CH651306A5 - Verfahren zur herstellung von 6-alpha-fluor-delta-(1,4)-3-keto-steroiden. - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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Description
Die Erfindung bezieht sich also auf ein neues Verfahren zur Herstellung eines 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroides der Teilformel VI
0 =
F
worin
R.9 Wasserstoff oder Fluor bedeutet und eine Einfachbindung ohne Substituenten, eine A9(l
Doppelbindung; 9ß,llß-Epoxy; 11-Keto, 1 la-Hydroxy oder
1 lß-Hydroxy oder 9a-Fluor-1 lß-hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Schritte durchführt:
(1) Dekonjugieren eines 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroides der Teilformel IV
F
durch Umsetzung mit einem dekonjugierenden Mittel der
Gruppe ORb®, Acetylid und RaRßN®,
worin
Ra und Rß Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeuten und
Rb Ci-C5-Alkyl ist, oder mit den entsprechenden Ausgangsprodukten zur Herstellung der Mittel ORb®, Acetylid und RaRßN® in situ,
(2) Abschrecken mit einer ein Proton lieferenden Verbindung unter Bildung eines 6ß-Fluor-Au-3-keto-Steroids der Teilformel V
F
(3) Isolieren dieses 6-Fluor-A'-5-3-keto-Steroids der Teilformel V,
(4) Isomerisierung des genannten 6-Fluor-A'-5-3-keto-Ste-roids der Teilformel V mit einem basischen Isomerisierungs-mittel der Gruppe ORb; und Hydroxid, wobei Rb weiter oben definiert ist, oder mit den entsprechenden Ausgangsstoffen zur Herstellung der genannten basischen Isomerisie-rungsmittel in situ, und
(5) Neutralisieren des Isomerisierungsmittels mit einer Säure oder Verdünnen mit Wasser.
Bei einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren stellt man ebenfalls die weiter oben definierten 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroide der Teilformel VI her, ausgehend von den 6ß-Fluor-A'-4-3-Keto-Steroiden der Teilformel IV. Diese werden jedoch in Gegenwart eines Lösungsmittels der Gruppe Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylace-tamid, Dioxan, tert. Butanol und tert. Amylalkohol mit dem genannten dekonjugierenden Mittel umgesetzt, dann wird mit einem primären oder sekundären Alkohol der Formel Rb-OH gemischt, und schliesslich wird mit einer Säure neutralisiert oder mit Wasser verdünnt.
Schliesslich werden die definierten 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroide erfindungsgemäss gemäss einem dritten Verfahren aus den 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroiden der Teilformel IV durch direkte Epimerisierung mit dem als Epimerisierungs-mittel eingesetzten dekonjugierend wirkendem Mittel in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols der Formel Rb-OH und anschliessendem Neutralisieren mit einer Säure oder Verdünnen mit Wasser erhalten. Dieses Verfahren eignet sich insbesondere zur Überführung der 6ß-Fluor-Au4-3-keto-Steroide mit einem 9ß,l 1-Epoxid-Gruppe in die entsprechenden 6a-Fluor-Steroide.
Die meisten topischen entzündungshemmenden Mittel sind A'-4-3-Keto-Steroide, und einige davon weisen auch ein 6a-Fluoratom auf. Früher musste das Fluoratom in die 6a-Stellung eines solchen Steroides bevor Bildung der A1-Doppelbindung eingeführt werden. Die vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren ermöglichen daher eine grössere Flexibilität bei der Synthese von 6a-Fluor-A'-4-3-Keto-Steroiden.
Im Formelschema A wird beschrieben, dass die bekannten Aw-3-Keto-Steroide in die 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Ausgangs-materialien der Formel (IV) mittels Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt sind, überführt werden können. Das A'-4-3-Keto-Steroid wird dabei zum entsprechenden A'-5-3-Keto-Steroid (II) dekonjugiert, gefolgt von der Halogenie-rung mit einem N-Halogenamid und Fluorwasserstoff, um das 5a-Halogen-6ß-fluor-3-keto-Steroid (III) zu ergeben, welches nach der Entfernung von Halogen Wasserstoff das gewünschte 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Ausgangsmaterial der Formel (IV) ergibt. Zusätzlich sei daraufhingewiesen, dass die 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroide (IV) dem Fachmann gut bekannt sind, siehe beispielsweise D.H.R. Barton, Nouveau Journal De Chimie 1,315 (1977) und R.H. Hesse, Israel Journal of Chemistry 17,60 (1978).
In der Teilformel IV der 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroide ist nicht das ganze Steroidmolekül gezeigt, es werden nur die Ringe A und B angegeben, da an diesen Ringen die erfindungsgemässen Reaktionen stattfinden.
Die 9- und 11-Stellungen im Ring C wurden weiter oben definiert, es ist jedoch bevorzugt, dass der Ring C eine A9( 11 Doppelbindung oder eine 9ß, 11 ß-Epoxygruppe aufweist.
