DE3126942C2

DE3126942C2 -

Info

Publication number: DE3126942C2
Application number: DE3126942A
Authority: DE
Inventors: Kenneth Paul Portage Mich. Us Shephard
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1981-07-08
Publication date: 1992-12-03
Also published as: DE3126942A1; GB2080307B; JPH02275896A; JPH0250919B2; US4340538A; NL8103267A; IT8122819A0; IT1211076B; FR2487360B1; FR2487360A1; CH651306A5; JPH0518838B2; GB2080307A; JPS5753500A

Description

Diflorason-diacetat, Fluocortolon, Fluocinolon-acetonid, Fluocinonid, Paramethason und Fluprednisolon sind 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroide, welche einen pharmakologischen Wert haben, primär als topische entzündungshemmende Mittel.

Die gegenwärtige Technologie erfordert, daß die Herstellung dieser 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroide die Epimerisierung der 6β-Fluor-Gruppe eines Steroides benötigt, vorgängig der Δ¹-Dehydrogenierung. Siehe beispielsweise die US-Patente 39 80 778, 30 14 938 und 31 26 375 und J. Am. Chem. Soc. 82, 4001 (1960).

Es wäre sehr wünschenswert, wenn man befähigt wäre, ein Fluoratom in der 6β-Stellung in einem Δ^1,4-3-Keto-Steroid zu epimerisieren. Wie auch immer, vorgängig der vorliegenden Erfindung war kein Verfahren bekannt zur Bewerkstelligung dieses Prozesses.

Es ist berichtet worden, daß man versucht hat, dies zu bewerkstelligen, doch war man dabei nicht erfolgreich. Zum Beispiel berichten D. H. R. Barton et al. in Nouveau Journal De Chimie 1, 315 (1977) von einem nicht erfolgreichen Versuch, ein Fluoratom in der 6β-Stellung in einem Δ^1,4-3- Keto-Steroid zu epimerisieren. Barton versuchte die Epimerisierung eines 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroides mittels der Verwendung von Triphenylmethyl-lithium. Anstatt eine Epimerisierung zu erhalten, erhielt er die Elimination des Fluoratoms. Die vorliegende Erfindung überwindet dieses Problem.

H. J. Ringold und S. K. Malhotra in Tetrahedron Letters 669 (1972) berichten von einer Dekonjugation eines Δ⁴-3-Keto-Steroides. Wie auch immer, die Autoren berichten, daß sie nicht fähig waren, ein Δ^1,4-3-Keto-Steroid zu dekonjugieren, siehe Seite 672.

E. L. Shapiro et al. in Steroids 3, 183 (1964) berichten von einer Dekonjugation eines Δ^1,4-3-Keto-Steroides, um ein Δ^1,5-3-Keto-Steroid zu ergeben. Jedoch enthielt der Reaktant kein Fluoratom am C-6. Barton berichtete andererseits von einem Versuch, ein 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroid zu dekonjugieren. Er berichtete, daß er statt einer Dekonjugation eine Elimination erhielt. Die vorliegende Erfindung hat dieses Problem gelöst, und dadurch wird eine Dekonjugation eines 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroides ermöglicht.

Im US-Patent 41 88 322 wird ein Verfahren für die Einführung eines Fluoratomes in die 6α-Stellung eines 9β,11β- Epoxy-Δ^1,4-3-keto-Steroides beansprucht, wobei zuerst das entsprechende 3-Enol-Derivat mittels einer Acylierung oder einer Veretherung gebildet wird, gefolgt von der Reaktion mit einem geeigneten Halogenierungsmittel.

Das britische Patent 20 18 258 offenbart im Grunde genommen das gleiche Verfahren wie das US-Patent 41 88 322.

Das US-Patent 41 88 322 und das britische Patent 20 18 258 unterscheiden sich vom Verfahren der vorliegenden Erfindung, indem mittels diesen Verfahren ein Fluoratom in das Steroid in der C₆-Stellung direkt in die α-Konfiguration eingeführt wird, währenddem mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ein Fluoratom in die C₆-Stellung auf der Gegenseite, oder in der β-Konfiguration, eingeführt wird, gefolgt von einer Epimerisierung in die α-Stellung. Zusätzlich ist es im Verfahren der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise nicht erforderlich, daß die C₃-Keto-Gruppe als ein Enol-ether oder ein -ester geschützt ist.

