DE1593378C3

DE1593378C3 - Verfahren zum Hydrolysieren von Acetoniden von vicinalen Dihydroxy steroiden

Info

Publication number: DE1593378C3
Application number: DE1593378A
Authority: DE
Inventors: Francisco Alvarez; Augusto Ruiz; John B. Siddall
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1965-06-01
Filing date: 1966-05-25
Publication date: 1973-10-04
Also published as: US3338926A; CH464190A; NL6607610A; DE1593378A1; GB1146711A; DE1593378B2; JPS5227158B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Hydrolysieren von vicinalen Dihydroxysteroiden zur entsprechenden freien Dihydroxyverbindung.

Sie bezieht sich insbesondere auf ein neues Verfahren zur Umwandlung von Acetoniden von Dihydroxysteroiden der Androstan-, östran-, Pregnan-, 19-nor-Pregnan-, Cholestan- und Sapogenin-Reihe, in welchen die Hydroxylgruppen sich auf benachbarten oder nichtbenachbarten Kohlenstoffatomen im Steroidkern oder Seitenketten befinden, in die entsprechenden freien Dihydroxysteroide; mit dem neuen Verfahren werden gute Ausbeuten und ein Minimum an Nebenproduktbildung erhalten.

Die Acetonide von vicinalen Dihydroxysleroiden. Hiperfindunttssemäßin die entsprechenden Dihydroxy-R¹

_CH₃

• O

(D

CH₃

Darin steht R¹ für den Steroidkern einschließlich der Seitenketten und der Kohlenstoffatome, an welche die Acetonidgruppe gebunden ist; das Symbol ~ steht für eine α- oder ^-Konfiguration.

Seit einiger Zeit ist bekannt, daß die Reaktion eines Dihydroxysteroides, in welchen die Hydroxylgruppen nicht zu weit entfernt sind, mit einem Aldehyd oder Keton in Anwesenheit eines starken Säurekatalysators das entsprechende cyclische Acetal oder Ketal liefert.

In vielen Fällen liefert die Bildung einer cyclischen Acetal- oder Ketalgruppe Steroidderivate mit verbesserter therapeutischer Wirksamkeit; oft werden solche Gruppen eingeführt, nachdem verschiedene Umwandlungen bzw. Transformationen anderswo im Steroidmolekül durchgeführt wurden. Diese Gruppen haben jedoch auch eine potentielle Bedeutung bei der Herstellung anderer Steroidderivate, wobei Reaktionen verwendet werden, die normalerweise die ungeschützten Hydroxylgruppen angreifen würden. So werden z. B. cyclische Acetal- und Ketalgruppen und insbesondere solche, die selbst keine reaktionsfähigen Gruppen enthalten, z. B. eine Isopropylidendioxygruppe, nicht beeinflußt, wenn man die sie enthaltenden Verbindungen einer Alkylierung, Acylierung, Ketalisierung, Epoxydation, Bromierung, Oxydation, Reduktion oder bestimmten säurekatalysierten Umlagerungen unterwirft.

Dennoch stellten bisher die Schwierigkeiten, die bei der Entfernung cyclischer Acetal- und Ketalgruppen anschließend an Transformationen anderswo im Steroidmolekül auftraten, einen ernstlichen Nachteil für ihre Verwendung als schützende Gruppen, insbesondere bei der großtechnischen Herstellung der Steroide, dar.

