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Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluor-steroiden
der Pregnanreihe Es ist bereits bekannt, mit Hilfe von Lithiumhalogeniden aus in
a-Stellung zu einer Ketogruppe oder in AllyIstellung zu einer Doppelbindung bromierten
oder chlorierten sterdiden Halogenwasserstoff unter Bildung einer Doppelbildung
abzuspalten. Entscheidend für das Gelingen dieser Reaktion ist stets die Lockerung
des Halogenatoms durch eine benachbarte Carbonylgruppe oder C # C-Doppelbindung.
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Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise aus 16,17a-Difluor-16-methyl-steroiden
mit Lithiumhalogeniden Fluorwasserstoff unter Bildung der entsprechenden 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluor-steroide
abgespalten werden kann. Das zur 20-Carbonylgruppe a-ständige 17a-Fluoratom bleibt
dabei erhalten. Dieser Reaktionsverlauf war insbesondere deshalb nicht vorherzusehen,
weil das Fluoratom in 16-Stellung nicht durch Nachbarsteflung zu einer Carbonylgruppe
oder zu einer Doppelbindung gelockert ist.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluorsteroiden
der Pregnanreihe, das darin besteht, daß man ein 16,17a-Difluormethyl-steroid der
allgemeinen Formel 1
worin R, H, OH oder 0-Acyl und St einen gegebenenfalls ungesättigten und/oder substituierten
Steroidrest der Pregnanreihe bedeuten, mit einem Lithiumhalogenid in an sich bekannter
Weise behandelt unter Bildung des entsprechenden 15-Dehydro-16-methyl-17a-fluor-steroids
der allgemeinen Formel 11
worin R und St die angegebene Bedeutung haben. Die Umsetzung wird vorzugsweise in
Gegenwart von Dimethylformam-id oder Dimethylacetamid als Lösungsmittel durchgeführt.
Zweckmäßigerweise wird das Reaktionsgernisch erwärmt, gegebenenfalls bis zur Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels.
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Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 15 Minuten und mehreren
Stunden und sind abhängig von dem als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid und der
angewendeten Reaktionstemperatur. Das Lithiumhalogenid wird im allgemeinen in mindestens
molaren Mengen, bezogen auf das eingesetzte Ausgangssteroid, angewendet. Es kann
aber auch von Vorteil sein, überschüssige Mengen an Lithiumhalogenid einzusetzen.
Vorzugsweise wird Lithiumchlorid oder -bromid für die Umsetzung verwendet- Das erhaltene
15-Dehydro-16-methyl-17a-fluer-steroid läßt sich aus dem Reaktionsgemisch in üblicher
Weise isolieren, z- B. durch Extraktion mit einem Halogenkohlenwasserstoff.
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Die 16-ständige Methylgruppe des verwendeten Ausgangssteroids kann
sowohl a- als auch ß-Konfiguration besitzen.
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Als bevorzugte Ausgangssteroide können beispielsweise Verbindungen
der folgenden allgemeinen Formel eingesetzt werden:
R hat die angegebene Bedeutung, Ri # H, H; H, OH,
H, O-Acyl oder
- 0, R2 H, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, R,3 H, OH, H, O-Acyl oder
# 0, R4 - H oder ein Halogenatom.
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Die Schlangenlinien sollen zum Ausdruck bringen, daß die jeweiligen
Substituenten a- oder #-Konfiguration besitzen können. Zusätzlich oder an Stelle
der Substituenten Ri bis R4 können in l(2)-, 4(5)-, 6(7)- oder 9(1 1)-Stellung
eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein.
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Die als Ausgangsmaterial benötigten 16,17a#Difluor-16-methyl-steroide
der Formel 1 lassen sich aus den entsprechenden 16-Methylen-17a-hydroxy-steroiden
durch Behandlung mit Bleitetrafluorid bzw. mit Bleitetraacetat in Fluorwasserstoff
herstellen, wofür im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt wird.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Steroide besitzen,
sofern sie der Progesteronreihe angehören, erhöhte gestagene Aktivität, sofern sie
der Corticosteroidreihe angehören, gesteigerte glucocorticoide und antiinflammatorische
Wirkung. Sie sollen als Arzneimittel verwendet werden.