Vor allem ist die 9ß, 11 ß-Epoxygruppe bevorzugt. In der Teilformel (IV) sind der Ring-D- und die Ci7-Seitenkette ebenfalls nicht enthalten, da eine grosse Anzahl verschiedener Ring-D- und Cn-Seitenketten-Variationen möglich ist, wie es z.B. in den Formelschemata B, D und E gezeigt ist. Es
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ist sehr wichtig, dass Hydroxylgruppen, falls sie am Ci6, Cn, C:o und/oder C21 vorhanden sind, geschützt sein sollten. Die Bildung und Entfernung von Hydroxyl-Schutzgruppen ist allgemein bekannt.
6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroide der Teilformel IV werden erfindungsgemäss in das gewünschte 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroid der Teilformel (VI) nach einem Eintopf-Verfahren, welches in zwei oder drei Schritten ausgeführt werden kann, oder nach einem Zweitopf-Verfahren überführt, wobei diese Verfahren weiter oben definiert sind.
Das erste erfindungsgemässe Verfahren, nämlich ein «Zweitopf-Verfahren» ist in Schema A dargestellt; in diesem Schema ist auch die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Teilformel IV enthalten.
Das 6ß-Fluor-Steroid wird mit einer starken Base, nämlich mit ORb , einem Acetylid oder RaRßN0 dekonjugiert, wobei Rb Ci-C4-AIkyl ist und Ra und Rß gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeuten. Anstelle der genannten Mittel können im erfindungsgemässen Verfahren auch die Ausgangsprodukte für die Herstellung des dekonjugierend wirkenden Mittels in situ eingesetzt werden. Für den Verlauf des Verfahrens und ohne Einfluss auf die gewünschten herzustellenden Verbindungen spielt es keine Rolle, ob man das genannte Mittel direkt als solches zusetzt, oder ob es sich erst während des Dekonjugie-rens in situ bildet. So z.B. kann Methoxid, welches bevorzugt ist, während des Dekonjugierens aus einer starken Base und Methanol in situ gebildet werden. Weitere bevorzugte Mittel sind Ethoxid, tert. Butoxid sowie Diethylamid und Diisopro-pylamid als Dialkylamide.
Im allgemeinen wird ein aprotisches Lösungsmittel für die Dekonjugationsreaktion verwendet. Dieses Lösungsmittel wird mitverwendet, damit z.B. ein gebildetes intermediäres Enolat nicht protoniert wird, wobei dessen Bildung durch das dekonjugierende Mittel hervorgerufen war. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen z.B. THF, DMSO, Dioxan, DMF, Tetramethylharnstoff, Dimethylacetamid und tert. Butanol. Sowohl tert-Butanol und tert-Amylalkohol sind protische Lösungsmittel, aber das intermediäre Enolat wird nicht durch so protoniert, und sie sind daher geeignet. Wenn das Lösungsmittel z.B. tert-Butanol ist, sind etwa 10 Äquivalente des dekonjugierenden Mittels pro Äquivalent des Steroids bevorzugt. Falls weniger verwendet wird, werden Kosten erspart, doch ist die Reaktionszeit verhältnismässig länger. Wenn z.B. mehr als 10 Äquivalente verwendet werden, sind die Kosten für die Reaktion grösser, aber das Verfahren verläuft mit einer rascheren Geschwindigkeit. Nach erfolgter Dekonjugation wird die Umsetzung mittels der Reaktion mit einem Abschreckmittel abgeschreckt. Dieses Mittel ist eine ein Proton liegende Verbindung, welche das intermediäre Enolat protoniert. Bevorzugte Abschreckmittel sind z.B. Essigsäure, wässriges Ammoniumchlorid, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Wasser. Es ist bevorzugt, dass das Abschreckmittel Essigsäure oder wässriges Ammoniumchlorid ist. Im Anschluss an das Abschrecken wird das 6-Fluor-AL5-3-keto-Zwischenprodukt der Teilformel (V) isoliert. Das 6-Fluor-A'-5-3-keto-Zwischen-produkt der Teilformel (V) wird dann zum 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroid (VI) mit einem basischen Isomerisierungsmittel isomerisiert. Diese sind ORb0 oder ein Hydroxid oder entsprechende Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung. So sind Ausgangsprodukte zur Erzeugung von ORb0 oder einem Hydroxid mitumfasst, da z.B. die Verwendung von Natrium-diethylamid in Methanol in situ Methoxid ergibt, also Methoxid. Bei der Isomerisierung wird ein Proton entfernt, und das Steroid erhält ein Proton aus dem protischen Lösungsmittel. Bevorzugte Mittel sind Methoxid in Methanol und Ethoxid in Ethanol. Dieses erfindungsgemässe Verfahren,
das ein Zweitopf-Verfahren darstellt, wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20-25°C ausgeführt und kann mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wie es in den Beispielen 1 und 2 angegeben ist.