Die in der Literatur angegebenen Bedingungen für I die Entfernung cyclischer Acetal- und Ketalgruppen ' fordern das Erhitzen zum Rückfluß für längere Zeiten in konzentrierter wäßriger Ameisensäure einer Stärke bis zu 90%. Diese Bedingungen ergeben fast unweigerlich eine wesentliche Menge an Nebenproduktbildung durch Veresterung freier Hydroxylgruppen auf dem Kern oder in den Seitenketten (wobei z. B. 21-Formoxy-steroide gebildet werden, die, falls sie auch eine Πα-Hydroxylgruppe enthalten und später hydrolysiert werden, teilweise einer D-Homoumlagerung unterliegen, gleichgültig, wie mild die verwendete Base ist, oder 11/J-Formoxy-steroide, die nur unter relativ drastischen Bedingungen in die freien Alkohole zurückhydrolysiert werden können, wodurch wiederum im Fall der Πα-Hydroxypregnane sich noch ein größeres Maß an D-Homoumlagerung ergibt), durch Zersetzung einer gegebenenfalls anwesenden Dihydroxy-aceton-Seitenkette oder durch Zerstörung säureempfindlicher Gruppen anderswo im Steroidmolekül oder durch alle diese Reaktionen, was zu schlechten Ausbeuten an endgültigem freiem Dihydroxyendprodukt führt, das mit relativ großen Mengen unerwünschter Nebenprodukte verunreinigt ist.

Die vorliegende Erfindung bietet eine praktische Lösung dieser Schwierigkeiten, indem sie ein neues und wirksames Verfahren zur Umwandlung von Acetonidderivaten in die entsprechenden Dihydroxysteroide schafft. Erfindungsgemäß wurde, völlig unerwartet, insbesondere festgestellt, daß durch Behandlung von Acetoniden von vicinalen Dihydroxysteroiden der Androstan-, "östron-, Pregnan-, 19-nor-Pregnan-, Cholestan- und Sapogenin-Reihe mit wäßriren Lösungen von Halogenwasserstoffen bei relativ niedrigen Temperaturen die entsprechenden Dihydroxysteroide in größeren Ausbeuten und mit geringerer Verunreinigung durch Nebenprodukte erhalten werden als dies bisher durch Anwendung bekannter Verfahren zur Hydrolysierung cyclischer Acetal- und Ketalderivate im allgemeinen möglich war.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen neuen Verfahrens besteht darin, daß viele säureempfindliche Gruppen anderswo im Steroidmolekül, wie Hydroxylgruppen, Cyclopropylgruppen usw., unter den angewendeten Bedingungen stabil sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Acetonid bei einer Temperatur von —30 bis 25° C mit einer wäßrigen Lösung aus etwa 20 bis 90 Gewichtsprozent Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff behandelt, wobei die wäßrige Lösung in ausreichender Menge anwesend ist, daß wenigstens ein lOfacher molarer Überschuß des Halogenwasserstoffs bezüglich des Steroids entsteht. , .

Vorzugsweise enthält die wäßrige Halogenwasserstoffsäure zwischen etwa 35 bis 55 Gewichtsprozent Halogenwasserstoff. Im allgemeinen ist bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck die Höchstkonzentration der Salzsäure auf 37 bis 38 Gewichtsprozent begrenzt. Durch Druckerhöhung kann die Konzentration von Salzsäure erhöht werden, aber gewöhnlich ist eine Konzentration von 37 bis 38 Gewichtsprozent zufriedenstellend. Mit Fluorwasserstoffsäure werden gewöhnlich wäßrige Lösungen verwendet, die etwa 48 bis 70 Gewichtsprozent Fluorwasserstoffe enthalten. Salzsäure und Fluorwasserstoffsäure werden gewöhnlich in den für Reagenzien üblichen Konzentrationen von etwa 38 bzw. etwa 48 Gewichtsprozent verwendet. Die verwendete Säuremenge kann zwischen 10 Mol bis etwa 600 Mol, vorzugsweise von etwa 20 bis 60 Mol, Salzsäure und von etwa 20 bis 160 Mol Fluorwasserstoffsäure, pro Mol Acetonid, liegen.

Das Verfahren erfolgt bei einer Temperatur zwischen — 30 bis etwa 25° C, vorzugsweise von etwa —5 bis etwa 5°C. Die Reaktionsteilnehmer werden für die Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 30 Stunden oder mehr mit Fluorwasserstoffsäure und für die Dauer von 1 bis 5 Minuten nach erhaltener Lösung mit Salzsäure, im allgemeinen etwa 10 bis 20 Minuten, gerührt.