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Die neuen Verfahrensprodukte lassen sich zu allen für pharinazeutische
Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Tabletten,
Drag&s, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Sprays, Salben, Puder und Iniektionslösungen
herstellen. Beispiel 1
2 g 16,17a-Difluor- 1 6-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-ol-acetat
werden bei Siedehitze zu 40Omg Lithiumchlorid in 4,0 mt Dimethylformamid gegeben;
das Gemisch wird 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen in Wasser eingegossen
und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden
mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zum Rückstand abdestilhert. Aus Äther kristallisiert das ]7a-Fluor-16-rnethyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-21-ol-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1720C; ta]D -2,6' (Dioxan); #.m",
239 mu, EI:# 429. Beispiel 2 Aus 1 g 16,17a-Difluor-16-methyl-progesieron,
200 mg Lithiumehlorid und 20 ml Dimethylformamid wird wie oben das 15-Dehydro-17a-fluor-16-Üiethylprogesteron
hergestellt. Schmelzpunkt 128 bis 130'C,
[a]D -21,3' (Dioxan);
A.", 239,5 m#t, E,'#. 508.
Beispiel 3
Analog Beispiel
1 wird das 16,17a-Diiluor-16-methyl-1,4-pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat
zum 16 - Methyl - 17a - fluor - 1,4,15 - pregnatrien
- 21 - ol-3,11,20-trion-21-acetat umgesetzt. Hier fällt das Rohprodukt
beim Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser aus. Es wird abgesaugt, getrocknet
und aus Aceton-Ather umkristallisiert; Schmelzpunkt 186 bis 187'C, [aID +34'
(Dioxan); Ä..., 238 m#t, 16 100.
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Beispiel 4 1 g 16,17a-Difluor-16-methyl-1,4-pregnadien-Ilß,21-diol-3,2Mon-21-acetat
wird 112 Stunde mit 200 mg Lithiumbromid in 20 ml Dimethylformamid gekocht und wie
üblich aufgearbeitet. Das erhaltene 16-Methyl- 17a-fluor- 1,4,15-pregnatrien-
1 Iß,21 -diol-3,20-dion-21-acetat schmilzt bei 185 bis 186'C; HD
-26,6' (Dioxan); i... 242#5 rn[z, Ei:# 374.
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Beispiel 5
2 g 16,17a-Difluor-16-methyl-pregnen-3,20-dion-21
-ol werden zu einer siedenden Lösung von 400 mg Lithiunichlorid in 40 ml Dimethylformamid
gegeben und 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man läßt abkühlen, gießt in Wasser
ein, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und destilliert zum Rückstand ab, wobei 17a-Fluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-21-ol
erhalten wird. Ausbeute nach Umkristallisation 0,7 g.
Beispiel 6
1
g 16,17a-Difluor-16-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-ol wird mit 200 mg Lithiumchlorid
in 20 in] Dirnethylforrnamid 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht und wie üblich aufgearbeitet.
Nach Reinigung durch Umkristallisation erhält man 0,4 g 17a-Fluor-1 6-methyl-4,15-pregnadien-3,11,20-trion-2
1 -ol. Beispiel 7
1,5 g 16,17a-Difluor-16-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-ol
werden mit 30Omg Lithiumbromid in 30m1 Dimethylacetamid 40 Minuten unter Rückfluß
gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung mit Chloroform und Wasser und Reinigung durch
Umkristallisation erhält man 0,6 g 17a-Fluor-16-methyl- 1,4,15-pregnatrien-3,11,20-trion-21
-ol.
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Beispiel 8
1 g 16,17a-Difluor-16-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-of-21-acetat
wird mit 200 mg Lithiumchlorid und 20 ml Dimethylformamid 1/2 Stundezum Sieden erhitzt
und mit Chloroform und Wasser wie üblich aufgearbeitet. Nach Umkristallisation werden
0,38 g
17«-Fluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,11,20-trion-21-ol-21-acetat erhalten.
Beispiel 9
2 g 16,17a-Difluor-6a, 1 6-dimethyl-progesteron werden
mit 400 mg Lithiumbromid und 40 mi Dimethylformamid 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht.
Nach üblicher Aufarbeitung und Umkristallisation erhält man 1,1 g 15-Dehydro-17a-fluor-6a,16-dimethyl-progesteron.
Beispiel 10
1 g 6-Dehydro-16,17a-difluor-6,16-dimethyl-progesteron
wird mit 200 mg Lithiumchlorid und 20 ml
Dimethylacetamid 40 Minuten unter
Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung mit Chloroform und Wasser und Umkristallisation
werden 0,4 g 6,15-Bisdehydro-1 7a-fluor-6,16-dimethyl-progesteron erhalten.