Das polnische Patent 85 557 offenbart ein Verfahren für die Isomerisierung eines 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-11-oxygenierten Steroides zum entsprechenden 6α-Fluor-Δ^1,4-3- keto-11-oxygenierten Steroid mittels der Verwendung von Isomerisierungsmitteln, welche Säuren sind. Im Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Transformation des 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroides (IV) zum entsprechenden 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroid mittels einem basischen Mittel und nicht mehr mit einem sauren Mittel bewerkstelligt. Zusätzlich ist im Verfahren der vorliegenden Erfindung kein 11- oxygeniertes Steroid erforderlich.

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen gekennzeichnet.

Die erste Verfahrensstufe, nämlich die Entkonjugation der Ausgangsverbindung der Formel IV mit starken Basen sowie die Freisetzung und Isolierung des Zwischenprodukts der Formel V mit Hilfe protonenliefernder Reagentien, ist aus der US-PS 32 21 033 bekannt.

Die Verfahren der vorliegenden Erfindung erlauben die Epimerisierung eines Fluoratoms in der 6β-Stellung eines Δ^1,4-3-Keto-Steroides zum entsprechenden 6α-Fluor- Epimer. Die meisten topischen entzündungshemmenden Mittel sind Δ^1,4-3-Keto-Steroide und einige haben auch ein 6α- Fluoratom. Vorgängig der vorliegenden Erfindung mußte das Fluoratom in der 6α-Stellung eines 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto- Steroides in das Steroid vorgängig der Bildung der Δ¹-Doppelbindung eingeführt werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht daher eine größere Flexibilität bei der Synthese von 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroiden.

Im Formelschema A wird beschrieben, daß die sehr bekannten Δ^1,4-3-Keto-Steroide in die 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto- Ausgangsmaterialien der Formel (IV) transformiert werden können mittels Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt sind. Das Δ^1,4-3-Keto-Steroid wird zum entsprechenden Δ^1,5-3-Keto-Steroid (II) dekonjugiert, gefolgt von der Halogenierung mit einem N-Halogenamid und Fluorwasserstoff, um das 5α-Halo-6β-fluor-3-keto-Steroid (III) zu ergeben, welches nach der Elimination das gewünschte 6β-Fluor-Δ^1,4- 3-keto-Ausgangsmaterial der Formel (IV) ergibt. Zusätzlich sei darauf hingewiesen, daß die 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto- Steroide (IV) dem Fachmann gut bekannt sind, man siehe beispielsweise D. H. R. Barton, Nouveau Journal De Chimie 1, 315 (1977) und R. H. Hesse, Israel Journal of Chemistry 17, 60 (1978).

Die Abbildungen der 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroide der Formel (IV) zeigen nicht das ganze Steroidmolekül, sondern lediglich die Ringe A und B, weil an diesen Stellen das Verfahren der vorliegenden Erfindung stattfindet. Die - - - im Ring C zwischen C₉ und C₁₁ bedeutet, daß der Ring C die folgenden Substitutionstypen haben kann: 9β,11β-Epoxy, Δ⁹⁽¹¹⁾, 11β-Hydroxy, 11-Keto, 11α-Hydroxy, 9α-Fluor-11β- hydroxy und keine Substitution (Wasserstoffatome am C₉ und C₁₁). Es ist bevorzugt, daß die Substitution am Ring C 9β,11β-Epoxy oder Δ⁹⁽¹¹⁾ ist. Es ist stärker bevorzugt, daß die Substitution 9β,11β-Epoxy ist. Ebenso ist in den Abbildungen der chemischen Formeln der 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroide der Formel (IV) der Ring D oder die C₁₇-Seitenkette nicht beschrieben. Dies wurde deshalb so gewählt, weil eine große Anzahl verschiedener Ring D- und C₁₇-Seitenketten- Variationen möglich sind, siehe beispielsweise das Formelschema E. Der wichtige Punkt besteht darin, daß die Hydroxylgruppen, falls solche vorhanden sind, am C₁₆, C₁₇, C₂₀ und/oder C₂₁ geschützt sind, wie es im Formelschema E offenbart ist. Die Verwendung (Bildung und Entfernung) von Hydroxyl-Schutzgruppen ist im Stand der Technik gut bekannt.

