnesiumspänen, 41,8 ml Methyljodid
und 1,041 absolutem Äther wird mit 1,067 1 absolutem Tetrahydrofuran versetzt, und
es wird so lange Lösungsmittel abdestilliert, bis ein Siedepunkt von 62"C erreicht
ist.
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Anschließend werden zu dieser Suspension 5,34 g Kupfer(I)-chlorid
zugegeben und 40 g rohes 17,20;20 21 -Bismethylendioxy- 1,5 -pregnadien-3,11 -dion
in 263 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Es wird 30 Mi-
nuten nachgerührt, auf 0° C
abgekühlt, das überschüssige Grignard-Reagenz mit gesättigter Ammoniumchloridlösung
zersetzt und mit Äther extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit wäßriger
Natriumthiosulfatlösung, Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft.
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Der Rückstand (36 g OD wird in 3 1 Äthanol gelöst, mit 36 ml 200/oiger
Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Im Vakuum werden 2 1
Äthanol ab destilliert, die restliche Lösung in Eiswasser eingerührt, die ausgefallene
Substanz abgesaugt, neutral gewaschen, getrocknet und über Silicagel chromatographiert.
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Das la - Methyl - 17,20; 20,21 - bismethylendioxyil4-pregnen-3,11-dion
wird mit Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff (3 :1) eluiert und aus Isopropyläther-Methylenchlorid
umkristallisiert; F.
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= 218 bis 220°C; Ausbeute: 360/0 der Theorie; W: E240 = 14 500.
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Beispiel 2 10 g 17a-Methyl-Slf4-androstadien- 17ß-ol-3 -on (Helv.
Chim. Act., 38, S. 1502 [1955j) werden in gleichen Molverhältnissen analog dem Beispiel
1 umgesetzt und aufgearbeitet.
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Umkristallisiert aus Isopropyläther erhält man 5,2 g 1α,17α
- Dimethyl - #4 - androsten - 17ß - ol - 3 - on vom F. = 175 bis 176°C; UV: E244=
14730.
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Beispiel 3 8 g 17,20;20,21-Bismethylendioxy-Sl 4-pregnadien-3-on
(hergestellt aus rl 1-Reichstein-Substanz-S mit Formaldehyd nach der deutschen Auslegeschrift
1 094 743; F. = 216,5 bis 218"C, werden in gleichen Molverhältnissen analog dem
Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird aus Isopropyläther-Methylenchlorid
umkristallisiert. Man erhält so 4,3 g 1 a-Methyl-1 7,20;20,21-bis-methylendioxy-#4-pregnen-3-on
vom F. = 210 bis 211°C; UV: E243 = 14550.
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Beispiel 4 8 g 9a - Fluor - 17,20 ;20,21 - bismethylendioxy-Sl 4-pregnadien-3,11-dion
(hergestellt aus 9a-Fluorprednison mit Formaldehyd) werden in gleichen Molverhältnissen
analog dem Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Umkristallisiert aus Essigester
erhält man 2,7 g 9a-Fluor-la-methyl-17,20 ;20,21-bismethylendioxy - #4 - pregnen
- 3,11 - dion ; F. 217 bis 223°C; UV: E237 = 13 700.
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Beispiel 5 4 g 9a-Fluor-16a-methyl-17,20 ;20,21 -bismethylendioxy-J1,4-pregnadien-3,11-dion
vom F. = 204 bis 206,50 C (hergestellt nach der deutschen Auslegeschrift 1172259)
werden in gleichen Molverhältnissen analog dem Beispiel 1.umgesetzt, aufgearbeitet
und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 1,63 g 9a-Fluor- la,l6a -dimethyl
- 17,20; 20,21-bismethylendioxy-il4-pregnen-3,1 1-dion.
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Beispiel 6 3 g J1,4-Pregnadien-21 -ol-3,20-dion-20-äthylenketal (hergestellt
aus der 20-Ketoverbindung durch Ketalisierung mit Äthylengiykol-p-Toluolsulfosäure
in Benzol) wurden in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit 1,5 g N-Bromsuccinimid
und 100 mg Benzoylperoxid zum Sieden erhitzt. Nach 10minutigem Sieden unter Rückfluß
war das N-Bromsuccinimid umgesetzt. Das ausgefallene Succinimid wurde heiß abfiltriert,
das Filtrat nach Verdünnen mit Methylenchlorid mit Wasser neutral gewaschen und
im Vakuum bei 40"C eingedampft.
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3,2 g rohe Bromverbindung wurden in 300ml Äthanol gelöst, 30 ml Wasser
und 30 mg Zinkstaub zugesetzt, und es wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Es wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und getrocknet.
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Eine Grignard-Lösung aus 520 mg Magnesium, 2,08 ml Methyljodid und
52 ml absolutem Äther wurde mit 53 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt und so
lange Lösungsmittel abdestilliert, bis der Siedepunkt 60"C erreichte. Anschließend
wurde diese Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt; es wurden 266 mg Kupfer(I)-chlorid
zugegeben und 2 g rohes #1,5-Pregnadien-21-ol-3,20-dion-20-äthylenketal in 13 ml
absolutes Tetrahydrofuran eingetropft.
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Es wurde 30 Minuten nachgerührt, aufO"C abgekühlt, mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Äther extrahiert.
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Die abgetrennte organische Phase wurde mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung,
Ammoniumchlo-
ridlösung und Wasser gewaschen und eingedampft.
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Der Rückstand wurde in 200 ml Äthanol gelöst und mit 20 ml 200/oiger
Schwefelsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden zwei Drittel
des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert, die restliche Lösung in Eiswasser eingerührt,
das ausgefallene la - Methyl - å4 - pregnen - 21 - ol - 3,20 - dion abgesaugt, neutral
gewaschen und aus Isopropyläther-Methylenchlorid umkristallisiert; F. 160 bis 161,5"C.