DE1177150B - Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-16-methyl-17ª‡-fluor-steroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-16-methyl-17ª‡-fluor-steroiden der Pregnanreihe

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DE1177150B
DE1177150B DEM49079A DEM0049079A DE1177150B DE 1177150 B DE1177150 B DE 1177150B DE M49079 A DEM49079 A DE M49079A DE M0049079 A DEM0049079 A DE M0049079A DE 1177150 B DE1177150 B DE 1177150B
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Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
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Merck KGaA
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E Merck AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluor-steroiden der Pregnanreihe Es ist bereits bekannt, mit Hilfe von Lithiumhalogeniden aus in a-Stellung zu einer Ketogruppe oder in AllyIstellung zu einer Doppelbindung bromierten oder chlorierten sterdiden Halogenwasserstoff unter Bildung einer Doppelbildung abzuspalten. Entscheidend für das Gelingen dieser Reaktion ist stets die Lockerung des Halogenatoms durch eine benachbarte Carbonylgruppe oder C # C-Doppelbindung.
  • Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise aus 16,17a-Difluor-16-methyl-steroiden mit Lithiumhalogeniden Fluorwasserstoff unter Bildung der entsprechenden 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluor-steroide abgespalten werden kann. Das zur 20-Carbonylgruppe a-ständige 17a-Fluoratom bleibt dabei erhalten. Dieser Reaktionsverlauf war insbesondere deshalb nicht vorherzusehen, weil das Fluoratom in 16-Stellung nicht durch Nachbarsteflung zu einer Carbonylgruppe oder zu einer Doppelbindung gelockert ist.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluorsteroiden der Pregnanreihe, das darin besteht, daß man ein 16,17a-Difluormethyl-steroid der allgemeinen Formel 1 worin R, H, OH oder 0-Acyl und St einen gegebenenfalls ungesättigten und/oder substituierten Steroidrest der Pregnanreihe bedeuten, mit einem Lithiumhalogenid in an sich bekannter Weise behandelt unter Bildung des entsprechenden 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluor-steroids der allgemeinen Formel 11 worin R und St die angegebene Bedeutung haben. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Dimethylformam-id oder Dimethylacetamid als Lösungsmittel durchgeführt. Zweckmäßigerweise wird das Reaktionsgernisch erwärmt, gegebenenfalls bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 15 Minuten und mehreren Stunden und sind abhängig von dem als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid und der angewendeten Reaktionstemperatur. Das Lithiumhalogenid wird im allgemeinen in mindestens molaren Mengen, bezogen auf das eingesetzte Ausgangssteroid, angewendet. Es kann aber auch von Vorteil sein, überschüssige Mengen an Lithiumhalogenid einzusetzen. Vorzugsweise wird Lithiumchlorid oder -bromid für die Umsetzung verwendet- Das erhaltene 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluer-steroid läßt sich aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isolieren, z- B. durch Extraktion mit einem Halogenkohlenwasserstoff.
  • Die 16-ständige Methylgruppe des verwendeten Ausgangssteroids kann sowohl a- als auch ß-Konfiguration besitzen.
  • Als bevorzugte Ausgangssteroide können beispielsweise Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel eingesetzt werden: R hat die angegebene Bedeutung, Ri # H, H; H, OH, H, O-Acyl oder - 0, R2 H, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, R,3 H, OH, H, O-Acyl oder # 0, R4 - H oder ein Halogenatom.
  • Die Schlangenlinien sollen zum Ausdruck bringen, daß die jeweiligen Substituenten a- oder #-Konfiguration besitzen können. Zusätzlich oder an Stelle der Substituenten Ri bis R4 können in l(2)-, 4(5)-, 6(7)- oder 9(1 1)-Stellung eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein.
  • Die als Ausgangsmaterial benötigten 16,17a#Difluor-16-methyl-steroide der Formel 1 lassen sich aus den entsprechenden 16-Methylen-17a-hydroxy-steroiden durch Behandlung mit Bleitetrafluorid bzw. mit Bleitetraacetat in Fluorwasserstoff herstellen, wofür im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt wird.
  • Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Steroide besitzen, sofern sie der Progesteronreihe angehören, erhöhte gestagene Aktivität, sofern sie der Corticosteroidreihe angehören, gesteigerte glucocorticoide und antiinflammatorische Wirkung. Sie sollen als Arzneimittel verwendet werden.