Das 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroid (IV) kann in das gewünschte 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroid (VI) transformiert werden mit zwei verschiedenen, aber ähnlichen Verfahren. Eines dieser Verfahren ist ein Eintopf-Verfahren, welches in zwei oder drei Schritten ausgeführt werden kann, und welches die Epimerisierung beinhaltet, gefolgt von einer Neutralisation der Base mit einer Säure. Das andere Verfahren ist ein Zweitopf-Verfahren, wobei der erste Schritt die Dekonjugation des 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroides (IV) beinhaltet, gefolgt vom Abschrecken, wodurch die Isolation des 6-Fluor-Δ^1,5-3-keto-Zwischenproduktes der Formel (V) ermöglicht wird, gefolgt von der Isomerisierung des 6α-Fluor- Δ^1,4-3-keto-Steroides (VI).

Im Zweitopf-Verfahren (Formelschema A) wird das 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroid dekonjugiert mittels der Reaktion mit einem dekonjugierenden Mittel, welches eine starke Base ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ORb⊖, Acetylid oder RαRβN⊖, Acetylid oder RαRβN⊖. Rb hat die Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Rα und Rβ sind gleich oder verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl. Es ist bevorzugt, daß das dekonjugierende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methoxid, Ethoxid oder tert.-Butoxid. Bevorzugte Dialkylamide umfassen Diethylamid und Diisoproylamid. Ein Mittel zur Herstellung von ORb⊖ etc. ist mitumfaßt, weil im Falle der Verwendung einer starken Base außerhalb des Bereiches der dekonjugierenden Mittel in Methanol, das in situ erzeugte reaktive Teilchen Methoxid ist, hergestellt aus dem Methanol mittels der starken Base. Die in situ- Erzeugung eines dekonjugierenden Mittels hat den gleichen Wert wie das Hinzugeben eines solchen zum 6β-Fluor-Δ^1,4- 3-keto-Steroid (IV). Im allgemeinen wird ein aprotisches Lösungsmittel für die Dekonjugationsreaktion verwendet. Das aprotische Lösungsmittel wird verwendet, um nicht das intermediäre Enolat zu protonieren, welches erzeugt worden ist mittels dem dekonjugierenden Mittel. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen z. B. THF, DMSO, Dioxan, DMF, Tetramethylharnstoff, Dimethylacetamid und tert.-Butanol. Sowohl tert.-Butanol und tert.-Amylalkohol sind protische Lösungsmittel, doch protonieren sie das Enolat nicht, und sind daher geeignet. Wenn das Lösungsmittel tert.-Butanol ist, sind etwa 10 Equivalente an dekonjugierendem Mittel pro Equivalent an Steroid bevorzugt. Falls weniger verwendet wird, werden Kosten erspart, doch dauert die Reaktionszeit länger. Wenn mehr als 10 Equivalente verwendet werden, sind die Kosten für die Reaktion größer, aber das Verfahren verläuft mit einer raschen Geschwindigkeit. Nach der Dekonjugation wird die Reaktion mittels der Reaktion mit einem Abschreckmittel abgeschreckt, welches eine Verbindung ist, welche ein Proton liefert und das Enolat protoniert. Abschreckmittel umfassen z. B. Essigsäure, wäßriges Ammoniumchlorid, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Wasser. Es ist bevorzugter, daß das Abschreckmittel Essigsäure oder wäßriges Ammoniumchlorid ist. Im Anschluß an das Abschrecken kann das 6-Fluor-Δ^1,5-3-keto- Zwischenprodukt der Formel (V) isoliert werden, falls dies gewünscht ist. Das 6-Fluor-Δ^1,5-3-keto-Zwischenprodukt der Formel (V) ist nützlich bei der Herstellung, und es wird isomerisiert zum 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroid (VI) mittels der Reaktion mit einem Isomerisierungsmittel. Isomerisierungsmittel umfassen Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ORb⊖ und Hydroxid oder ein Mittel zur Herstellung von ORb⊖ und Hydroxid. Ein Mittel zur Erzeugung von ORb⊖ oder Hydroxid ist mitumfaßt, weil die Verwendung von Natrium- diethylamid in Methanol in der Tat in situ Methoxid herstellt, und daher ist es ein Equivalent zu Methoxid. Das Isomerisierungsmittel entfernt ein Proton, die Isomerisierung findet statt und das Steroid erhält ein Proton aus dem protischen Lösungsmittel. Folglich umfassen bevorzugte Mittel Methoxid in Methanol und Ethoxid in Ethanol. Dieses Zweitopf-Verfahren wird bei einer Temperatur von 20-25°C ausgeführt und kann mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wie es in den Beispielen 1 und 2 angegeben ist.