Gegebenenfalls können der Reaktionsmischung inerte organische Lösungsmittel in Mengen bis zu 50 Volumprozent, häufig in Mengen von etwa 25 bis 35 Volumprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Reaktionsmischung, zugegeben werden. Verwendbare Lösungsmittel sind wasserlösliche Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Äthylenglykolmonoäthylätheracetat, höhere Polyäthylen- und Polypropylenglykoläther und -ätherester usw., sowie Mischungen derselben.

Am Ende der Reaktionszeit kann das Dihydroxysteroid in üblicher Weise isoliert werden. So wird die Reaktionsmischung z. B. zu einer eisgekühlten wäßrigen Alkalilösung, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, die einen Alkaliüberschuß enthält, zugefügt. Die eisgekühlte wäßrige Alkalilösung kann auch der Reaktionsmischung zugegeben werden. Das Produkt kann durch Extrahieren der Mischung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Diäthyläther, Hexan usw. isoliert werden. Gegebenenfalls kann eine weitere Reinigung durch Umkristallisierung und/oder Chromatographie erfolgen. Eine Klasse der Acetonide, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in die entsprechenden Dihydroxysteroide hydrolysiert werden kann, umfaßt die 16a,17«-Acetonide der Pregnan- und 19-nor-Reihe. die durch die allgemeine Formel

CH,R⁴

C = O

(II)

dargestellt werden können.

In dieser Formel hat das Symbol ~ die in Formel I angegebene Bedeutung; R¹ und R² stehen Tür ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R³ steht für ein Wasserstoffatom, eine /Ϊ-Hydroxyl- oder eine Ketongruppe; R⁴ steht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe; X steht für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; Y und Y¹ stehen Tür Wasserstoff, Methyl, Halogen, Hydroxyl oder Acyloxy, wobei mindestens eine durch Y oder Y¹ dargestellte Gruppe für Wasserstoff steht und beide Y und Y¹ Wasserstoffatome bedeuten, wenn R³ für Wasserstoff steht; und Z¹ und Z² stehen entweder für eine gesättigte Bindung oder eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der 1- und 2- bzw. 6- und 7-Stellung.

Typische 16«,17a-Acetonide der obigen allgemeinen Formel umfassen die locna-Isopropylidendioxyderivate von

6a-Methyl-16a,l 7a-dihydroxypregn-

4-en-3,20-dion,
6a-Fluor-l 6a,l 7a-dihydroxypregn-

4-en-3,20-dion,
6a-Chlor-16a, 17a-dihydroxypregn-

4-en-3,20-dion,
6-Chlor-l 6a, 17a-dihydroxypregna-

4,6-dien-3,20-dion,
6a-Chlor-l 6a,l 7a-dihydroxy-19-nor-pregn-

4-en-3,20-dion,
6a-Chlor-16a, 17a-dihydroxy-19-norpregna-

4,6-dien-3,20-dion,
6a-Methyl-11 ß, 16a, 17a-trihydroxypregn-

4-en-3,20-dion,
6a-Chlor-l l/i,16a,17a-trihydroxypregn-

4-en-3,20-dion,

6c£-Methyl-l 6α,17a-dihydroxypregn-

4-en-3,ll,20-trion,
oa-Fluor-loa.na-dihydroxypregn-

4-en-3,ll,20-trion,
9a-Fluor-l l^löajna-trihydroxypregn-

l,4-dien-3,20-dion,
9-Fluor-l 60,17-dihydroxypregn-

4-en-3,ll,20-trion,
21-Chlor-ll/?,16a,17a-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion,
β,Ι6o,l 7a,21-Tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion,

10

16a,l 7a,21 -Trihydroxypregnal,4-dien-3,U,20-trion,

2-Methyl-11 β, 16a,l 7u,21 -tetrahydroxypregna-

l,4-dien-3,20-dion,
6a-Methyl-11 β,16a,l 7a,21 -tetrahydroxypregn-

4-en-3,20-dion, " .