  • Die neuen Verfahrensprodukte lassen sich zu allen für pharinazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Tabletten, Drag&s, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Sprays, Salben, Puder und Iniektionslösungen herstellen. Beispiel 1 2 g 16,17a-Difluor- 1 6-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-ol-acetat werden bei Siedehitze zu 40Omg Lithiumchlorid in 4,0 mt Dimethylformamid gegeben; das Gemisch wird 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen in Wasser eingegossen und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Rückstand abdestilhert. Aus Äther kristallisiert das ]7a-Fluor-16-rnethyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-21-ol-acetat mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1720C; ta]D -2,6' (Dioxan); #.m", 239 mu, EI:# 429. Beispiel 2 Aus 1 g 16,17a-Difluor-16-methyl-progesieron, 200 mg Lithiumehlorid und 20 ml Dimethylformamid wird wie oben das 15-Dehydro-17a-fluor-16-Üiethylprogesteron hergestellt. Schmelzpunkt 128 bis 130'C, [a]D -21,3' (Dioxan); A.", 239,5 m#t, E,'#. 508. Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wird das 16,17a-Diiluor-16-methyl-1,4-pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat zum 16 - Methyl - 17a - fluor - 1,4,15 - pregnatrien - 21 - ol-3,11,20-trion-21-acetat umgesetzt. Hier fällt das Rohprodukt beim Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser aus. Es wird abgesaugt, getrocknet und aus Aceton-Ather umkristallisiert; Schmelzpunkt 186 bis 187'C, [aID +34' (Dioxan); Ä..., 238 m#t, 16 100.
  • Beispiel 4 1 g 16,17a-Difluor-16-methyl-1,4-pregnadien-Ilß,21-diol-3,2Mon-21-acetat wird 112 Stunde mit 200 mg Lithiumbromid in 20 ml Dimethylformamid gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene 16-Methyl- 17a-fluor- 1,4,15-pregnatrien- 1 Iß,21 -diol-3,20-dion-21-acetat schmilzt bei 185 bis 186'C; HD -26,6' (Dioxan); i... 242#5 rn[z, Ei:# 374.
  • Beispiel 5 2 g 16,17a-Difluor-16-methyl-pregnen-3,20-dion-21 -ol werden zu einer siedenden Lösung von 400 mg Lithiunichlorid in 40 ml Dimethylformamid gegeben und 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man läßt abkühlen, gießt in Wasser ein, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert zum Rückstand ab, wobei 17a-Fluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-21-ol erhalten wird. Ausbeute nach Umkristallisation 0,7 g. Beispiel 6 1 g 16,17a-Difluor-16-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-ol wird mit 200 mg Lithiumchlorid in 20 in] Dirnethylforrnamid 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Nach Reinigung durch Umkristallisation erhält man 0,4 g 17a-Fluor-1 6-methyl-4,15-pregnadien-3,11,20-trion-2 1 -ol. Beispiel 7 1,5 g 16,17a-Difluor-16-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-ol werden mit 30Omg Lithiumbromid in 30m1 Dimethylacetamid 40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung mit Chloroform und Wasser und Reinigung durch Umkristallisation erhält man 0,6 g 17a-Fluor-16-methyl- 1,4,15-pregnatrien-3,11,20-trion-21 -ol.
  • Beispiel 8 1 g 16,17a-Difluor-16-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-of-21-acetat wird mit 200 mg Lithiumchlorid und 20 ml Dimethylformamid 1/2 Stundezum Sieden erhitzt und mit Chloroform und Wasser wie üblich aufgearbeitet. Nach Umkristallisation werden 0,38 g 17«-Fluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,11,20-trion-21-ol-21-acetat erhalten. Beispiel 9 2 g 16,17a-Difluor-6a, 1 6-dimethyl-progesteron werden mit 400 mg Lithiumbromid und 40 mi Dimethylformamid 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung und Umkristallisation erhält man 1,1 g 15-Dehydro-17a-fluor-6a,16-dimethyl-progesteron. Beispiel 10 1 g 6-Dehydro-16,17a-difluor-6,16-dimethyl-progesteron wird mit 200 mg Lithiumchlorid und 20 ml Dimethylacetamid 40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung mit Chloroform und Wasser und Umkristallisation werden 0,4 g 6,15-Bisdehydro-1 7a-fluor-6,16-dimethyl-progesteron erhalten. Beispiel 11 2g 16,17a-Difluor-16-methyl-4-pregnen-3,20-dion-11 fl,21 -diol werden 1/2 Stunde mit 400 mg Lithiumbromid in 40mi Dimethylformamid gekocht. Man läßt abkühlen, gießt den Ansatz in Wasser ein und filtriertdasentstandene17a-Fluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-Ilfl,21-diol ab.