5 Das Isomerisierungsmittel wird mit einer Säure neutralisiert. Es ist bevorzugt, dass die Säure aus der Gruppe Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Ammoniumchlorid ausgewählt ist. Alternativ hierzu kann anstelle der Neutralisierung des Isomerisierungsmittels 10 das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt werden. Das Steroid kann nach bekannten Verfahren isoliert werden, wie z.B. Filtration oder Extraktion.
Das 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroid (IV) kann ebenfalls in das 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroid (VI) mittels einem Eintopf-Ver-15 fahren überführt werden, wobei man entweder drei Schritte oder zwei Schritte ausführt. Das Verfahren mit drei Schritten umfasst die Umsetzung des 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroides (IV) mit dem Dekonjugationsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe THF, DMSO, 20 DMF, Diethylacetamid, Dioxan, tert-Butanol und tert-Amyl-alkohol. Das Dekonjugationsmittel wurde bereits weiter oben definiert. Im Anschluss an die Reaktion des Steroides der Teilformel (IV) mit dem Dekonjugationsmittel wird ein primärer oder sekundärer Alkohol der Formel 25 Rb-OH zum Steroid-Reaktinsgemisch hinzugegeben. Durch die Umsetzung des Dekonjugationsmittels mit dem primären oder sekundären Alkohol (Rb-OH) bildet sich in situ ein Isomerisierungsmittel. Wenn die Reaktion beendet ist, wird dieses mit einer Säure neutralisiert, vorzugsweise mit Essig-30 säure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Ammoniumchlorid. Anstelle der Neutralisation des Reaktionsgemisches kann dieses, wie weiter oben erklärt, mit Wasser verdünnt werden.
Ein weiteres Verfahren bezieht sich auf dieses Eintopf-Ver-35 fahren, das aber in zwei Schritten ausgeführt wird. Zuerst wird das Steroid der Teilformel (IV) mit dem Dekonjugationsmittel in der Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols (Rb-OH) vermischt, gefolgt von der Neutralisation mit einer Säure oder der Verdünnung mit Wasser, wie es 40 weiter oben erklärt worden ist. In beiden Eintopf-Verfahren wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 20-25°C ausgeführt, und sie kann mittels Dünnschicht-Chro-matographie verfolgt.
Im Zweitopf- sowie im Eintopf-Verfahren, welche im For-45 melschema A beschrieben sind, ist es für die Überführung des 6ß-Fluor-Aw-3-keto-Steroides (IV) ins gewünschte 6a-Isomer (VI) bevorzugt, dass die Substitution im Ring C 9ß,l 1-Epoxid oder A9(l 11 ist. Besonders bevorzugt ist eine 9ß, 11 ß-Epoxy-Gruppe im Ring C, weil aus einigen unbekannten und uner-50 warteten Gründen die Reaktionen viel rascher ablaufen. Zum Beispiel ist die Epimerisierungsreaktion eines 9ß, 11 ß-Epoxid-Steroides (IVe) in Methanol (Methoxid) in 2-4 Stunden beendet, währendem im Falle der Abwesenheit der 9ß, 11 ß-Epoxid-Gruppe die gleiche Reaktion etwa 80-90 55 Stunden lang dauert.
Die erfindungsgemässen Verfahren sind bei der Herstellung eines 6a-Fluor-Au-3-keto-Steroides (VI) aus einem 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroid (IV), welches seinerseits rasch aus den gut zugänglichen A'-4-3-keto-Steroiden (I) erhältlich 60 ist, sehr wertvoll.
Die Funktionalität des 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroides (IV) ist einer Vielzahl von Steroiden gemeinsam, welche wegen ihrer topischen entzündungshemmenden Aktivität nützlich sind. Diese topsichen entzündungshemmenden Steroide 65 umfassen z.B. Diflorason-diacetat, Fluocinonid, Fluoci-nolon-acetonid, Paramethason, Fluprednisolon und Flucor-tolon. Die Einführung verschiedener Funktionalitäten in diese Verbindungen, wie z.B. 1 la-Hydroxy-, 16a-Hydroxy-
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oder 9a-Fluor-Gruppen, die Acetonidbildung, die Umwandlung von A9'11 ' in 9a-Fluor-11 ß-hydroxy, kann entweder vor oder nach der Einführung der 6a-Fluor-Gruppe, wie es dem Fachmann gut bekannt ist, stattfinden.