6a-Methyl-l lftloojna^l-tetrahydroxypregna-

1 ^-dien-S^O-dion,
oa-Methyl-loa.na^l-trihydroxypregna-

l,4-dien-3,ll,20-trion,
öa-Fluor-ll^loa.na^l-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion,

ou-Fluor-11/U 6a, 17a,21-tetrahydroxy pregna-

1 ^-dien^iO-dion,
oa-Fluor-lö^na^l-trihydroxypregn-

4-en-3,ll,20-trion,
oa-Fluor-löo.na^l-trihydroxypregna.-

l,4-dien-3,ll,20-trion,
9a-Fluor-ll^,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-

4-en-3,20-dion,
9a-Fluor-llftl6a,17u,21-tetrahydroxypregnal,4-dien-3,20-dion,

9a-Fluor-16a,17a,21-trihj'droxypregna-

1,4-dien-3,l 1,20-trion,
6a-Methyl-9a-fluor-ll/M6a,17a,21-tetrahydroxy-

pregn-4-en-3,20-dion,
6a-Methyl-9a-fluor-l l/?,16a,l7a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

pregnä-l,4-dien-3,20-dion,
6a,9a-Difluor-l 1/J,1 6a,17a,21~tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion usw.

Nach dem erfindungsgemäßen neuen Verfahren können auch andere Klassen 16a,17a-Acetonide enthaltender Steroide, als sie oben beschrieben wurden, wirksam hydrolysiert werden. Diese umfassen 9/J-Steroide, wie 16a,17a-Isopropylidendioxy-9/i-J⁴-pregnen - 21 - öl - 3,11,20 - trion oder ähnliche Retro - steroide, d. h. solche mit der 9/?,10a-sterischen Konfiguration, wie loc^na-Isopropylidendioxy^/MOa-J^-pregnerr-11/ϊ,21 - diol - 3,20 - dion oder ähnliche 19 - nor-Retro-steroide, wie z.B. loa^a-Isopropylidendioxy-19-nor-9ftl0a-zl⁴-pregnen-21-ol-3,ll,20-trion, Oxa- und Azasteroide, in welcher Sauerstoff oder Stickstoff in der Ringstruktur vorhanden sind, wie 16a,17a-Isopropylidendioxy-4-oxapregnan-l l/?,21-diol-3,20-dion oder ähnliche B-Homosteroide, wie B-Homo-16α,17α-isopropylidendioxy -19 - nor - J^5(l0) - pregnen-21-öl-3,20-dion oder ähnliche 16,17-Acetonide der Androstan- und üstranreihe, wie 16a,17a-Isopropylidendioxy-zl^l3>5-östratrien-3-ol oder ähnliche, und Steroide mit Substituenten an anderen Stellen im Steroidkern oder den Seitenketten, z. B. Ketogruppen oder Derivate derselben, wie enolisierte oder ketalisierte Ketogruppen (die während der Reaktion zu freien Ketogruppen hydrolysiert werden), Hydroxylgruppen oder Derivate derselben, wie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppen, Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, Nitrogruppen, Aminogruppen, Doppelbindungen usw.

Wie oben angegeben können weiterhin Acetonide von vicinalen Dihydroxysteroiden, die in oben beschriebener Weise verschieden substituiert sein können, wobei die Acetonidgruppe an andere als die 16,17-Stellungen des Steroidkernes gebunden sind, ebenfalls nach dem erfindungsgemäßen neuen Verfahren hydrolysiert werden. Diese umfassen z. B. die 1 a,2a-Acelonid enthallenden Steroide, wie la,2a-lsopropyliden-9a-fluor-16a,21 - bis - acetoxy - 17«-hydroxypregn-4-en-3,11,20-trion; die 2/?,3/i-Acetonid enthaltenden Steroide, wie 2/i,3/i-Isopropylidendioxy-17a-methylöstran-17/i-ol; die 6a,7a-Acetonid enthaltendenden Steroide, die 11/5,12/} - Acetonid enthaltenden Steroide, wie 11/?,12/Msopropylidendioxy-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion: die 17a,21-Acetonid enthaltenden Steroide, usw.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Falls nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentangaben Gewichtsteile und Gewichtsprozent.