Das Isomerisierungsmittel wird mit einer Säure neutralisiert. Es ist bevorzugt, daß die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Ammoniumchlorid. Alternativ hierzu kann anstelle der Neutralisierung des Isomerisierungsmittels das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt werden und das Steroid kann gewonnen werden in einer Art und Weise, wie es dem Fachmann gut bekannt ist, wie etwa mittels Filtration oder Extraktion.

Das 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroid (IV) kann ins gewünschte 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroid (VI) mittels einem Eintopf-Verfahren isomerisiert werden, entweder in drei Schritten oder mit zwei Schritten. Das Drei-Schritt-Verfahren umfaßt die Umsetzung des 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroides (IV) mit einem Dekonjugationsmittel in der Gegenwart eines Lösungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus THF, DMSO, DMF, Diethylacetamid, Dioxan, tert.-Butanol und tert.-Amyl-alkohol. Das Dekonjugationsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ORb⊖, Acetylid und RαRβN⊖ oder einem Mittel zur Herstellung von ORb⊖, Acetylid oder RαRβN⊖. Es ist bevorzugt, daß das Dekonjugationsmittel Methoxid, Ethoxid oder tert.-Butoxid ist. Im Anschluß an die Reaktion des Steroides der Formel (IV) mit dem Dekonjugationsmittel wird ein primärer oder sekundärer Alkohol der Formel Rb-OH zum Steroid-Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die Reaktion des Dekonjugationsmittels mit dem primären oder sekundären Alkohol (Rb-OH) bildet in situ ein Isomerisierungsmittel. Wenn die Reaktion beendet ist, wird die Base neutralisiert mittels der Reaktion mit einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Ammoniumchlorid. Anstelle der Neutralisation des Reaktionsgemisches kann dieses, wie weiter oben erklärt, verdünnt werden.

Alternativ hierzu kann das Eintopf-Verfahren in zwei Schritten ausgeführt werden. Zuerst wird das Steroid der Formel (IV) mit dem Dekonjugationsmittel in der Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols (Rb-OH) vermischt, gefolgt von der Neutralisation mit einer Säure oder der Verdünnung mit Wasser, wie es weiter oben erklärt worden ist. In beiden Eintopf-Verfahren wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20-25°C ausgeführt und mittels Dünnschicht- Chromatographie verfolgt.

Im Zweitopf- und Eintopf-Verfahren, welche im Formelschema A beschrieben sind, für die Transformation des 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroides (IV) ins gewünschte 6α-Isomer (VI), ist es bevorzugt, daß die Substitution im Ring C 9β,11-Epoxid oder Δ⁹⁽¹¹⁾ ist. Es ist bevorzugter, daß die Substitution 9β,11β-Epoxy ist, weil aus einigen unbekannten und unerwarteten Gründen die Reaktionen viel rascher ablaufen. Zum Beispiel ist die Epimerisierungsreaktion eines 9β,11β-Epoxides (IV) in Methanol (Methoxid) in 2-4 Stunden beendet, währenddem im Falle der Abwesenheit des 9β,11β-Epoxides die gleiche Reaktion etwa 80-90 Stunden dauert.

Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind wertvoll bei der Herstellung eines 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroides (VI) aus einem 6β-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroid (IV), welches seinerseits rasch erhältlich ist aus den gut zugänglichen Δ^1,4-3-Keto-Steroiden (I).

Die Funktionalität des 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroides (IV) ist gemeinsam einer Vielzahl von Steroiden, welche nützlich sind wegen ihrer topische entzündungshemmenden Aktivität. Diese topischen entzündungshemmenden Steroide umfassen z. B. Diflorason-diacetat, Fluocinonid, Fluocinolon- acetonid, Paramethason, Fluprednisolon und Fluocortolon. Die Einführung der verschiedenen Funktionalitäten dieser Verbindungen, wie etwa 11α-Hydroxy-, 16α-Hydroxy- oder 9α-Fluor-Gruppen, die Acetonidbildung, die Umwandlung von Δ⁹⁽¹¹⁾ in 9α-Fluor-11β-hydroxy, kann stattfinden entweder vor oder nach der Einführung der 6α-Fluor-Gruppe, wie es dem Fachmann gut bekannt ist.