Beispiel 11
2g 16,17a-Difluor-16-methyl-4-pregnen-3,20-dion-11 fl,21
-diol werden 1/2 Stunde mit 400 mg Lithiumbromid in 40mi Dimethylformamid gekocht.
Man läßt abkühlen, gießt den Ansatz in Wasser ein und filtriertdasentstandene17a-Fluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-Ilfl,21-diol
ab.
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Beispiel 12 1 g 16,17c-Difluor-6a,16-diinethy14pregnen-3,20-dion-21-ol
wird mit 200 mg Lithiumchlorid in 20 ml
Dimethylformamid gekocht
und wie üblich aufgearbeitet. Nach Reinigung durch Umkristallisation erhält man
0,4g 17a-Fluor-6a,16-dimethyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-21-ol.
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Beispiel 13
1,5 g 16,17a-Difluor-6a, 1 6-dimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-ol
werden zu einer heißen Suspension von 300 mg Lithiumbromid in 30 ml
Dimethylformamid gegeben. Man erhitzt das Ganze 1/2 Stunde unter Rückfluß, läßt
abkühlen und gießt in Wasser ein. Das abfiltrierte 17a-Fluor-6a,16-dimethyl-4,15-pregnadien-3,11,20-trion-21-ol
wird getrocknet und unter Umkristallisation gereinigt.
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Beispiel 14 1 g 16,17a-Difluor-16-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-Ilfl,21-diolwirdmit20OmgLithiumchlorid
in 20 ml Dimethylacetamid 40 Minuten gekocht und nach dem Abkühlen in Wasser eingerührt.
Man extrahiert mit Chloroform und reinigt das isolierte 17a-Fluor- 16-methyl- 1,4,15
-pregnatrien-3,20-dion-11 fl,2 1 -diol durch Umkristallisation. Ausbeute
0,35 g.
Beispiel 15
2 g 16,17a-Difluor-16-methyl-4-pregnen-3,20-dion-Ilß,21-diol-21-acetat
werden mit 40Omg Lithiumchlorid und 40m1 Dimethylformamid 1/2 Stunde unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, das entstandene 17a-Fluor-16
- methyl - 4,15 - pregnadien - 3,20 - dion
- 11 fl,21 - diol-21-acetat durch Filtration isoliert und durch Umkristallisation
gereinigt. Ausbeute 1,2g.
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Beispiel 16
1,5 g 16,17a-Difluor-6a, 16-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-Ilß,21-diol,
30Omg Lithiumbromid und 30m1 Dimethylfonnamid werden 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht
ünd mit Chloroform und Wasser aufgearbeitet. Nach Umkristallisation erhält man
0,8 g 17a-Fluor-6a,16-dimethyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-Ilß,21-diol.
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Beispiel 17
0, 5 g 9 a, 16, 17 a
- Trifluor - 16 - methyl - 4 - pregnen-3,20-dion-llß,21-diol
werden mit 100 mg Lithiumbromid in 10 ml Dimethylformamid 1/2 Stunde gekocht.
Man arbeitet wie üblich auf und reinigt das entstandene 9a,17a-Difluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-Ilß,21-diol
durch Umkristallisation Ausbeute 0,2 g.
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Beispiel 18
0,5 g 9a, 1 6,17a-Trifluor-6a,
1 6-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-Ilfl,21-diol werden mit 10Omg Lithiumchlorid
in 10m1 Dimethylacetamid 40 Minuten gekocht und mit Chlorform und Wasser aufgearbeitet.
Das entstandene 9a,17a-Difluor-6a,16-dimethyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-Ilß,21-diol
wird durch Chromatographie und anschließende Kristallisation gereinigt. Ausbeute
0,15g.
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Beispiel 19
0,1 g 9a,16,17a-Trifluor-16-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-Ilß,21-diol
werden mit 20mg Lithiumbromid in 2m1 Dimethylformamid 1/2 Stunde auf 150'C
erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung mit Chloroform und anschließender Chromatographie
an Kieselgel erhält man 9a,17a-Difluor-16-methyl-1,4,15-pregnatrien-3,20-dion-1
Iß,21-diol.
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Beispiel 20 0,5 g 9a,16,17a-Trifluor-16-methyl-4-pregnen-3,20-dion-Ilß,21-diol-21-acetat
werden mit 10Omg Lithiumehlorid in 10 ml Dimethylformamid 1/2 Stunde unter
Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung mit Chloroform und Wasser und Kristallisation
erhält man 0,23g 9a,17a-Difluor-16-methyl-4,15-pregnadien-3,20-dion-
11 ß,2 1 -diol-2 1 -acetat.