Beispiel 1

250 mg (0,60 Millimol) 16«,17u-Isopropylidendio.\y-11/?,21 -dihydroxypregna- l,4-dien-3,20-dion wurden in 2,5 ecm (60 Millimol) wäßriger, 48%iger Fluorwasserstoffsäure suspendiert (was etwa 100 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf 0⁰C gehalten, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei 0⁰C gerührt. Nach dieser Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von wäßriger, 5%iger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab ein Rohprodukt, das dann durch eine Kieselsäuregelkolonne filtriert, mit 35%igem Äthylacetat in Hexan eluiert und dann mit Äthylacetat allein eluiert wurde. Durch Eindampfen der das Endprodukt enthaltenden Fraktionen des Eluates unter vermindertem Druck zur Trockne und anschließende Umkristallisierung aus Aceton/Hexan wurde das ll/?,16a,17a,21-Telrahydroxypre«nal,4-dien-3,20-dion in einer Ausbeute von 0,16 u erhalten. F. = 235 bis 238°C, [a]_D +120° (Methanol). /.„,« 241 bis 242 ΐημ. {e 15 000).

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde mit den folgenden Ausnahmen wiederholt: Als Ausgangssteroid wurde ll/?,12/i-lsopropylidendioxy - 17a - hydroxy - 21 - acetoxypregnal,4-dion-3,20-dion verwendet und zu einer Mischung aus 2,5 ecm wäßriger, 48%iger Fluorwasserstoffsäure und 1,2 ecm Tetrahydrofuran zugegeben, was sofort eine Reaktionslösung mit einer einzigen Phase ergab. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung wurde das ΙΙβ,ΙΙβ,Πα - Trihydroxy - 21 - acetoxypregnal,4-dien-3,20-dion in einer Ausbeute von 0,14 g erhalten. F. = 150 bis 159°C, [a]₀ +78°, /.,,„„ 242 m*. log f 4,14.

Beispiel 3

57 g(0,132 Mol) 6a-Fluor-9/S,l l/?-oxydo-16a,l 7a-isopropylidendioxy - 21 - hydroxypregna - 1,4 - dien-3,20-dion wurden in 570 ecm (19,95 Mol) wäßriger, 70%iger Fluorwasserstoffsäure suspendiert (was etwa 151 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf — 20⁰C gehalten, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei — 20^;C gerührt. Nach dieser Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung langsam in 51 Wasser gegossen, dann wurden absatzweise 4 kg Kaliumcarbonat zugefügt, was eine leicht alkalische Lösung ergab, aus welcher das Produkt ausfiel. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet: so wurde eine 90%ige Ausbeute von 6a.9n-Difluor-11 ß, 16«, 17«,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3.20-dion mit einem F. von 260 bis 264°C erhalten. ·

Dieses Verfahren wurde unter Verwendung von 6«,9«-Difluor- 16a,17«-isopropylidendiox\ -1 I^l-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion als Steroidausgangsmaterial wiederholt, wobei 6«,9« - Difluor-11 ß, 16«, 17«,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3.20-dion erhalten wurde, das mit dem oben hergestellten Material identisch war.