Wenn man beispielsweise von 6ß-Fluor-17a,20,21-trihy-droxy-16ß-methylpregna-1,4,9( 1 l)-trien-3-on-20,21 -acetonid (IV') ausgeht, kann nach dem erfindungsgemässen Verfahren 6a-Fluor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3-on-20,21-acetonid (VI') hergestellt werden, siehe die Beispiele 1 bis 2a. Mittels bekannter Verfahrenschemie (Formelschema B) kann dieses 6a-Fluor-A''4-3-keto-Steroid der Formel (VI') in Diflorason-diacetat (US-Patent 3.980.778) übergeführt werden, welches ein im Handel erhältliches topisches entzündungshemmendes Mittel darstellt. Das Acetonid kann entfernt werden (US-Patent Nr. 3.725.392, Beispiele 9-11), um das 20,21-Dihydroxy-Steroid der Formel (VII') zu bilden; das 21-Benzoat (VIII') wird gebildet (US-Patent Nr. 3.725.392, Beispiel 12); die 20-Hydroxyl-Gruppe wird z.B. zum 20-Keto-Steroid der Formel (IX') mittels des Verfahrens des US-Patentes Nr. 3.725.392, Beispiel 13 oxydiert; die 11 ß-Hydroxy-9a-brom-Verbindung der Formel (X') wird gebildet (US-Patent Nr. 3.725.392, Beispiel 15); das Epoxid der Formel (XI') wird gebildet (US-Patent Nr. 3.725.392, Beispiel 16); der Orthoester der Formel (XII') wird gebildet (US-Patent Nr. 3.147.249); dieser ermöglicht die Bildung des 17-Acetates der Formel (XIII') mittels des Verfahrens des US-Patentes Nr. 3.152.154 und die Bildung des Diacetates der Formel (XIV') mittels sehr gut bekannter Verfahren, sowie die Öffnung des Epoxides mittels des Verfahrens von Beispiel 8 des US-Patentes Nr. 3.980.778, um Diflorason-diacetat (XV) zu ergeben.
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens (Formelschema A) wird in Formelschema B die Nützlichkeit eines besonderen 6a-Fluor-A1,4-3-keto-Steroides (VI') beschrieben, wobei das erfindungsgemässe Verfahren an einem Steroid, welches eine A9(I "-Funktionalität im Ring C aufweist, durchgeführt wird. Im Anschluss an die Überführung des 6ß-Fluor-atoms in das 6a-Fluoratom kann die A9(1 "-Doppelbindung mittels herkömmlicher Verfahren in das Bromhydrin der Formel (X') umgewandelt werden; das Epoxid der Formel (XI') kann anschliessend in die gewünschte 9a-Fluor-l lß-hydroxy-Gruppe des Ringes C umgewandelt (Formel (XV')) werden. Im Formelschema C wird das allgemeine erfindungsgemässe Verfahren beschrieben, das sie auf die bevorzugte Ausführungsform der Epimerisierung eines 6ß-Fluor Steroids mit einer 9ß, 11 ß-Epoxid-Gruppe im Ring C in das entsprechende 6a-Fluor-Steroid bezieht.
Gemäss den erfindungsgemässen Verfahren kann z.B. Diflorason-diacetat, nämlich 6a,9a-Difluor-l lß, 17a,21-tri-hydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21 -di -acetat (XV') hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial dafür ist 6ß-Fluor-17 a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3-on-21,21 -acetonid (IV').
Um Diflorason-Diacetat (XV') aus dem Ausgangsmaterial der Formel (IV') mittels des Verfahrens der Formelschemata A und B herzustellen, wird z.B. das 6ß-Fluoratom epimeri-siert (V und VI), um die gewünschte 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Funktionalität der Ringe A und B zu ergeben; anschliessend können die Seitenkette zum gewünschten 17a,21-Dihydroxy-20-on (VI'-IX') (Formelschema B) modifiziert, die A9(ll>-Doppelbindungin das 9ß,l lß-Epoxid (IX'-XP) umgewandelt, die Seitenkette in das gewünschte 17a,21-Dihydroxy-20-on-17,21-diacetat (XI'-XIV) umgewandelt und das Epoxid geöffnet werden, um die gewünschte 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-Funktionalität im Ring C zu ergeben (XIV'-XV).
Um das gleiche Diflorason-diacetat (XV') aus dem gleichen Ausgangsmaterial der Formel (IV') mittels des im Formelschema C angegebenen Verfahrens herzustellen, kann das Verfahren von Formelschema D durchgeführt werden, wobei man die Seitenkette modifiziert, um das gewünschte 17a,21 -Dihydroxy-20-on-21 -acylat (IV' -IXß') zu ergeben, die A9(" '-Doppelbindung in das 9ß, 11 ß-Epoxid (IXß'-E') umwandelt und den 21-Ester der Seitenkette zur Verbindung der Formel (XI') hydrolysiert, welche die genau gleiche Verbindung ist, wie im Formelschema B angegeben (siehe Beispiel 12). Die Verbindung der Formel (XI') kann anschliessend in das Diflorason-diacetat in der genau gleichen Art und Weise, wie in Formelschema B angegeben, umgewandelt werden. Folglich kann das Ausgangsmaterial der Formel (IV') mittels zwei verschiedener Wege in Diflorason-diacetat der Formel (XV') überführt werden, und zwar mittels des hier definierten erfindungsgemässen Verfahrens. Diese beiden Verfahren überschneiden sich etwas, da die Endstufen (XI'-XV) identisch sind, die Anfangsstufen unterscheiden sich aber, da bei einem Verfahren das Epoxid vor der Epimerisierung gebildet wird, währenddem man beim alternativen Verfahren zuerst das 6ß-Fluoratom vor der Epoxidbildung epimerisiert. Beide Verfahren ergeben das gewünschte Resultat.