  • Beispiel 12 1 g 16,17c-Difluor-6a,16-diinethy14pregnen-3,20-dion-21-ol wird mit 200 mg Lithiumchlorid in 20 ml Dimethylformamid gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Nach Reinigung durch Umkristallisation erhält man 0,4g 17a-Fluor-6a,16-dimethyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-21-ol.
  • Beispiel 13 1,5 g 16,17a-Difluor-6a, 1 6-dimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-ol werden zu einer heißen Suspension von 300 mg Lithiumbromid in 30 ml Dimethylformamid gegeben. Man erhitzt das Ganze 1/2 Stunde unter Rückfluß, läßt abkühlen und gießt in Wasser ein. Das abfiltrierte 17a-Fluor-6a,16-dimethyl-4,15-pregnadien-3,11,20-trion-21-ol wird getrocknet und unter Umkristallisation gereinigt.
  • Beispiel 14 1 g 16,17a-Difluor-16-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-Ilfl,21-diolwirdmit20OmgLithiumchlorid in 20 ml Dimethylacetamid 40 Minuten gekocht und nach dem Abkühlen in Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Chloroform und reinigt das isolierte 17a-Fluor- 16-methyl- 1,4,15 -pregnatrien-3,20-dion-11 fl,2 1 -diol durch Umkristallisation. Ausbeute 0,35 g. Beispiel 15 2 g 16,17a-Difluor-16-methyl-4-pregnen-3,20-dion-Ilß,21-diol-21-acetat werden mit 40Omg Lithiumchlorid und 40m1 Dimethylformamid 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, das entstandene 17a-Fluor-16 - methyl - 4,15 - pregnadien - 3,20 - dion - 11 fl,21 - diol-21-acetat durch Filtration isoliert und durch Umkristallisation gereinigt. Ausbeute 1,2g.
  • Beispiel 16 1,5 g 16,17a-Difluor-6a, 16-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-Ilß,21-diol, 30Omg Lithiumbromid und 30m1 Dimethylfonnamid werden 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht ünd mit Chloroform und Wasser aufgearbeitet. Nach Umkristallisation erhält man 0,8 g 17a-Fluor-6a,16-dimethyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-Ilß,21-diol.
  • Beispiel 17 0, 5 g 9 a, 16, 17 a - Trifluor - 16 - methyl - 4 - pregnen-3,20-dion-llß,21-diol werden mit 100 mg Lithiumbromid in 10 ml Dimethylformamid 1/2 Stunde gekocht. Man arbeitet wie üblich auf und reinigt das entstandene 9a,17a-Difluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-Ilß,21-diol durch Umkristallisation Ausbeute 0,2 g.
  • Beispiel 18 0,5 g 9a, 1 6,17a-Trifluor-6a, 1 6-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-Ilfl,21-diol werden mit 10Omg Lithiumchlorid in 10m1 Dimethylacetamid 40 Minuten gekocht und mit Chlorform und Wasser aufgearbeitet. Das entstandene 9a,17a-Difluor-6a,16-dimethyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-Ilß,21-diol wird durch Chromatographie und anschließende Kristallisation gereinigt. Ausbeute 0,15g.
  • Beispiel 19 0,1 g 9a,16,17a-Trifluor-16-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-Ilß,21-diol werden mit 20mg Lithiumbromid in 2m1 Dimethylformamid 1/2 Stunde auf 150'C erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung mit Chloroform und anschließender Chromatographie an Kieselgel erhält man 9a,17a-Difluor-16-methyl-1,4,15-pregnatrien-3,20-dion-1 Iß,21-diol.
  • Beispiel 20 0,5 g 9a,16,17a-Trifluor-16-methyl-4-pregnen-3,20-dion-Ilß,21-diol-21-acetat werden mit 10Omg Lithiumehlorid in 10 ml Dimethylformamid 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung mit Chloroform und Wasser und Kristallisation erhält man 0,23g 9a,17a-Difluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,20-dion- 11 ß,2 1 -diol-2 1 -acetat.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluor-steroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16,17a-Difluor-16-methyl-steroid der allgemeinen Formel 1 worin R, H, OH oder O-Acyl und St einen gegebenenfalls ungesättigten und/oder substituierten Steroidrest der Pregnanreihe bedeuten, mit einem Lithiumhalogenid, vorzugsweise in Gegenwart von Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, in an sich bekannter Weise behandelt unter Bildung des entsprechenden 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluor-steroids der allgemeinen Formel 11 worin R und St die angegebene Bedeutung haben.
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