Wenn man beispielsweise von 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy- 16β-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on-20,21-acetonid (IV′) ausgeht, wird mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna- 1,4,9(11)-trien-3-on-20,21-acetonid (VI′) hergestellt, siehe die Beispiele 1 bis 2a. Mittels bekannter Verfahrenschemie (Formelschema B) wird dieses 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto- Steroid der Formel (VI′) in Diflorason-diacetat (US-Patent 39 80 778) übergeführt, welches ein im Handel erhältliches topisches entzündungshemmendes Mittel ist. Das Acetonid wird entfernt (US-Patent 37 25 392, Beispiele 9-11), um das 20,21-Dihydroxy-Steroid der Formel (VII′) zu bilden; das 21-Benzoat (VIII′) wird gebildet (US-Patent 37 25 392, Beispiel 12); die 20-Hydroxyl-Gruppe wird zum 20-Keto-Steroid der Formel (IX′) oxidiert mittels dem Verfahren des US-Patentes 37 25 392, Beispiel 13; die 11β-Hydroxy-9α-brom- Verbindung der Formel (X′) wird gebildet (US-Patent 37 25 392, Beispiel 15); das Epoxid der Formel (XI′) wird gebildet (US-Patent 37 25 392, Beispiel 16); der Orthoester der Formel (XII′) wird gebildet (US-Patent 31 47 249); dieser ermöglicht die Bildung des 17-Acetates der Formel (XIII′) mittels dem Verfahren des US-Patentes 31 52 154 und die Bildung des Diacetates der Formel (XIV′) mittels sehr gut bekannten Verfahren, sowie die Öffnung des Epoxides mittels dem Verfahren von Beispiel 8 des US-Patentes 39 80 778, um Diflorason-diacetat (XV) zu ergeben.

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens (Formelschema A) wird in Formelschema B die Nützlichkeit eines speziellen 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Steroides (VI′) beschrieben, wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung ausgeführt wird an einem Steroid, welches eine Δ⁹⁽¹¹⁾-Funktionalität im Ring C aufweist. Im Anschluß an die Transformation des 6β-Fluoratoms in ein 6α-Fluoratom wird die Δ⁹⁽¹¹⁾-Doppelbindung mittels dem herkömmlichen Verfahren in das Bromhydrin der Formel (X′) umgewandelt, das Epoxid der Formel (XI′) wird anschließend in die gewünschte 9α-Fluor-11β- hydroxy-Funktionalität des Ringes C umgewandelt (Formel (XV′)). Im Formelschema C wird das generische Verfahren der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei das Verfahren durchgeführt wird mit einer 9β,11β-Epoxid (E)-Funktionalität im Ring C.

Eines der Produkte, welches gewünschterweise mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, ist Diflorason-diacetat, 6α,9α-Difluor-11β,17α,21-trihydroxy- 16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XV′). Das Ausgangsmaterial ist 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β- methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on-21,21-acetonid (IV′).

Um Diflorason-diacetat (XV′) aus dem Ausgangsmaterial der Formel (IV′) mittels dem Verfahren der Formelschemata A und B herzustellen wird das 6-Fluoratom epimerisiert (V und VI), um die gewünschte 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto-Funktionalität der Ringe A und B zu ergeben, und anschließend wird die Seitenkette modifiziert zum gewünschten 17α,21- Dihydroxy-20-on (VI′-IX′) (Formelschema B), die Δ⁹⁽¹¹⁾-Doppelbindung wird ins 9β,11β-Epoxid (IX′-XI′) umgewandelt, die Seitenkette wird in die schlußendliche Form umgewandelt, 17α,21-Dihydroxy-20-on-17,21-diacetat (XI′-XIV′), und das Epoxid wird geöffnet, um die gewünschte 9α-Fluor-11β-hydroxy- Funktionalität im Ring C zu ergeben (XIV′-XV′).

Um das gleiche Diflorason-diacetat (XV′) aus dem gleichen Ausgangsmaterial der Formel (IV′) mittels dem im Formelschema C angegebenen Verfahren herzustellen, wird das Verfahren von Formelschema D durchgeführt, die Seitenkette wird modifiziert, um das gewünschte 17α,21-Dihydroxy-20-on- 21-acylat (IV′-IXβ′) zu ergeben, die Δ⁹⁽¹¹⁾-Doppelbindung wird ins 9β,11β-Epoxid (IXβ′-E′) umgewandelt und der 21- Ester der Seitenkette wird hydrolysiert zur Verbindung der Formel ((XI′), welches die genau gleiche Verbindung ist, wie im Formelschema B angegeben, siehe Beispiel 12. Die Verbindung der Formel (XI′) wird anschließend in das Diflorason- diacetat in der genau gleichen Art und Weise wie in Formelschema B angegeben umgewandelt. Folglich kann das Ausgangsmaterial der Formel (IV′) mittels zwei verschiedenen Wegen in Difloroson-diacetat der Formel (XV′) umgewandelt werden, und zwar mittels den Verfahren der vorliegenden Erfindung. Diese beiden Verfahren überlappen etwas, indem der Endteil (XI′-XV′) identisch ist, der Anfangsteil sich aber unterscheidet, indem beim einen Verfahren des Epoxid gebildet wird vorgängig der Epimerisierung, währenddem beim alternativen Verfahren das 6β-Fluoratom epimerisiert wird vorgängig der Epoxidbildung. Beide Verfahren ergeben das gewünschte Resultat.

Die unten folgenden Definitionen und Erklärungen beziehen sich auf Ausdrücke, welche in der ganzen Patentanmeldung verwendet werden, einschließlich der Beschreibung und der Ansprüche.

Alle Temperaturen sind in °Celsius angegeben.
DC bezieht sich auf Dünnschicht-Chromatographie.
THF bedeutet Tetrahydrofuran.
THP bedeutet Tetrahydropyranyl.
DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.
DMF bedeutet Dimethylformamid.
SSB bedeutet ein isomeres Gemisch von Hexanen.
DMAC bedeutet Dimethylacetamid.
Kochsalzlösung bedeutet eine wäßrige, gesättigte Natriumchloridlösung.

Wenn Lösungsmittelpaare verwendet werden, ist das Verhältnis der verwendeten Lösungsmittel in Volumen/Volumen (V/V) angegeben.

R bedeutet Methyl oder Ethyl.
R₅ bedeutet ein Chlor- oder Bromatom.
R₉ bedeutet ein Wasserstoff- oder Fluoratom.
R₁₆ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxylgruppe.
R₁₇ bedeutet Methyl oder Phenyl.
R₂₁ bedeutet Methyl oder Phenyl.
Rb bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Rα bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl und Phenyl.
Rβ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl und Phenyl.
∼ bedeutet, daß die angehängte Gruppe entweder in der α- oder in der β-Konfiguration sein kann.
- - - bedeutet eine Einfach- (keine Substitution) oder Doppel-Bindung, [Δ⁹⁽¹¹⁾], 9β,11β-Epoxy, 11-Keto oder 11β- Hydroxy.

Wenn der Ausdruck "Alkyl mit bis Kohlenstoffatomen" verwendet wird, so werden die Isomeren dieser Gruppen, falls solche existieren, auch mitumfaßt.

Beispiel 1 6-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,5,9(11)- trien-3-on-20,21-acetonid (V)

Ein Gemisch von 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β- methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on-20,21-acetonid (IV, 1,0 g) und tertiär-Butyl-alkohol (25 ml) wurde bei einer Temperatur von 20-25°C unter Stickstoff gerührt. Eine Lösung von Kalium- tertiär-Butoxid (20%, 16 ml) wurde zum obigen Gemisch hinzugegeben, welches anschließend bei einer Temperatur von 20-25°C gerührt wurde, und wobei die Reaktion mittels DC verfolgt wurde. Nach dem Rühren während 90 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger Essigsäure (20%, 63 ml) behandelt und es wurde anschließend in einen Scheidetrichter transferiert, welcher Wasser (100 ml) enthielt. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat (2×50 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden vereinigt, mit wäßrigem Kaliumbicarbonat (10%, 2×100 ml) gewaschen, mit Wasser (100 ml) gewaschen, mit halbgesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung (80 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingetrocknet, wobei auf eine Temperatur von 50°C erwärmt wurde. Der Rückstand wurde mit Aceton behandelt und die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert. Die Festkörper wurden mit kaltem Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 70°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 188-192°C.

Beispiel 2 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3-on-20,21-acetonid (VI′)

Eine Aufschlämmung von 6-Fluor-17α,20,21-trihydroxy- 16β-methylpregna-1,5,9(11)-trien-3-on-20,21-acetonid (V, Beispiel 1, 0,40 g) in Methanol (10 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,010 g) behandelt und unter Stickstoff bei einer Temperatur von 20-25°C gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC verfolgt. Nach dem Rühren während 80 Minuten wurde das Reaktionsgemisch abgeschreckt mittels der Hinzugabe einer Lösung von Essigsäure (10%) in Methanol. Diese Aufschlämmung wurde auf ein kleines Volumen unter reduziertem Druck eingeengt. Die dicke Aufschlämmung wurde gekühlt und filtriert. Die Festkörper wurden rasch mit Methanol gekühlt auf eine Temperatur von 0°C, gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 60°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 232-234°C.