Beispiel 4

Ig (2,3 Millimol) 16a,17« - Isopropylidendioxy-6« - methyl - 9α - fluor - 11/^21 - dihydroxypregnal,4-dien-3,20-dion wurde zu 8,75 g (90 Millimol) wäßriger Salzsäure zugefügt (was etwa 40 Mol Salzsäure pro Mol Ausgangsmaterial ergab). Die Reaktionsmischung wurde unter ständigem Rühren bis zur Erzielung einer homogenen Lösung auf 0^c C gehalten und dann eine weitere Minute gerührt. Dann wurde sie in eine Mischung aus Eis und 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Steroid wurde mit Diäthylälher extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann auf einer Kieselsäuregelkolonne Chromatographien und ergab das 6a-Methyl-9a-fluor-l 1/ί.16α,17«. 21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion. das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Beispiel 5

500 mg (1,45 Millimol) 16a,17a-Isopropylidendioxyöstr-4-en - 3-on wurden in 10,5g (87,0 Millimol)

wäßriger, 30%iger Salzsäure suspendiert. Die Mischung wurde gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde, wobei die Temperatur zwischen —5 und 5° C gehalten wurde; dann wurde weitere 2 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe eines Überschusses einer Mischung aus Eis und wäßriger, 10%iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert und ergab das 16«,17a-Dihydroxy-östr-4-en-3-on.

Beispiel 6

2,5 g (6,8 Millimol) 2a,3« - Isopropylidendioxy-17a-äthinyl-17/f-hydroxyandrost-4-en wurden zu 14,0 g (144 Millimol) einer wäßrigen Lösung, die 37,6 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde bis zur völligen Lösung gerührt und dann eine weitere Minute gerührt. Zur Neutralisation der Säure wurde ein Überschuß einer eisgekühlten, wäßrigen, 25%igen Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; er ergab das 2a,3«.17p'-Trihydroxy-17a-äthinylandrost-4-en.

Beispiel 7

6 g 6a - Fluor - 16a - hydroxyhydrocortison-16a,17a-acetonid wurden zu 150 ecm konzentrierter Salzsäure (37,6%) bei 0 bis 5° C zugegeben und diese Mischung bei derselben Temperatur 13 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit einer kalten, 10%igen Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde oa-Fluor-loa-hydroxyhydrocortison erhalten das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde; F. = 235 bis 236°C, [a]_o +97°.

Im obigen Verfahren wurde 38 g steroidales Ausgangsmaterial in 750 ecm konzentrierter Salzsäure verwendet, wobei die Reaktionszeit auf 17 Minuten ausgedehnt wurde. In beiden Fällen wurden etwa 60% ige Ausbeuten erhalten.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Hydrolysieren von Acetoniden von vicinalen Dihydroxysteroiden zur entsprechenden freien Dihydroxy-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man das Acetonid bei einer Temperatur von —30 bis 25° C mit einer wäßrigen Lösung aus etwa 20 bis 90 Gewichtsprozent Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff behandelt, wobei die wäßrige Lösung in ausreichender Menge anwesend ist, daß wenigstens ein lOfacher molarer Überschuß des Halogen Wasserstoffes bezüglich des Steroids entsteht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetonidspallung bei einer Temperatur von —5 bis +5°Cmit einer wäßrigen Lösung aus 37 bis 38 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff behandelt, wobei die wäßrige Lösung in ausreichender Menge anwesend ist, um einen 20- bis 60fachen molaren Überschuß an Chlorwasserstoff bezüglich des Steroids zu erhalten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetonidspaltung bei einer Temperatur von —5 bis +5⁰C mit einer wäßrigen Lösung aus 48 bis 70 Gewichtsprozent Fluorwasserstoff behandelt, wobei die wäßrige Lösung in ausreichender Menge anwesend ist, um einen 20- bis löOfachen molaren Überschuß; von Fluorwasserstoff bezüglich des Steroids zu erhalten.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetonidspaltung bei einer Temperatur von —5 bis +5⁰C mit einer wäßrigen Lösung von 48 Gewichtsprozent Fluorwasserstoff behandelt, wobei die wäßrige Lösung in ausreichender Menge anwesend ist, um einen 20- bis löOfachen molaren Überschuß von Fluorwasserstoff bezüglich des Steroids zu erhalten.

5. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Äthers erfolgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Acetonid eines Steroids der I6a,17a-Dihydroxypregnan-Reihe als Ausgangsverbindung verwendet.

steroide umgewandelt werden können, können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden: