NL8103267A

NL8103267A - Werkwijze voor het bereiden van 6 alfa-fluor-delta 1,4-3-ketosteroiden.

Info

Publication number: NL8103267A
Application number: NL8103267A
Authority: NL
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1981-07-08
Publication date: 1982-02-16
Also published as: FR2487360B1; JPH02275896A; GB2080307A; CH651306A5; DE3126942C2; GB2080307B; FR2487360A1; JPH0250919B2; JPS5753500A; DE3126942A1; US4340538A; JPH0518838B2; IT1211076B; IT8122819A0

Description

r ^ * ....... - ,.^V- »- * .’TT >

Werkwijze voor het bereiden van 6a-fluor-A1 *^-3-ketosteroiden.

Diflorasondiacetaat, fluocortolon, fluocinolon-aeetonide, fluocinonide, parametason en fluprednisolon zijn 6a-fluor-Δ1 *k-3-ketosteroïden die vooral farmacologisch vaardevol ri’:-zijn als topicale ontsteking tegengaande middelen.

c Bij de huidige stand van de techniek is het nood-

J 1 U

zakelijk, dat bij de bereiding van deze oa-fluor-Δ * -3-ketoster- oiden epimerisatie van de 6|S-fluorgroep van een steroide plaatsvindt v66r de Δ^-dehydrogenatie. Zie bijv. de Amerikaanse Octrooi-schriften 3.980.778» 3.014.938, 3.126.375.en J.Am. Chem. Soc. jq 82, 4001 (1960).

Het zou zeer venselijk zijn vanneer een fluoratoom .14 op de δβ-plaats kon vorden geêpimeriseerd in een Δ ' -3-ketoste- roxde. Tot dusverre vas hiervoor echter geen methode bekend.

Het is bekend, dat anderen reeds hebben getracht 15 dit te doen, maar zonder resultaat. D.H.K. Barton et al* bijv.

beschrijven in Nouveau Journal de Chimie 1, 315 (1977) een niet 1 4 geslaagde poging een fluoratoom op de 6 β plaats in een Δ * -3- 1 4 ketosteroïde te epimeriseren. Barton probeerde een 63-fluor-A * - 3-ketosteroïde te epimeriseren door toepassing van trifenylmethyl-20 lithium. Inplaats van epimerisatie bereikte hij eliminatie van het fluoratoom» Bit probleem vordt door de onderhavige uitvinding opgeheven.

H.J. Ringold en S.K. Malhotra beschrijven in Tetrahedron Letters 669 (1972) de deeonjugatie van een Δ^-3-ketoste- 1 4 25 rolde. Zij rapporteren echter, dat zij geen kans zagen een Δ * - 3-ketosteroide te deconjugeren, zie blz. 672.

E.L. Shapiro et al beschrijven in Steroids 3, (1964) de deeonjugatie van een Δ^ *^-3-ketosteroïde, vaarbij een Δ^-3-ketosteroïde verd verkregen. Het reactiebestanddeel bevatte echter 30 geen fluoratoom aan C-6. Barton, supra, beschrijft een poging een öfi-fluor-A* *^-3-ketosteroïde te deconjugeren, vaarbij hij inplaats van deeonjugatie, eliminatie bereikte. Dit probleem vordt door de — onderhavige uitvinding opgelost en maakt deeonjugatie van 8103267 * * \ - 2 - *. c .

I...................‘----—-----—.....

• 1 Ji ; 68-fluor-A1* -3-ketosteroïden mogelijk.

j } Het Amerikaanse octrooischrift Η.188.322 be-

ί ' ' I

schrijft een werkwijze voor het invoeren van een fluoratoom op ' . , . , | Ij j [ de 6a-plaats van een 9B|118-epoxy-A * -3-ketosteroïde door j i * * i 5 eerst het overeenkomstige 3-enolderivaat te vormen door acyl- | ’ ering of verethering, gevolgd door reactie met een geschikt ! halogeneringsmiddel.

] Het Britse octrooischrift 2.018.258.beschrijft | praktisch dezelfde werkwijze als het Amerikaanse- octrooischrift

f ' I

j 10 4.188.322. |

Zowel het Amerikaanse octrooischrift 4.188.322 j als het Britse octrooischrift 2.018.258 onderscheiden zich van j de werkwijze volgens de uitvinding doordat deze werkwijzen een ! 1 ! fluoratoom in het steroïde op de Cg plaats rechtstreeks in de 15 α-configuratie invoeren, terwijl bij de werkwijze volgens de uitvinding een fluoratoom wordt ingevoerd op de Cg plaats in j ! de tegenovergestelde of 8-configuratie, gevolgd door epimeri- ! ! satie tot de α-configuratie. Bovendien is het van voordeel, | dat bij de onderhavige uitvinding de ketogroep niet behoeft

f 20 te«worden beschermd als een enolether of -ester. I

, , .. I

Het Poolse octrooischrift 85.557 beschrijft !

! ' 1 I

een werkwijze voor het isomeriseren van een 68-fluor-A * -3-keto- lli-geoxygeneerd steroïde tot het overeenkomstige 6a-fluor- 1 4 Δ * -3-keto-U-geoxygeneerde steroïde door toepassing van zure 25 isomerisatiemiddelen. Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de omzetting van het 6β-Δ1*^-3-ketosteroïde (formule 4) in het overeenkomstige öa-fluor-A1*^-3-ketosteroïde uitgevoerd i met een basisch en niet een zuur middel. Bovendien is' bij de onderhavige ^uitvinding geen 11-geoxygeneerd steroïde nodig* 30 Volgens de uitvinding wordt een werkwijze ver- 1 4 - schaft voor het bereiden van een oa-fluor-Δ * -3-ketosteroide met de formule 6 door (1) deconjugatie van een ég-fluor-A^ 3-ktosteroïde met de formule 4 door reactie met een deconjuger-ingsmiddel, (2) terminatie met een terminator, waarbij een ~ 35 ó-fluor-Δ^ *^-3-ketosteroïde wordt verkregen met de formule 5» 8103267 r 4 -----^.· ...----------------- ---- * 4 * * - 3 - :—--1 (3) isolering van het ö-fluor-Δ^*^-3-ketosteroxde met de formule 5, (k) isomerisatie van het é-fluor-Δ* *^-3-ketosteroïde met de formule 5 door reactie met een isomerisatiemiddel en (5) neutralisatie met een zuur, waarbij R^ en ——de hieronder aangegeven 3 betekenis hebben*

De uitvinding verschaft verder een werkwijze v voor het bereiden van een o-fluor-Δ -3ketosteroxde met de formule 5*

Met de werkwijzen volgens de uitvinding is het 10 mogelijk een fluoratoom te epimeriseren pp de έίβ-plaats van een Δ^*^-3-ketosteroxde tot het 6a-f luorepimeer. De meeste topicale

1 U

ontsteking tegengaande middelen zijn Δ * -3-ketosteroxden en sommige bezitten tevens een éa-fluoratoom. Voor de onderhavige uitvinding moest het fluoratoom op de 6a-plaats van een éa-fluor-1 1 , „ 15 Δ * -3-ketosteroxde voor de Δ dubbele binding in het steroxde worden ingevoerd. Daarom geeft de onderhavige uitvinding een grotere flexibiliteit bij de synthese van 6a-fluor-A^3-ketosteroxden.

Schema A geeft aan , dat de zeer gebruikelijke

1 U

20 Δ * -3-ketosteroïden met bekende methoden kunnen worden omgezet in het 66-fluor-A * -3-keto-uitgangsmateriaal met de formule 1».

1 k

Het Δ * -3-ketosteroIde: wordt gedeconjugeerd tot het overeenkom- 1.5 stige Δ -3-ketosteroxde met de formule 2, gevolgd door haloge- nering met een N-halogeenamide en fluorwaterstof, waarbij het 25 5<x-halogeen-6B-fluor-3-ketosteroxde met de formule 3 wordt ver- 1 | kregen, dat bij eliminering het gewenste oβ-fluor-Δ * -3-keto steroxde-uitgangsmateriaal met de formule U oplevert. Bovendien 1 k , zijn de o3-fluor-A * -3-ketosteroxden met de formule 4 bekend, zie bijvoorbeeld D.H.R.Barton, Nouveau Journal de Chimie 1, 315 30 (1977) en R.H. Hesse, Israel Journal of Chemistry 17» 60 (1978).

1 1*

Formule voor het 60-fluor-A * -3-ketosteroxde geeft niet het gehele steroxdemolecuul weer, maar hoofdzakelijk de ringen A en B omdat hier de werkwijze volgens de uitvinding

plaatsvindt. ... In ring C tussen Cn en C,, betekent, dat ring C

- 9 11 9 (11) 35 de volgende substituenten kan bezitten: 98» 118-epoxy, Δ * , 81 03 2 6 7 > * %.

: * " · Λ t t , - U - HB^-hydroxy, 11-keto 1la^hydroxy, 9a-fluor-11B-hydroxy of geen j substituent (waterstofatomen aan C0 en C,.). Het verdient de j

9 η .. ο (-j \ I

voorkeur, dat de ring C substituent 96*11 B-epoxy of Δ * - is.

Het verdient nog meer de voorkeur, dat de substituent 96 »110— ί , | 5 epoxy is. Formule h voor het ÖB-fluor-Δ -3-ketóster&lde geeft • evenmin de ring D en de zij keten veer. Dit omdat er een groot? aantal verschillende variaties van ring D en de C,7 zijketen be- l ’ * * j · j staat ,zie bijvoorbeeld schema Έ. Het belangrijke punt is, dat j ' .

de eventueel aanwezige hydroxylgroepen aan C^, C^,C2Q en/of ; i iQ Cg^ op de in schema E weergegeven wijze kunnen worden beschermd, j j Die Vorming en verwijdering van hydroxyl beschermende groepen is * ! bekend.

| 1 ij, [ Het 6Br_-fluor-A * -3-ketosteroxde met de formule! h 1 1 if, 1 k kan in het gewenste 6a-fluor~A’ * -3-ketosteroxde met de formule ij,· , ,, : 15 o worden omgezet met twee verschxllende maar op elkaar gelxjkende: l werkwijzen. De ene is een êén-reactormethode, die kan worden uit-*

I

gevoerd in 2 of 3 trappen, gepaard gaande met epimerisatie, ge- j | volgd door neutralisatie van de base met zuur. De andere is een * tvee-reactormethode, waarbij de eerste trap bestaat uit de decon-j

20. jugatie van het ÖB-fluor-A13-ketosteroxde met de formule kt I

' 1 5J

gevolgd door termineren, waardoor afscheiden van het 6-fluorA * -| ; 3-ketotussenproduct met de formule 5 hogelijk wordt, en isomeri- j satie tot het 6a-fluor-Δ1*^-3-ketosteroxde met de formule 6.

>

Bij de twee-reactormethode (schema A) wordt het 25 66-fluor-A1 *^-3-ketosteroxde gedeconjugeerd door reactie met een deconjugeringsmiddel, dat een sterke base is, bijvoorbeeld QHb-o,?b~ acetylide of RaRBN®» Rb is alkyl met 1 t/m H koolstof at omen. Ra ! ’ i en RB zijn al of niet hetzelfde en stellen een waterstofatoom, alkyl met 1 t/m h koolstof atomen, cyclohexyl of fenyl voor.. Het 30 verdient de voorkeur,dat het deconjugeringsmiddel methoxyde, ethoxyde of t-butoxyde is. Dxalkylamxden, die de voorkeur verdienen, zijn o.a. diethylamide en di-isopropylamide. Een middel Θ voor het verkrijgen van ORb-^r.b wordt opgenomen, omdat wanneer t© een sterke base, die niet binnen het kader van de deconjugerings-35 middelen valt, in methanol wordt gebruikt, en in situ methoxyde 8103267 « 4 » ** « * - 5 - i . ..... i uit de methanol ontwikkeld en de sterke base ontstaat* Het gene- , - - . ...

reren van een deconjugeringsmiddel in situ is equivalent met het

' 1 U

mengen van een dergélijk middel met het 6d-fluor-A * -3-ketos-teroïde met de formule U.ï In het algemeen wordt een aprotiseh 5 oplosmiddel voor de deeonjugeringsreacfcié-x gebruikt. Het aproti-sche oplosmiddel wordt gebruikt om.te voorkomen, dat het door het deconjugeringsmiddel gevormde tussenenolaat wordtrgeproto-neerd. Oplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn onder andere THE, DMSO, dioxan, DMF, tetramethylureum, dimethylaceeta- ! 10 mide en tert.-butanol, foor:, teré-butanol :·.·. wordt de voorkeur gegeven aan ca 10 eq. deoonjugeringsmiddel/eq. steroide. Wanneer j minder wordt gebruikt, treedt een kostenbesparing op , maar de j reactieduur is langer. Wanneer meer dan 10 eq. worden,gebruikt, is de reactie duurder, maar verloopt zij sneller. Na deconjugar· 35 tie wordt de reactie getermineerd door reactie met een terminator, die een proton af geeft en het enolaat protoneert. Termina- ί toren zijn onder andere azijnzuur, waterig ammoniumchloride, zwavelzuur, zoutzuur, fosforzuur en water. Liefst is de terminator azijnzuur of waterig ammoniumchloride, Na het termineren 20 kan het ö-fluor-Δ^ *^-3-ketotuseenproduct met de formule 5 eventueel worden afgescheiden. Dit tussenproduct met de formule 5 1 U .

wordt geisomeriseerd tot oa-fluor-Δ * -3-ketosteroxde met de formule 6 door reactie met een isomerisatiemiddel. Isomeerisatie- 0 middelen zijn onder andere ORb·· of hydrazyde of een middel voor 0 or het bereiden van ORb- of hydroxy de. Een middel voor het vormen 9 van ORb- of hydroxyde wordt opgenomen, omdat de toepassing van natriumdietbylamide in methanol methanolaat in situ oplevert'ren daarom een equivalent van methanolaat is. Het isomeriserings-middel abstraheert een proton onder isomerisatie en het steroide 2o krijgt een proton van het protische oplosmiddel. Daar cm zijn middelen, die de voorkeur verdienen methoxyde in methanol en ethox-yde in ethanol. Dezertwee-reactormethode wordt uitgevoerd bij 20-25°C en kan via DLC worden gevolgd (Vbn I en II.)

Het iscmerisatiemiddel wordt geneutraliseerd ..... 35 met een zuur. Het verdient de voorkeur, dat dit zuur azijnzuur, 81 03 267 * * / i -.- * l ' - 6 - . · zoutzuur, zwavelzuur» fosforzuur of ammoniumchloride is. Ook kan inplaats van de.neutralisatie van isomerisatiemiddel het reactiemengsel worden verdund met water en het steroide op bekende wijze worden gewonnen, bijvoorbeeld door filtreren of 5 extraheren.

f 1 U m.

Het οβ-fluor-A * -3-ketosteroide met de formule U kan tot het gewenste 6a-fluor-A^ *^-3-ketosteroïde met de · formule 6 worden geepimeriseerd in een êén-reactormethode in *| 3 of 2 trappen. Bij de methode in 3 trappen wordt het 68-fluor- ! 1 k | i 10 Δ * -3-ketosteroïde met de formule 4 in reactie gebracht met | een deconjugeringsmiddel, bij aanwezigheid van THF, DMSO, BMP, diethylaeeetamide, dioxan, tert-butanol of tert-amylalcohol

- . Q

als oplosmiddel. Het deconjugeringsmiddel is 0Rb~, acetylide θ Θ of Ra ΚβΝ» of een middel voor het vormen van 0Kb- ", acetylide 15 of RaRBN-. Het verdient aanbeveling, dat het deconjugeringsmid- j i

del methanolaat, dat het deconjugeringsmiddel methanolaat, j ethanolaat of tert-butanolaat is. Na de reactie van het steroide met de formule ^ en het deconjugeringsmiddel wordt een primaire i of secundaire alcohol met de formule Rb-OH met het steroide- I

.... I

20"' reactiemengsel gemengd. De reactie van het deconjugeringsmiddel j en de primaire of secundaire alcohol (Hb-OH) vormt een isomeri- | satiemiddel in situ. Wanneer de reactie voltooid is, wordt de i j base geneutraliseerd met een zuur, bij voorkeur azijnzuur, ! zoutzuur, zwavelzuur, f os forzuur of ammoniumchloride* Inplaats Tm { 25 van te neutraliseren, kan men het reactiemiddel verdunnen. j i ! Ook kan de êén-reactormethode worden uitge- - i voerd in 2 trappen. Eerst wordt het steroide met de formule ) | gemengd met het deconjugeringsmiddel bij aanwezigheid van een .

J primaire of secundaire alcohol (Rb-OH), gevolgd door neutrali- : 30 seren met een zuur of verdunnen met water.

In beide éên-reactormethoden wordt de reactie uitgevoerd.bij 20-25°C en gevolgd door DLC.

In de twee-reactor- en iênreactormethoden weergegeven in schema A voor het cmzetten van het 68-fluor-A^ *^-3-— 35 ketosteroïde met de formule ^ in het gewenste 6a-isomeer met de 8103267 * * * « > - 7 -

i Γ ~ ~ I

formule 6, verdient het de voorkeur, dat de substituent in 9 11 ring C 96* 11-epoxyde of Δ * is, bijvoorkeur 93,116-epoxy i omdat om onbekende en onvezvachte reden de reacties veel snel-

Ier verlopen. De epimersatiereactie van een 96 »11(3-epoxyde met 5 de formule k in-methanol (methanolaat) is bijvoorbeeld in 2-¾ uren voltooid, terwijl bij afwezigheid van het 96,116-epoxyde ca 80-90 uren voor dezelfde reactie nodig zijn.

De werkwijzen volgens de uitvinding zijn nut- 1 1* _ tig voor het bereiden van een oa-fluor-Δ * -3-ketosteroide met 10 de formule k9 dat vlot kan worden verkregen uit gemakkelijk be- 1 k t schikbare Δ * -3-ketosteroiden met de formule 1.

1 l*

De modificaties van het oo-fluor-Δ * -3-ketosteroide met de formule 1* komen ook voor in een aantal steroi-den, die nuttig zijn wegens hun topicale ontsteking tegengaande ^ werking. Deze topicale ontsteking tegengaande steroiden zijn onder andere difluorasondiacetaat, fluocinonide, fluo-cinolona- i cetonide, paramethason, fluprednisolon en fluocortolon. Het i invoeren van de verschillende modificaties zoals 11a-hydroxy, l6a-hydroxy- of 9a-fluorgroepen, acetonidevorming, gazetting 20 van in 9«-fluor-116-hydroxy kan zoals bekend hetzij voor hetzij na het invoeren van de 6a-fluorgroep plaatsvinden.

Uitgaande van 6d-fluor-17<x,20,21-trihydroxy-l66-methylpregna-1 ,U,9(ll)-trien-3-on 20,21-acetonide (met de formule U') levert de werkwijze volgens de uitvinding bijvoor-25 beeld 6a-fluor-17a *20,21-trihydrosy-1 ββ-methylpregna-1 ,U ,9 (11 )- trien-3-on 20,21-acetonide met de formule 6' op, zie de Vbn I t/m Ila. Met bekende methoden (schema B) wordt dit 6a-fluor-Δ^ *^-3-ketosteroïden met de formule 6' omgezet in diflorason-diacetaat (Amerikaanse oétrooischrift 3*980.778), dat een in 30 de handel verkrijgbaar ontsteking tegengaand middel is. Het acetonide wordt verwijderd (Amerikaanse oétrooischrift 3.725.392, Vbn 9-11), waarbij het 20,21 -dihy droxyst eroïde met de formule 7' wordt gevormd; het 20-hydroxyl wordt geoxydeerd tot het 20-ketosteroïde met de formule 9' volgens de werkwijze van het 3^ Amerikaanse oétrooischrift 3.725*392, Vb 13; de 116-hydroxy-9a- 81 03 267 «v · -8- . ; s k ----—-.......-r -—----:-“-;-:-1 broomverbinding met de formule 10.’.wordt gevormd (Amerikaans j octrooischrift 3 »725 »392». vb 15)» het epoxyde met de formule 11' { wordt gevormd (Amerikaans octrooischrift 3*725·392» Vb 16); de ! ortho-ester met de formule 12’ wordt gevormd (Amerikaans octrooi- i j schrift 3.1U7.2U9) » waardoor vorming van het 17-acetaat met de ! | formule 13* met de methode volgens het Amerikaans octrooischrift 3.152.15U mogelijk wordt en de vorming van het diacetaat met de' j formule 1V met bekende methoden en opening van het epoxyde I met de methode uit Vb 8 van het Amerikaans octrooischrift ! ... i 10 3.980.778» waarbij men diflorasondiacetaat met de formule 15 t verkrijgt.

Bij toepassing van de algemene methode (schema A) geeft schema B het nut aan van een bepaald 6ct-fluor-A * -3-ketosteroïde met de formule 6' wanneer de werkwijze volgens de i 15 uitvindifag wordt toegepast qp een steroïde waarin de C ring een! Δ^11 ^dubbele binding bezit. Na de omzetting van het 6g-fluor-l 0(11) atoom» wordt de Δ -dubbele binding met de gebruikelijke | methode omgezet in het broomhydrin met de formule 10*, het ; epoxyde met de formule 11',en vervolgens in de gewenste 9o-fluor- 20"S 718-hydroxy Cring structuur (formule 15')· Schema C geeft in ]

i I

i het algemeen de werkwijze volgens de uitvinding aan» die wordt j I toegepast op een 9B»1Ιβ-epoxyde (E) bevattende C ring. ] * !

Een vandè'product en, die men met de werkwijzen volgens de uitvinding wil bereiden is diflorasondiacetaat» 6a» I 25t 9«-difluor-11$, 170-21-trihydroxy-l6B-methylpregnar1 i^dieen-3* ! j ! 20-dion 17,21-diaeetaat met de formule 15'. Het uitgangsmate- i ! ; riaal is 6B-fluor-17a,20,21-trihydroxy-l6&-methylpregna-1,U,9 j (11)-trien-3-on 20,21-acetonide met de formule U'. ; j VoorShet bereiden van difluorasondiacetaat met ! 30 de formule 15 * uit het uitgangsmateriaal met de formule met de methoden uit de schema's A en B wordt het 6-fluoratoom ge-ëpimeriseerd (formules 5 en 6) tot de gewenste 6a-fluor-Δ^ >^_3_ kêto ringen A en B en vervolgens (schema B) wordt de zijketen gemodificeerd tot het gewenste 17o,21-dihydroxy-20-on (formu-35 les 6*-9')i de Δ^ ^-dubbele binding omgezet in het 9Bv11$- 81 03 267 — .--„.I.. ---- -I illiil'ITlIIMlll ΜΙ1·Ι ΙΙΊΜΙ - - « « *

» I

- 9 - 1 { epoxyde (formules 9*—11 *) * de zijketen omgezet in de uiteindelijke vorm 17», 21 -dibydroxy-20-on 17,21-diacetaat (formules ; · -11*—1¾* en het epoxyde geopend, waarbij men de gewenste 9o-fluor-118-faydroxy ring C met de formules 1V-15' verkrijgt· 5 ' Voor het verkrijgen van hetzelfde diflorason- diacetaat met de formule 15' uit hetzelfde uitgangsmateriaal formule 4 met de werkwijze volgens schema C wordt de werkwijze volgens schema D gevolgd. De zijketen wordt gemodificeerd tot het gewenste 17a*21-dihydroxy-20-on 21 acylaat met de formules V-9', 10 de ^dubbele binding wordt omgezet in het 90*113 epoxyde met de formule 9g'-E* en de 21-ester van de zijketen wordt ge-hydrolyseerd tot de verbinding met de formule 11T, die precies hetzelfde is als de verbinding uit schema B, zie Vb XII. Daarna wordt de verbinding met de formule 11/ op dezelfde wijze als in 15 schema B omgezet in diflorasondiacetaat. Het uitgangsmateriaal met de formule U' kan dus met de werkwijzen volgens de uitvinding op twee verschillende wijzen worden omgezet in diflorasondi acetaat met de formule 15 *· Deze twee werkwijzen overlappen elkaar enigzins want het eindgedeelte (formules 11'-15') is 20 gelijk; het begingedeelte verschilt daarin, dat bij de ene methode het epoxyde v6or de epimeriaatie wordt gevormd, terwijl bij de andere het 60-fluoratoom v6or de vorming van het epoxyde wordt geepimeriseerd. Beide werkwijzen leveren hetzelfde resultaat op.

25 In de beschrijving en conclusies is DLC dunne laag chromatografie.

THF t etr ahydr ofuran.

THP tetrahydropyranyl.

DMSO dimethylsulfanolaat· 30 DMF dimethylformamide.

SSB een mengsel van isomere hexanen.

DMAC dimethylaceetamide.

Saline een waterige verzadigde oplossing van natriumchloride. Wanneer paren oplosmiddelen worden gebruikt, is de verhouding — 35 van de oplosmiddelen aangegeven als volume/volume (v/v).

8103267 9 Ψ ~ - 10- »ν « * ' · - · ' R is methyl of ethyl,

Rj. is een chloor- of broomatoom, R^ is een waterstof- of fluoratoom.

is een waterstofatoom, methyl- of hydroxylgroep. c Rt_ is methyl of fenyl, * I ( <Jj»d , j Rgj is metyl of fenyl, ; Rb is alkyl met 1 t/m 5 koolstofatomen ί }

Ra is een waterstofatoom, alkyl met 1-U koolstof atomen, eyelo*, I hexyl of fenyl. j 10 R3 is een waterstofatoom, alkyl met 1-H koolstofatomen, cyclohexyl of fenyl. ' - * geeft aan, dat de gebonden groep in hetzij de α-hetzij de S-configuratie kan staan.

— is een enkele (geen substitutie) of dubbele 15 binding (Δ^^), 93,11g-epoxy, 11-keto of 11S-hydroxy.

Wanneer "alkyl met- t/m- koolstofatomen'wordt genoemd, omvat deze term ook eventueel bestaande isomeren ervan, Voorbeeld I s.

6-Fluor-17α,20,21 -trihydroxy-16S-methylpregna-1,5,9( 11)-trien- ΐ 20 3-on 20.21-acetoni- de(formule 5) ~ ^ ! | . Een mengsel van 6$-fluor-1Tu,20,21-trihydroxy- * j 166-methylpregna-1tk,9(11)-trien-3-on 21,21-acetonide (formule } | U, 1,0 g) en tert-butanol (25ml) wordt onder stikstof bij 20-25¾ 25°C geroerd. Een oplossing van kalium tert-butanolaat (20%, I j, j 25 léisml) wordt aan het mengsel toegevoegd, dat daarna bij 20-25 C - | j wordt geroerd onder volgen van de reactie door DLC. Na 90 minu- ; ' ten roeren, wordt het reactiemengsel behandeld met waterig azijn zuur (20% 9 63 ml) en daarna overgebracht in een schèitrechter, ; die water (100 ml) bevat. Dit mengsel wordt geextraheerd met 30 ethylacetaat (2x50 ml). De ethylacetaatextracten worden samengevoegd, met waterig kaliumwaterstofcarbonaat (10$, 2 x 100 ml), met water (100. ml) en met half verzadigde waterige natriümchlo-ride oplossing (80 ml) gewassen, boven vatervrij magnesiumsul-faat gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt onder verwarmen — 35 tot 50°C. Het residu wordt met aceton behandeld en de verkregen 8103267

ί J

. ν ·. · » « - 11 - f- j I suspensie vordt gefiltreerd* Be vaste stoffen vorden met koude aeeton gewassen en onder verlaagde druk bij ?0°C gedroogd, l waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt» Smpt | 188 - 192°C. ' | ! 5 Voorbeeld Ü i 6a-Tluor-17a,20,21-trihydroxy-l63-methylpregna-1 ,U,9(11 )-trien- 3-on 20.21-acetonide (formule 6*) j Een suspensie van 6-fluor-17a,20,21-trihydroxy- l6d-methylpregna-1,5,9(11)-trien-3-on 20,21-acetonide (formule ' 10 5> Vb 1,0,1*0 g) in methano (lOml) vordt met natriummethanolaat (0,010 g) behandeld en onder stikstof bij 20-25°C geroerd* De , i reactie vordt door DLC gevolgde Na 80 minuten roeren, vordt het j ! reactiemengsel getermineerd door toevoeging van een oplossing van azijnzuur (10£) in methanol. Deze suspensie vordt onder ver- 19 laagde druk tot een klein volume geconcentreerd. De dikke sus-"ns pensie vordt gekoeld en gefiltreerd. De vaste stoffen vorden snel met methanol gevassen, op 0°C gekoeld en onder verlaagde druk bij 60°C gedroogd, vaarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. Stapt- 232-23U°C.

20 Voorbeeld Ila 6o-ELuor^17a»20,21-trihydroxy-l6s-methylpregna-1 ,U,9( 11 )-trien- ’ j 3-on 20.21-acetonide (formfale 6*) '

Een mengsel van 68-fluor-17a,20,21-trihydroxy-l6S-metbylpregna^1,U,9(ll)-trien-3-on 20,21-acetonide (formule 25 U, 1,0 g) in methanol(21; mlf vordt bij 25°C :geroerd.i(aliamte<t- 50=50 mengsel van product (formule 6) en uitgangsmateriaal (formule U) vaargencmen. Naa 90 uren vordt het reactiemengsel op de in Voorbeeld II beschreven wijze opgevefckt.

30 Voorbeeld III

6o-F1uoj>j17a,20,21-trihydroxy-l66-methylpregna-1,U,9(11)-trien-2-on (formule 71)

Volgens de methode uit het Amerikaanse octrooi-schrift 3.725.392 Voorbeelden 9-11 vordt uitgaande van 6a-35 fluor-17a-*20,21-trihydroxy-l66-methylpregna-1 ,^,9( 11 )-trien-3- 81 03 2 67 - 12.- ση«20,21-acetonide (formule 6', Voorbeeld II) de in de titel i ! genoemde verbinding verkregen*

Voorbeeld lila 6a-Fluor-17a»20,21-trihydroxy-l6g-methylpregna-1 ,U,9(ll)-trien- 5 3-on (formule 7'). .....................

j . Eenmenselvan66-fluor-17a,20,21-trihydroxy- l6S-methylpregna-1,k,9(1l)-trien-3-on 20,21-aeetonide (formule ' j . fc,30 g), THF (90 ml) en t-butanol (30 ml) wordt bij 20-25°C ge- [ * j.

| roerd. Kalium t-butanolaat in THF (20%, 105 ml) wordt toegevoegd 10 en het mengsel wordt geroerd. Na 10 minuten wordt het reactie- mengsel op 15°C gekoeld* Methanol (60 ml) wordt toegevoegd, terwijl men de reaetietemperatuur tot 25°3 laat oplopen. Het mengsel wordt 15 minuten geroerd en vervolgens wordt sterk zoutzuur (15 ml) in water (60 ml) toegevoegd waarna het mengsel

I I

15 wordt onder verlaagde druk geconcentreerd tot 30 ml. Deze sus- ;

pensie wordt op 0-5°C gekoeld en gefiltreerd. De vaste stoffen J

worden met k porties van 60 ml en een van 100 ml water gewas- j sen. De vaste stoffen worden onder verlaadde druk bij 50°C ge- ! | i droogd en men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding.

| 20 Voorbeeld IV

| 6a-Fluor-17a,20,21-trihydroxy-léB-methylpregna-1 ,9( 11 )-trien- 3-on 21-benzoaat (formule 81)__ 1 Volgens het Amerikaans octrooischrift 3.725.392 1 ï

Voorbeeld 12 wordt uitgaande van 6a-fluor-17a £20,21-trihydroxy-j 25 l6B-methylpregna-1 ,^,9( 1l)-trien-3-on (formule 7% Voorbeeld | III), de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld V

- 11 I

j 6a-Fluor-17a»21-dihydroxy-l60-methylpregna-1 ,^,9( 11 )-trien-3,20-

| I

dion 21-benzoaat (formule 9') 30 Volgens het Amerikaans octrooischrift 3.725*392 wordt uitgaande van 6«-fluor-17a,20,21-trihydroxy-16S-methyl-pregna-1 ,^,9(11)-trien-3-on 21-benzoaat (formule 7f» Voorbeeld IV) de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld VI

— 35 9n-Broom-6a-fluor-116,17e»21-trihydroxy-l6B-methylpregna-1 ,U- 8103267 v -—--·» ----- t i * - 13 - dieea-3.20-dion 21-benzoaat (formule 9*) i

Volgens het Amerikaans octrooischriffc 3.725.392 Voorbeeld 15 wordt uitgaande van 6a-fluor-17a,21-dihydroxy-l60- i methylpregna-1, b ,9 (11)-trieen-3,20-dion 21-bezoaat (formule 91, 5 Voorbeeld V) de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld VII

6a-Fluor-17a,21-dihydroxy-l60-methyl-9B ,110-oxydopregna-1,b- dieen-3.20-dion (formule 9*1_____

Volgens het Amerikaans octrooischrift 3*725.392 10 Voorbeeld 16, wordt uitgaande van 9a-broom-6a-fluor-110,17a, 21-trxhydraxy-l60-methylpregna-1 ,b-dieen-3,20-dion 21-benzoaat (formule 10', Voorbeeld VI) de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld VIII

15 17a,21-(HMethoxy)-ethylideendioxy-6a-fluor-160-methy 1-9$,110- oxydonregna-1.b-dieen-3.20 dion (formule 12*) 1

Volgens het Amerikaans octrooischrifb 3.lVf«2b9 wordt uitgaande van 6a-fluor-17a,21-dihydroxy-l60-methyl-90,110-oxydppregna-1,t-dieen-3,20-dion (formule 11’, Voorbeeld VII) 20 met methylorthoacetaat de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld IX

6a-Fluor-17a,21-dihydroxy-l6g-methyl-9.0,1 l0-oxydopregna-1 ,b-dieen-3.20-dion 17-acetaat (formule 13*) 25 Volgens het Amerikaans octrooischrift 3,152.15b wordt door hydrolyseren van 17α,21-(1’-methoxy)-ethylideendioxy-6a-fluor-160-methy1-90-11U-oxydopregna-1,b-dieen-3,20-dion (formule 12', Voorbeeld VIII) dë in de titel genoemde verbinding verkregen.

30 Voorbeeld X

6a-Fluor-17a,21-dihydroxy-l60-methyl-96,110-oxydqpregna-1 ,b-dieen-3.20-dion 17.21-diacetaat (formule ib*) 6a-Fluor-17a,21-dihydroxy-l60-methyl-90» 110-oxydopregna-1,b-dieen-3,20-dion 17-acetaat (formule 13'» Voorbeeld IX) wordt — 35 verhit met acetylchloride en pyridine, waarbij men de in de " ' ""......""'-it' Γ · r - ......- ...... ..............-.....................

8103267 * · ' * . ' . - tfc - % titel genoemde verbinding verkrijgt.

Voorbeeld XE

6a,9«-Difluor-110,17a,21-trihydroxy-l60-methylpregna-1,l+-dieen~3 3.20- dion 17,21-diacetaat (formule 15'» Amerikaans octrooi- j 5 schrift 3.980.778) ....... .!.

Volgens Voorbeeld 8 van het Amerikaans octrooi-i schrift 3.980.778 wordt 6a-fluor-17a-21-dihydroxy-160-methyl- 90,110-oxydopregna-1,l+-dieen-3,20-dion 17,21-diacetaat (formule 11+', Voorbeeld X) omgezet in de in de titel genoemde . 10 verbinding.

Voorbeeld XII

6a-Pluor-17e ,21-dihydroxy-160-methyl-98,110-oxydopregna-1, U-dieen 3,20-dion (formule 11f) *

Trap 1 j 15 6 0-Fluor-17a, 20,21-trihydroxy-l60-methylpregna-1 ,1+,9( 11 )-trien- I 3-on (formule 70')

Volgens Voorbeeld III wordt uitgaande van 60-fluor-17a,20,21-trihydroxy-l60-metfaylpregna-1 ,1+,9(11 )-trien-i 3-on 20,21-acetonide (formule 6’) 60-fluor-17«»2O,21-trihydro-j ! 20 xy-l60-methylpregna-1 ,1+,9( 11 )-trein-3-on 21-benzoaatwerkregeni | 60-Fluor-17a,21-dihydroxy-160-methylpregna-1,4,9( 11 )-trieen- I * ] 3.20- dion 21-benzoaat (formule 90*) i • ' i ! Volgens Voorbeeld VIII wordt uitgaande van 60- ! | i ! 2¾ fluor-17«,20,21-trihydroxy-l60-metbylpregna-1 ,U ,9( 11 )-trien-3- ' ' J i ! j on 21-benzoaat (formule 80' ,trap 2) 60-fluor-17a,21-dxhydroxy- i 1 1ó0-methylpregna-1 ,1+,9( 11 )-trieen-3,20-dion verkregen.

I Trap k i 9o-Broom-60-fluor-110,17a,21-trihydroxy-l60-methylpregna-1 ,1+- ; 30 dieen-3.20-cLion 21-benzoaat (formule 100')

Volgens Voorbeeld IX wordt uitgaande van 60- fluor-17a ,21 -dihydroxy-160-methylpregna-1,1+,9( 11 )-trieèn-3,20- dion 21-benzoaat (formule 90', trap 3) 9a-broom-60-fluor-110, 17«, 21-trihydroxy-160-methylpregna-,1,U—dieen-3,20-dion 21- — 35 benzoaat verkregen.

8103267 - 15 - 5 9 < “5

!- “ 1 ~~ I

I ^aP 5 ! 6a-Fluor-17α ,21-dihydr<Mty-16g-mythyl-9 3,11 B-oxydopregna^ 1, U- i dieen-3.20-dion (formule Uf) ! $a-Brocm-63-fluor-11B,17a,21-trihydroxy-l6B-methylpregna-1 ,U- j 5 dieen-3,20-dion 21-benzoaat (formule 103*, trap k) vordt bij 3°C geroerd met methyleenchloride (106 ml) en methanol (222 ml). Een oplossing van kalium tert-butanolaat in THF (20%, 57,5 ml) vordt aan het steroxdemengsel toegevoegd waarbij de temperas tuur oploopt van 3 tot 11°C. Na 1,75 uur roeren vordt het re-10 actiemengsel op 20-25°C verwarmd en bij DLC blijkt, dat de epimerisatie is voltooid, De reactie vordt getermineerd door j toevoeging van ijsazijn. De suspensie vordt geconcentreerd tot een volume van l6U ml. Water (100 ml) vordt toegevoegd en de verkregen suspensie vordt onder verlaagde druk geconcentreerd 15 tot l6k ml. Water (^31 ml) vordt langzaam toegevoegd; de verkregen suspensie vordt op 5°C gekoeld en gefiltreerd. De vaste stoffen vorden met vater gewassen en onder vacuum bij 55°C gedroogd vaarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.

Trap 2 ( als ingelast op biz,*· 1¾ tussen trap 1 en 3 te beschouwen) . i ég-Fluor-17<* »20,21 -trihydroxy-16 B-methylpregna-1 ,^,9(11)-trien- 3-on 21-benzoaat(formule 76i)

Volgens Voorbeeld VII vordt uitgaande van 6β-fluor-17a,20,21-trihydroxy-1óg-methyIpregna^ 1,9(11)-trien-3-on (formule 7B', trap 1) 6B-fluor-17«,20,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,^,9(11)-trien-3-on 21-benzoaat verkregen.

• 1 8103267

Claims

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het [ Θ g . 15 kenmerk dat het deconjugeringsmiddel ORb , acetylide of RaRBNy ! is, of een middel voor het vormen van ORb8* a§e€ylile of RaR6 ï N , waarin Ra en RR al of niet hetzelfde zijn en een waterstof-| atoom, alkyl met 1 t/m H koolstof at omen, cyelohexyl of fenyl zijn en Rb alkyl met 1 t/m 5 koolstofatomen is. I 20 3. Werkwijze volgens conclusie 2. met het i kenmerk dat het deconjugeringsmiddel methoxyde, ethpxydeoyydo j ofttert-butoxyde is. i U. Werkwijze volgens conclusie 1 met het ken- | merk, dat het oplosmiddel tert-butanol, THF, DMSO, dioxan, j
2. DMF, tetramethylureum of dimethylaceetamide is. j
5. Werkwijze volgens conclusie U, met het kenmerk. dat het deconjugeringsmiddel en oplosmiddel tert-butoxy- ( de in tert-butanol zijn. 5* Werkwijze volgens concluèie 1, met het ken-30 merk, dat de terminator een verbinding is, die een proton afgeeft.
7· Werkwijze volgens conclusie 6, met het ken-_ merk, dat de terminator azijnzuur, waterig ammoniumchloride, 8103267 4ύ J t*· * '· v “» »· - Η - j ' -! i zwavelzuur, zoutzuur (vaterstofchloride), fosforzuur of water ί ' , t is. : i
8. Werkwijze volgéns conclusie 7» aet het ken- ! merk» dat de terminator azijnzuur of waterig ammoniumehloride 5 is. 9» Werkwijze volgens conclusie 1 met het ken- Θ e kerk» dat het isomeriseringsmiddel OEb of hydroxyde is of een g middel, dat OEb of hydroxyde oplevert, waarbij Eb in conclusie 2 aangegeven betekenis heeft’. 10 t0. Werkwijze volgens conclusie 9» met het ken merk» dat het isomeriseringsmiddel methoxyde, ethpiyde: τ of . j ' i j isopropoxyde iai' | ! 11* Werkwijze volgens conclusie TO, met het kenmerk, dat het isomeriseringsmiddel methoxyde in methanol of 15 ethoxyde in ethanol is.
12. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk. dat het zuur azijnzuur, zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur of ammoniumchloride is. , 1 13. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- 20 merk, dat het o6-fluor-d^ *^-3-ketosteroide (formule 6) óa-fluor-17a-*20,21-trihydroxy-l6E-methylpregna-1 ,U,9 (11 )-trien-3-on 20, 21-acetonide is. - 14.Werkwijze volgens conclusie 1 met het kenmerk. dat .... in de C ring 98,118-epoxyde, Δ^11 ^-dubbele binding, 25 118-hydroxy, 11-keto, 110«:hydroxy of 9a-fluor-11 B-hydroxy is.
15. Werkwijze volgens conclusie 1U, met het kenmerk*: dat .... in de C ring een 98,11 β-epoxyde of een dubbele binding is.
16. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken-30 merk, dat de D ring en de zij keten worden weergegeven door een van de formules uit schema E, waarin B methyl of ethyl is, een waterstofatoom, methyl of hydroxylgroep id, THP tetra-hydropyranyl is en ^ aangeeft, dat de groep in hetzij de a-hetzij de β-configuratie verkeert. ___ 35 17. Werkwijze ter bereiding van een 6-fluor- 8103267 T O . . · ' -. " ie f Δ ,v-3-ketosteroxde met de formule 5 door 5 (1) . deconjugatie van een éB-fluor-Δ^ *^-3-ketosteroide met de | formule b met een deconjugeringsmiddel , (2) terminatie met een terminator en T 5 5 (3) isolatie van het 6-fluor-A * -3-ketosteroïde (formule 5)» waarbij in formule 5 en — de in conclusie 11 aangegeven ; betekenis hebben. |
18. Werkwijze volgens conclusie 17.met het j kenmerk, dat het deconjugeringsmiddel OBb \ acetylide of BaBfSN j . 10 is' of een middel, dat OBb®,acetylide of RaR8N® oplevert, waarinj Eb, Ba en Ββ de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
19. Werkwijze volgens conclusie 18. met het kenmerk, dat het deconjugeringsmiddel methoxyde ethoxyde of tert-butoxyde is of een middel, dat deze stoffen oplevert. i
20. Werkwijze volgens conclusie 17, met het I kenmerk,dat het oplosmiddel tert-butanol, THF, DMSO, dioxan, DMF, tetramethylureum of dimethylaceet amide is.
21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het ! kenmerk, dat het deconjugeringsmiddel en het oplosmiddel tert- ; | - j 20 butoxyde in tert-butanol zijn.
22. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de terminator een verbinding is, die een proton afgeeft.
23. Werkwijze volgens conclusie 20, met het 25 kenmerk, dat de terminator azijnzuur, waterig ammoniumchloride,: zwavelzuur, zoutzuur, fosforzuur of water is. j 2b, Werkwijze volgens conclusie 21, met het j._ kenmerk, dat de terminator azijnzuur of waterig ammoniumchlori- . f de is. | - ! 30 25. Werkwijze volgens conclusie 17«.met het 1 15 kenmerk, dat het é-fluor-Δ* -3-ketosteroïde (formule 5)6-fluor-17a,20,21-trihydroxy-l68-methylpregna-1,5»9(ll)-trien-3- ’ on 20,21-aeetonide is.
26, Werkwijze volgens conclusie 17, met het •— 35 kenmerk, dat .... in de C ring 96,11 β-epoxyde, ^-dubbele 81 03 2 67 TT > - 19 - I" 'hinf>ingj 116-hydroxy, 11-ketot 11 α-hydroxy of 9a-fluor-11 g- ^ i Λ . · ! hydroxy is. ; 27* Werkwijze volgens conclusie 17* met het j kenmerk, dat .... in de C ring een 93»11 0-epoxyde of een Δ^ j 5 -dubbele binding is* 28» Werkwijze volgens conclusie 17» met het kenmerk, dat de D ring en de zijketen een structuur hebben zoals weergegeven in schema E, waarin R, B^» THP en ^ de in conclusie 16 aangegeven betekenis hebben.
29. Werkwijze ter bereiding van een 6a-fluor- , *^-3-ketosteroide met de formule 6, door 15·' (1) isanerisatie van een 60-fluor-A * -3-ketosteroide met de formule 5 net een isomerisatiemiddel en ! (2) neutralisatie met een zuur» waarbij B^ en--de in con- 15 clusie 1 aangegeven betekenis hebben. 30* Werkwijze volgens conclusie 29» met het kenmerk, dat het isomerisatiemiddel OHb of hydroxy is of een " O middel» dat OHb of hydroxyde bplevert, waarbij Rb de in conclusie 2 aangegeven betekenis heeft. )
31. Werkwijze volgens conclusie 29» met het kenmerk? dat het isomerisatiemiddel methoxyde» ethoxyde of isopropoxyde is. |
32. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat het isomerisatiemiddel methoxyde in methanol of 25 ethoxyde in ethanol is.
33. Werkwijze volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat het zuur azijnzuur, zoutzuur, zwavelzuur, fosfor-zuur of ammoniumchloride is. 3^. Werkwijze volgens conclusie 29, met het 30 ftenworV, dat het 6a-fluor-A^ *^-3-ketosteroide (formule 6) 6a-fluor-17a,20,21-trihydroxy-160-methylpregna-1,U,9(11)-trien-3-on 20,21-acetonide is.
35. Werkwijze volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat .... in de C ring 93,113-epoxyde, Δ^11 ^-dubbele 35 binding, 110-hydroxy, 11-keto, 11α-hydroxy of 9<x-fluor-11β- 8103267 <”. v> Ü ·· ' ‘ ..... ίτ *y- ' - 20 - epoxyde of een Δ9( 11 )-dubbele "binding is.
37· Werkwijze volgens conclusie 29» met het kenmerk, dat de D ring en de zijketen een structuur hebben zoals weergegeven in schema E, waarbij R, R^, THP en *vde in 5 conclusie 16 aangegeven betekenis hebben. 38. 6-Fluor-A1 *^-3-ketosteroide met de formule! 5* waarin R^ en .... de in conclusie 1 aangegeven betekenis ! hebben.
39. Werkwijze volgens conclusie 38, met het 9(-11) 10 kenmerk, dat .... in de C ring 93»11 0-epoxyde" een Δ -dubbele binding,J1β-hydroxy, 11-keto, 11α-hydroxy of 9«-fluor-11β-hydroxy is. ^ Verbinding volgens conclusie 38.» met het kenmerk, dat de D ring en de zijketen een structuur hebben zoals weergegeven in schema E, waarbij R, R^g, THP en * de in 15 conclusie 16 aangegeven betekenis hebben.
42, Verbinding volgens conclusie 38 en wel 6-fluor-17e,20,21-trihydroxy-l6$-methylpregna-1,5 »9( 1 l)-trien-3-on 20,21-aeetonide.
43. Werkwijze ter bereiding van een 6a-fluor- -v-· i -- 1 ^ 20 Δ * -3-ketosteroïde met de formule 6,door (1) mengen van een 60-Δ1*^-3-ketosteroide met de formuleb4 met een deeonjugatiemiddel bij aanwezigheid van THF, DMSO, DMF» dimethylaceetamide, dioxan, tert-butanol of tert-amylalcohol als oplosmiddel» ! 25 (2) mengen met een primaire of secundaire alcohol met de for- | mule Kb-OH en ! (3) neutraliseren met een zuur» waarbij Rq» Rb en .... de in ! j conclusie 1 aangegeven betekenis hebben. '
44. Werkwijze volgens conclusie 43, met het \ θ · Θ 30 kenmerk, dat het deconjugeringsmiddel ORb , acetylide of RaR0N Q 0 is of een middel, dat ORb , acetylide of RaR0ïï oplevert, waarbij Rb, Ra en R0 de in conclusie 12 aangegeven betekenis hebben. 4$. Werkwijze volgens conclusie 44, met het kenmerk. dat het deconjugeringsmiddel methoxyde, ethoxy de, '_ 35 tert-butoxyde is of een middel, dat deze stoffen oplevert. 8103267 ’ " - 21 - . | 1*6, Werkwijze volgens conclusie ^3, met het kenmerk» dat de primaire of secundaire alcohol methanol, ethar-— nol,it-propanol, isopropanol of n-butanol is. j t J U?· Werkwijze volgens conclusie U6, met het 5 kenmerk» dat de primaire of secundaire alcohol methanol, ethanol of isopropanol is. U8. Werkwijze volgens conclusie ^3, met het kenmerk» dat het zuur azijnzuur, zoutzuur, zwavelzuur, fosfor-zuur of aamoniumchloride is. 1 10 k9. Werkwijze volgens conclusie fc3, met het kenmerk» dat het 6a-fluord * -3-ketosteroïde (formule 6) 6a- " "" j fluor-17a ,20,21 -trihydroxy-16 0-methylpregna-1 ,U,9( 11 )-trien-3-j on 20,21-acetonide is.
30. Werkwijze volgens conclusie U3, met het 15 kenmerk» dat .... in de C-ring 96,116-epoxyde,A^1 ^-dubbele binding, 1lg-hydroxy, 11-keto, 11a-hydroxy of 9a-fluor-11$-hydroxy is. 51« Werkwijze volgens conclusie 50, met het kenmerk, dat .... in de C ring een 96,116-epoxyde of een 20 δ9( ^ ^-dubbele binding is.
52. Werkwijze volgens conclusie ^3, met het kenmerk, dat de D ring en de zijketen een structuur hebben zoals weergegeven in schema E, waarbij B, THP en ^ de in . conclusie 16 aangegeven betekenis hebben.
53. Werkwijze voor het bereiden van een 6a- 1 ll - fluor-Δ * -3-ketosteroxde met de formule 6 door Cl) mengen van een 60-Δ1’^-3-ketosteroïde met de formule 4 met een epimeriseringsmiddel bij aanwezigheid van een primaire of secundaire alcohol met de formule Eb-OH en 30 (2) neutraliseren met een zuur, waarbij R^, Rb en .... de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben. 5¾. Werkwijze volgens conclusie 53, met het Θ kenmerk, dat het epimeriseringsmiddel OHb , acetylide of A g g RaRgH is of een stof, die OEb , acetylide of RctRgN oplevert, 35 waarbij Hb, Ra en R6 de in conclusie 2 aangegeven betékenis 8103267 ^ ' * - 22 — ♦ * hébben. 55* Werkwijze volgens conclusie 5^* met het kenmerk, dat het epimeriseringsmiddel methoxyde ethoxyde of ter-butoxyde is* 5 - 5^» Werkwijze volgens conclusie 53* met het I kenmerk, dat de primaire of secundaire alcohol methanol, etha- ! “ . I nol, t^-propanol» isopropanol of n-butanol is. 57« Werkwijze volgens conclusie 56. met het | kenmerk, dat de primaire of secundaire alcohol methanol, etha-10 nol of isopropanol is. j 58* Werkwijze volgens conclusie 53» met het kenmerk, dat het zuur azijnzuur, zoutzuur, zwavelzuur, fos-forzuur of ammoniumchloride is. 59« Werkwijze volgens conclusie 53» met het ; j 15 kenmerk, dat het 6a-fluor-A1 *^-3-ketosteroide (formule β)6a- | fluor-17a, 20,21-tribydroxy-t68-methylpregna-t ,U,9(11 )-trien- 3-on 20,21-acetonide is.
60. Werkwijze volgens conclusie 53» met het o(11) j kenmerk, dat -.... in de C ring 93,118-epoxyde,Δ -dubbele j 20 binding, 118-hydroxy, 11 keto, 11 a-hydroxy of 9a-fluor-T18- | ; - hydroxy is. " · j
61. Werkwijze volgens conclusie 60, met het · j kenmerk, dat .... in de C ring een 98,113-epoxyde of een i ! Δ^ ^ -dubbele binding is. ! ! - j
62. Werkwijze volgens conclusie 53, met het { ! kenmerk, dat de D ring en de zijketen een structuur hebben: i ——^ 11 I I zoals weergegeven in schema E, waarbij B, B^, THP en'u de in I conclusie 16 aangegeven betekenis hebben, j
63. Verbindingen en werkwijzen alsmede daarbij : 30 toegepaste, verkrijgbare en verkregen verbindingen, zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 8103267 - · S' -Λ- ^ 1 0 ^ 2 3 Χφ. 0^ 5 °^J 4 ^ 6 F F F οΧ^γ^Τ ~~Χ^γ^~KM ' / l ; F iphe Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Ver.St.v.Smerika 81 0 3 2 6 7 -B- j-Οχ/ Γ0Η 6 o^jg ' , , F —O-CO—Rji h pQ-c°-Ri( = 0 I t°H /jApLCHs 0XsU , 9· 0<^V 8' : F | , 1- - . r V Γ" 0~ C0~~ Rgf —OH 1 =-0 -o WV VVyOiLo,, °W7 ^ Xv »' ;: F . F I—OH —0\ yOCHi -0 . T “°/C\M Ο^Χ,Ο-Ο0-R,; S 0Acj?^J „r ο-^^γ 12 I ij F F — o- CO—R^i (—-O-CO-Ri/ 7 _ _ 7~~°-co— R,? H ° γγΝ^οίΓ'R,? •χγΤ- .χψ^ ’ 81 0 3 2 6 7 __, t __ __ v ... , · ___ — # _ t n .· ' -. . ’ . . ... ' - ' ' . -ο- ' öi :.-ï; . ; r°V r- oh ^-.-/'vA. JL—-OH >^\LAr-“0H ^li3^1~~CH3. IM_rCH3 6y F ' F " * I r-ο—CO-% r o-co-r21 I ' ' ' '- - ’ — Q ' ' 1 ^H '" · γ-ψΛρΟΗ, ^ οΧ^γΓ^, oKjyJ B/i! r-0—CO—-Ra i— 0—CO—Ra » =0 n =° H°T^_rLcHs ®ψ.>· - fT'· [—"OH , ys·-^, o XAJ m F The Upjohn.Company, Kalamazoo, Michigan, Ver.St.v.Amerika 8103267 > · l-'Er --¾¾¾ - . . ' **.-,,:% -- - - ‘ ‘ - · .·" _ . .... · .. . . .=’ r~0<-R I—O, R — C · R ' - . =0 X : . , JU—O^R · 1.(1--0 NR ί /Ϊ~<Λ* y^Riii —a or n =0 X '°--°> . £~o nr i >r-o jyB,t - I J__P^ r°VR pO-THP — Cf'R : =0 I l^^J-'-'o^'R —O-THP I—O-THP ^ =0 o The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Ver.St.v.Amerika 81 0 3 2 6 7