Beispiel 2a 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3-on-20,21-acetonid (VI′)

Ein Gemisch von 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β- methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on-20,21-acetonid (IV, 1,0 g) in Methanol (24 ml) wurde bei einer Temperatur von 20-25°C gerührt. Kalium-t-butoxid (14,5 ml) in THF wurde hinzugegeben und gerührt. Nach 24 Stunden wurde ein 50 : 50-Gemisch des Produktes der Formel (VI) und des Ausgangsmaterials der Formel (IV) mittels DC beobachtet. Nach 90 Stunden war die Reaktion zu mehr als 95% abgelaufen, wie mittels DC ermittelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet.

Beispiel 3 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3-on (VII′)

Gemäß dem Verfahren des US-Patentes 37 25 392 im allgemeinen und im speziellen gemäß dem Verfahren der Beispiele 9-11 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy- 16β-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on-20,21-acetonid (VI′, Beispiel 2) wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 3a 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3-on (VII′)

Ein Gemisch von 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β- methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on-20,21-acetonid (IV, 30 g), THF (90 ml) und t-Butyl-alkohol (30 ml) wurde bei einer Temperatur von 20-25°C gerührt. Kalium-t-butoxid in THF (20%, 105 ml) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde geführt. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 15°C abgekühlt. Methanol (60 ml) wurde hinzugegeben, währenddem man die Reaktionstemperatur auf 25°C ansteigen ließ. Das Gemisch wurde während 15 Minuten gerührt und anschließend wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (15 ml) in Wasser (60 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde während einer Stunde am Rückfluß gehalten. Wasser (60 ml) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck auf ein Volumen von 30 ml eingeengt. Diese Aufschlämmung wurde auf eine Temperatur von 0-5°C abgekühlt und filtriert. Die Festkörper wurden mit 4 Portionen à 60 ml und mit einer Portion à 100 ml Wasser gewaschen. Die Festkörper wurden unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 50°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 4 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3-on-21-benzoat (VIII′)

Gemäß dem Verfahren des US-Patentes 37 25 392 im allgemeinen und im speziellen gemäß dem Verfahren von Beispiel 12 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy- 16β-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on (VII′, Beispiel 3) wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 5 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3,20-dion-21-benzoat (IX′)

Gemäß dem Verfahren des US-Patentes 37 25 392 im allgemeinen und im speziellen gemäß dem Verfahren des Beispieles 13 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6α-Fluor-17α,20,21-trihydroxy- 16β-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on-21-benzoat (VII′, Beispiel 4) wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6 9α-Brom-6α-fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna- 1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (X′)

Gemäß dem Verfahren des US-Patentes 37 25 392 im allgemeinen und im speziellen gemäß dem Verfahren des Beispieles 15 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy- 16β-methyl-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21-benzoat (IX′, Beispiel 5) wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methyl-9β-11β-oxido- pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI′)

Gemäß dem Verfahren des US-Patentes 37 25 392 im allgemeinen und im speziellen gemäß dem Verfahren des Beispieles 16 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 9α-Brom-6α-fluor-11β,17α,21- trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (X′, Beispiel 6) wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 8 17α,21-(1′-Methoxy)-ethylidendioxy-6α-fluor-16β- methyl-9β,11β-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion (XII′)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren des US-Patentes 31 47 249 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen und der Umsetzung von 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy- 16β-methyl-9β,11β-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion (XI′, Beispiel 7) mit Methyl-orthoacetat wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methyl-9β,11β-oxido- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (XIII′)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren des US-Patentes 31 52 154 und unter Durchführung von nichtkritischem Variationen, aber durch Hydrolysieren von 17α,21-(1′-Methoxy)- ethylidendioxy-6α-Fluor-16β-methyl-9β,11β-oxidopregna-1,4- dien-3,20-dion (XII′, Beispiel 8) wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methyl-9β,11β-oxido- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XIV′)

6α-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methyl-9β,11β-oxido- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (XIII′, Beispiel 9) wurde zusammen mit Acetylchlorid und Pyridin erwärmt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 11 6α,9α-Difluor-11β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna- 1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XV′, US-Patent 39 80 778)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 des US-Patentes 39 80 778 wurde 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methyl-9β,11β- oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XIV′, Beispiel 10) in die Titelverbindung übergeführt.

Beispiel 12 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methyl-9β,11β-oxido- pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI′) Schritt 1 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3-on (VIIβ′)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna- 1,4,9(11)-trien-3-on-20,21-acetonid (IV′), wurde 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3-on erhalten.

Schritt 2 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3-on-21-benzoat (VIIβ′)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna- 1,4,9(11)-trien-3-on (VIIβ′, Schritt 1) wurde 6β-Fluor- 17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3- on-21-benzoat erhalten.

Schritt 3 6β-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3,20-dion-21-benzoat (IXβ′)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6β-Fluor-17α,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna- 1,4,9(11)-trien-3-on-21-benzoat (VIIIβ′, Schritt 2) wurde 6β-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)- trien-3,20-dion erhalten.

Schritt 4 9α-Brom-6β-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna- 1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (Xβ′)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6β-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna- 1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21-benzoat (IXβ′, Schritt 3) wurde 9α-Brom-6β-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna- 1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat erhalten.

Schritt 5 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methyl-9β,11β-oxidopregna- 1,4-dien-3,20-dion (XI′)

9α-Brom-6β-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna- 1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (Xβ′, Schritt 4) wurde zusammen mit Methylenchlorid (106 ml) und Methanol (222 ml) bei einer Temperatur von 3°C gerührt. Eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid in THF (20%, 57,5 ml) wurde zum Steroidgemisch hinzugegeben, und die Temperatur wurde von 3°C auf 11°C angehoben. Nach dem Rühren während 1,75 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 20-25°C erwärmt und die Epimerisierung schien vollständig abgelaufen zu sein, wie mittels DC ermittelt wurde. Die Reaktion wurde durch die Hinzugabe von Eisessig abgeschreckt. Die Aufschlämmung wurde auf ein Volumen von 164 ml eingeengt. Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde unter reduziertem Druck auf ein Volumen von 164 ml eingeengt. Wasser (431 ml) wurde langsam hinzugegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde auf eine Temperatur von 5°C abgekühlt und filtriert. Die Festkörper wurden mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 55°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.

Formelschema A

Formelschema B

Formelschema C

Formelschema D

Formelschema E

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluor-Δ^1,4-3-keto- steroiden der allgemeinen Formel VI, worin R₉ ein Wasserstoff- oder Fluoratom und - - - eine unsubstituierte Einfachbindung oder eine Doppelbindung [Δ⁹⁽¹¹⁾], 9β,11β-Epoxy, 11-Keto oder 11β-Hydroxy bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man es als Zweitopfverfahren führt, indem man zunächst in an sich bekannter Weise ein 6β-Fluor-Δ^1,4-3-ketosteroid der allgemeinen Formel IV, in welcher R₉ und das Symbol - - - die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer starken Base entkonjugiert und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer protonenliefernden Verbindung zu einem 6-Fluor-Δ^1,5-3-ketosteroid der allgemeinen Formel V, in welcher R₉ und das Symbol - - - wieder die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt und anschließend das isolierte Produkt durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ORb⁻ oder einem Hydroxid oder einer, ORb⁻ oder ein Hydroxid liefernden Verbindung, wobei Rb für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, isomerisiert, und mit Säure neutralisiert.

2. Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluor-Δ^1,4-3-ketosteroiden der allgemeinen Formel VI worin R₉ und - - - die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man es als Eintopfverfahren führt, indem man

(1) ein 6β-Δ^1,4-3-Ketosteroid der allgemeinen Formel IV, in welcher R₉ und das Symbol - - - die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines aus Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, tert.-Butanol und/oder tert.-Amylalkohol bestehenden Lösungsmittels mit einem Entkonjugierungsmittel mischt,
(2) einen primären oder sekundären Alkohol der Formel Rb-OH, worin Rb die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zumischt und
(3) mit einer Säure neutralisiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Isomerisierungsmittel ein Methoxid, Ethoxid oder Isopropoxid einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Neutralisation nach der Isomerisierung als Säure Essig-, Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Ammoniumchlorid einsetzt.

5. Verwendung des Verfahrens nach einem der vorhergehenden Ansprüchen zur Herstellung von 6α-Fluor-17α,20,21- trihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on-20,21- acetonid.