Die nachfolgenden Definitionen und Erklärungen beziehen sich auf Ausdrücke, welche hier verwendet werden:
Alle Temperaturen sind in "Celsius angegeben.
DC bezieht sich auf Dünnschicht-Chromatographie. THF bedeutet Tetrahydrofuran.
THP bedeutet Tetrahydropyranyl.
DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.
DMF bedeutet Dimethylformamid.
SSB bedeutet ein isomeres Gemisch von Hexanen.
DMAC bedeutet Dimethylacetamid.
Kochsalzlösung bedeutet eine wässrige, gesättigte Natriumchloridlösung.
Wenn Lösungsmittelpaare verwendet werden, ist das Verhältnis der verwendeten Lösungsmittel in Volumen/ Volumen (V/V) angegeben.
R bedeutet Methyl oder Ethyl.
R5 bedeutet ein Chlor-oder Bromatom.
R9 bedeutet ein Wasserstoff- oder Fluoratom.
Ri6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder
Hydroxyl-Gruppe.
Rh bedeutet Methyl oder Phenyl.
R21 bedeutet Methyl oder Phenyl.
Rb bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Ra bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl.
Rß bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl.
~ zeigt an, ob sich der daran befindliche Substituent in a-
oder in ß-Konfiguration befindet und ist weiter oben definiert.
Die Definition «Alkyl» umfasst auch die Isomeren dieser Gruppen.
Beispiele
Es wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorangegangenen Beschreibung die vorliegende Erfindung bis zu deren letzten Detail ausführen kann. Die folgenden bevorzugten, spezifischen Ausführungsformen dieser Erfindung sind daher lediglich als Illustration zu betrachten und begrenzen die vorangegangene Beschreibung in keiner Art und Weise.
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Beispiel 1
6-Fluor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,5,9-(1 l)-trien-3-on-20,21-acetonid (V)
Ein Gemisch aus 6ß-Fluor-17a,20,21-trihydroxy-16ß-me-thylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3-on-20,21 -acetonid (IV, 1,0 g) und tertiärem Butyl-alkohol (25 ml) wurde bei einer Temperatur von 20-25°C unter Stickstoff gerührt. Eine Lösung von Kaliumtert.-Butoxid (20%, 16 ml) wurde zum obigen Gemisch hinzugegeben, welches anschliessend bei einer Temperatur von 25-25°C gerührt wurde, und wobei die Reaktion mittels DC verfolgt wurde. Nach dem Rühren während 90 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Essigsäure (20%, 63 ml) behandelt und es wurde anschliessend in einen Scheidetrichter gegeben, welcher Wasser ( 100 ml) enthielt. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden vereinigt, mit wässrigem Kaliumbicarbonat (10%, 2 x 100 ml) gewaschen, mit Wasser (100 ml) gewaschen, mit halbgesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (80 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene unter reduziertem Druck, eingeeingt, wobei auf eine Temperatur von 50°C erwärmt wurde. Der Rückstand wurde mit Aceton behandelt, und die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert. Die Festkörper wurden mit kaltem Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 70°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 188-192°C.
Beispiel 2
6a-Fluor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-9( 11 )-trien-3-on-20,21 -acetonid (VI ' )
Eine Aufschlämmung von 6-Fluor-17a,20,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-l,5,9(l l)-trien-3-on-20,21-acetonid (V, Beispiel 1,0,40 g) in Methanol (10 ml) wurde mit Natrium-methoxid (0,010 g) behandelt und unter Stickstoff bei einer Temperatur von 20-25°C gerührt. Die Reaktion wurde mittels DC verfolgt. Nach dem Rühren während 80 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch Hinzugabe einer Lösung von Essigsäure (10%) in Methanol abgeschreckt. Diese Aufschlämmung wurde auf ein kleines Volumen unter reduziertem Druck eingeengt. Die dicke Aufschlämmung wurde gekühlt und filtriert. Die Festkörper wurden rasch mit Methanol, abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C, gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 60°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 232-234°C.
Beispiel 2a
6a-Fluor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-l ,4-9(1 l)-trien-3-on-20,21-acetonid (VI')
Ein Gemisch von 6ß-Fluor-17a,20,21-trihydroxy-16ß-meth-ylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3-on-20,21 -acetonid (IV, 1,0 g) in Methanol (24 ml) wurde bei einer Temperatur von 20-25°C gerührt. Kalium-t-butoxid (14,5 ml) in THF wurde hinzugegeben und gerührt. Nach 24 Stunden wurde ein 50:50-Gemisch des Produktes der Formel (VI) und des Ausgangsmaterials der Formel (IV) mittels DC beobachtet. Nach 90 Stunden war die Reaktion zu mehr als 95% abgelaufen, wie mittels DC ermittelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet.
Beispiel 3
6a-FIuor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-9(1 l)-trien-3-on (VII')
Gemäss dem Verfahren des US-Patents Nr. 3.725.392, speziell gemäss dem Verfahren der Beispiele 9-11 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6a-Fluor-17a,20,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-
1,4,9(1 l)-trien-3-on-20,21-acetonid (VI', Beispiel 2) wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 3a
6a-Fluor- 17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,-9(1 l)-trien-3-on (VII')
Ein Gemisch von 6ß-Fluor-17a,20,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(11 )-trien-3-on-20,21 -acetonid (IV, 30 g), THF (90 ml) und t-Butyl-alkohol (30 ml) wurde bei einer Temperatur von 20-25°C gerührt. Kalium-t-butoxid in THF (20%, 105 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 15°C abgekühlt. Methanol (60 ml) wurde hinzugegeben, währenddem man die Reaktionstemperatur auf 25°C ansteigen liess. Das Gemisch wurde während 15 Minuten gerührt, und anschliessend wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (15 ml) in Wasser (60 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde während einer Stunde am Rückfluss erhitzt. Wasser (60 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck auf ein Volumen von 30 ml eingeengt. Diese Aufschlämmung wurde auf eine Temperatur von 0-5°C abgekühlt und filtriert. Die Festkörper wurden mit 4 Portionen à 60 ml und mit einer Portion à 100 ml Wasser gewaschen. Die Festkörper wurden unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 50°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 4
6a-Fluor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,-9(1 l)-trien-3-on-21-benzoat (VIII')
Gemäss dem Verfahren des US-Patentes Nr. 3.725.392 und speziell gemäss dem Verfahren von Beispiel 12 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6a-Fluor-17a-20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3-on (VII', Beispiel 3), wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
6a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dion-21-benzoat (IX')
Gemäss dem Verfahren des US-Patentes Nr. 3.725.392 und speziell gemäss dem Verfahren des Beispieles 13 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6a-Fluor-17a,20,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3-on-21-benzoat (VII', Beispiel 4) wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
9a-Brom-6a-fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -benzoat (X' )
Gemäss dem Verfahren des US-Patentes Nr. 3.725.392 und speziell gemäss dem Verfahren des Beispieles 15 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-21-benzoat (IX', Beispiel 5), wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
6a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-9ß-11 ß-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion (XI')
Gemäss dem Verfahren des US-Patentes Nr. 725.392 und speziell gemäss dem Verfahren des Beispieles 16 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 9a-Brom-6a-fluor-l 1 ß,17a-21-trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-21-benzoat(X', Beispiel 6), wurde die Titelverbindung erhalten.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 306
Beispiel 8
17a,21-1(1' -Methoxy)-ethylidendioxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,l lß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion (XII')
Gemäss dem Verfahren des US-Patentes Nr. 3.147.249 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen und der Umsetzung von 6a-Fluor- 17a,21 -dihydroxy- 16ß-methyl-9ß,l lß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion (XI', Beispiel 7) mit Methyl-orthoacetat, wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
6a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (XIII' )
Gemäss dem allgemeinen Verfahren des US-Patentes Nr. 3.152.154 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber durch Hydrolysieren von 17a,21-(l'-Meth-oxy)-ethylidendioxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion (XII', Beispiel 8), wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10
6a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (XIV')
6a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat(XIII', Beispiel 9)
wurde zusammen mit Acetylchlorid und Pyridin erwärmt, um die Titel verbindung zu ergeben.
Beispiel 11
6a,9a-Difluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XV', US-Patent 3.980.778)
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 8 des US-Patentes Nr. 3.980.778 wurde 6a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (XIV',Beispiel 10) in die Titelverbindung übergeführt.
Beispiel 12
6a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion (XI')
Schritt 1
6ß-Fluor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3-on(VIIß')
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6ß-Fluor-17a,20,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4,9(1 l)-trien-3-on-20,21-acetonid (IV'), wurde 6ß-Fluor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methyl- pregna-1,4,9(11)-trien-3-on erhalten.
Schritt 2
6ß-Fluor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3-on-21-benzoat (Vllß')
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6ß-Fluor-17a,20,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4,9(l l)-trien-3-on-21-benzoat erhalten.
Schritt 3
6ß-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dion-21 -benzoat (IXß ' )
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6ß-Fluor-17a,20,21 -trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4,9( 11 )-trien-3-on-21 -benzoat (VIIIß', Schritt 2) wurde 6ß-Fluor-l 7a,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion erhalten.
Schritt 4
9a-Brom-6ß-fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -benzoat (Xß' )
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9 und unter Durchführung von nichtkritischen Variationen, aber beginnend mit 6ß-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4,9(l l)-trien-3,20-dion-21-benzoat (IXß', Schritt 3) wurde 9a-Brom-6ß-fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-benzoat erhalten.
Schritt 5
6a- Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion (XI')
9a-Brom-6ß-fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (Xß', Schritt 4) wurde zusammen mit Methylenchlorid (106 ml) und Methanol (222 ml) bei einer Temperatur von 3°C gerührt. Eine Lösung von Kalium-tert-butoxid in THF (20%, 57,5 ml) wurde zum Ste-roidgemisch hinzugegeben, und die Temperatur wurde von 3°C auf 11°C angehoben. Nach dem Rühren während 1,75 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 20-25°C erwärmt, und die Epimerisierung schien vollständig abgelaufen zu sein, wie mittels DC ermittelt wurde. Die Reaktion wurde durch die Hinzugabe von Eisessig abgeschreckt. Die Aufschlämmung wurde auf ein Volumen von 164 ml eingeengt. Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde unter reduziertem Druck auf ein Volumen von 164 ml eingeengt. Wasser (431 ml) wurde langsam hinzugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde auf eine Temperatur von 5°C abgekühlt und filtriert. Die Festkörper wurden mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 55°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Formelschema A
i
F
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651306
Formelschema A (Fortsetzung)
Formelschema B (Fortsetzung)
o-cq-r2.
Formelschema B
651306
Formelschema B (Fortsetzung)
10
Formelschema C
(IV")
(xe)
(E)
(XI)
11
651306
Formelschema D
Formelschema D (Fortsetzung)
*
(IV)
25
(vis1)
40
(ville1)
45
50
55
(IXß')
(Xß')
(E1)
65
(XI1)
SÎ/
651306
Formelschema E
12
0v ,R
B
Claims (4)
- (1) Mischen eines 6ß-Fluor-Aw-3-keto-Steroides der Teilformel IV(IV)mit einem epimerisierend wirkenden Mittel der GruppeORb , Acetylid und RaRßN",worinRa und Rß Wasserstoff, Ci-Ct-Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeuten undRb Ci-Cs-Alkyl ist, oder mit den entsprechenden Ausgangsprodukten zur Herstellung der Mittel ORbe, Acetylid und RaRßN in situ, in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols der Formel Rb-OH, und(1) Dekonjugieren eines 6ß-Fluor-Au-3-keto-Steroides der Teilformel IVFdurch Umsetzung mit einem dekonjugierenden Mittel derGruppe ORb®, Acetylid und RaRßN®worinRaund Rß Wasserstoff, Ci-Cf-Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeuten undRb Ci-C5-Alkyl ist, oder mit den entsprechenden Ausgangsprodukten zur Herstellung der Mittel ORb®, Acetylid und RaRßN® in situ, in Gegenwart eines Lösungsmittels der Gruppe Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylacet-amid, Dioxan, tert.-Butanol und tert.-Amylalkohol,1 lß-Hydroxy; oder 9a-Fluor-1 lß-hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Schritte durchführt:(1) Dekonjugieren eines 6ß-Fluor-A'-4-3-lceto-Steroides der Teilformel IVFdurch Umsetzung mit einem dekonjugierenden Mittel derGruppe ORb®, Acetylid und RaRßN0,worinRa und Rß Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeuten undRb Ci-Cs-Alkyl ist, oder mit den entsprechenden Ausgangsprodukten zur Herstellung der Mittel ORb®, Acetylid und RaRßN® in situ,
- (2) Neutralisieren mit einer Säure oder Verdünnen mit Wasser.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroid der Formel(IVe)zum 6a-Fluor-Ä'-4-3-keto-Steroid der Formel v(Vìe)epimensiert.Diflorason-diacetat, Fluocortolon, Fluocinolon-acetonid, io Fluocinonid, Paramethason und Fluprednisolon sind 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroide, welche als topische entzündungshemmende Mittel von pharmakologischer Bedeutung sind.Die gegenwärtige Technologie erfordert, dass die Herstel-15 lung dieser 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroide die Epimerisierung der 6ß-Fluor-Gruppe eines Steroides benötigt, vorgängig der A'-Dehydrogenierung. Siehe beispielsweise die US-Patente 3.980.778,3.014.938 und 3.126.375 und J.Am.Chem.Soc. 82, 4001 (1960).20 Es wäre sehr wünschenswert, wenn man befähigt wäre, ein Fluoratom in der 6ß-StelIung in einem A'-4-3-Keto-Steroid zu epimerisieren. Wie auch immer, bisher war kein Verfahren zur Bewerkstelligung dieses Prozesses bekannt.Es ist berichtet worden, dass man versucht hat, dies zu 25 bewerkstelligen, doch war man dabei nicht erfolgreich. Zum Beispiel berichten D.H.R. Barton et al. in Nouveau Journal De Chimie 1,315 (1977) von einem nicht erfolgreichen Versuch, ein Fluoratom in der 6ß-Stellung in einem A'-4-3-Keto-Steroid zu epimerisieren. Barton versuchte die Epimeri-30 sierung eines 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroides mittels der Verwendung von Triphenylmethyl-lithium. Anstatt eine Epimerisierung zu erhalten, erhielt er die Elimination des Fluoratoms. Die vorliegende Erfindung überwindet dieses Problem.35 H.J. Ringold und S.K. Malhotra in Tetrahedron Letters 669 (1972) berichten von einer Dekonjugation eines A4-3-Keto-Steroides. Die Autoren berichten jedoch, dass sie nicht fähig waren, ein A'-4-3-Keto-Steroid zu dekonjugieren, siehe Seite 672.40 E.L. Shapiro et al. in Steroids 3,183 (1964) berichten von einer Dekonjugation eines AL4-3-Keto-Steroides, um ein A1-5-3-Keto-Steroid zu ergeben. Jedoch enthielt der Reaktant kein Fluoratom am C-6. Barton berichtete andererseits von einem Versuch, ein 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroid zu dekonjugieren. 45 Er teilte mit, dass er statt einer Dekonjugation eine Elimination erhielt. Die vorliegende Erfindung hat dieses Problem gelöst, und dadurch wird eine Dekonjugation eines 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Stéroides ermöglicht.Im US-Patent Nr. 4.188.322 wird ein Verfahren für die Ein-50 führung eines Fluoratomes in die 6a-Stellung eines 9ß, 1 lß-Epoxy-A'-4-3-keto-Steroides beansprucht, wobei zuerst das entsprechende 3-Enol-Derivat mittels einer Acylierung oder einer Veretherung gebildet wird, gefolgt von der Reaktion mit einem geeigneten Halogenierungsmittel. 55 Das Britische Patent Nr. 2.018.258 offenbart im Grunde genommen das gleiche Verfahren wie das US-Patent 4.188.322.Das US-Patent Nr. 4.188.322 und das Britische Patent Nr. 2.018.258 unterscheiden sich vom Verfahren der vorliegenden 60 Erfindung, indem mittels diesen Verfahren ein Fluoratom in das Steroid in der Có-Stellung direkt in die a-Konfiguration eingeführt wird, währenddem mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ein Fluoratom in die entgegengesetzte Cs-Stellung, nämlich in die ß-Konfiguration eingeführt wird, 65 gefolgt von einer Epimerisierung zur a-Stellung. Zusätzlich ist es im Verfahren der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise nicht erforderlich, dass die C3-Keto-Gruppe als ein Enolether oder ein -ester geschützt ist.651306(2) Mischen mit einem primären oder sekundären Alkohol der Formel Rb-OH und2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure aus der Gruppe Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Ammoniumchlorid ausgewählt ist.(2) Abschrecken mit einer ein Proton liefernden Verbindung unter Bildung eines 6-Fluor-AL5-3-keto-Steroids der Teilformel VF2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroides der Teilformel VI0FworinR.9 Wasserstoff oder Fluor bedeutet und eine Einfachbindung ohne Substituenten oder eine Doppelbindung; 9ß, 11 ß-Epoxy; 11-ICeto, 1 la-Hydroxy oder 1 lß-Hydroxy; oder 9a-Fluor-1 lß-hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Schritte durchführt:
- 3651 3068. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure aus der Gruppe Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Ammoniumchlorid ausgewählt ist.(VI)worinR') Wasserstoff oder Fluor bedeutet und eine Einfachbindung ohne Substituenten oder eine Doppelbindung; 9ß,l 1 ß-Epoxy; 11-Keto, 1 la-Hydroxy oder 1 lß-Hydroxy; oder9a-Fluor-l lß-hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Schritte durchführt:(3) Neutralisieren mit einer Säure oder Verdünnen mit Wasser.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure aus der Gruppe Essigsäure, HCl, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Ammoniumchlorid ausgewählt ist.6. Verfahren zur Herstellung eines 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroides der Teilformel VIs1015202530354045505560653. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroid der Teilformel VI 6a-Fluor-17a,20,21 -trihy droxy-16ß-methyl-pregan-1,4,9(11)-trien-3-on-20,21 -acetonid ist.4. Verfahren zur Herstellung eines 6a-Fluor-AK4-3-keto-Steroides der Teilformel VI0 =FworinR9 Wasserstoff oder Fluor bedeutet und eine Einfachbindung ohne Substituenten oder eine Doppelbindung; 9ß, 11 ß-Epoxy; 11-Keto, 1 la-Hydroxy oder(3) Isolieren dieses 6-Fluor-A'-5-3-keto-Steroids der Teilformel V,(4) Isomerisierung des genannten 6-Fluor-A'-5-3-keto-Ste-roids der Teilformel V mit einem basischen Isomerisierungs-mittel der Gruppe ORb® und Hydroxid, wobei Rb weiter oben definiert ist, oder mit den entsprechenden Ausgangsstoffen zur Herstellung der genannten basischen Isomerisie-rungsmittel in situ, und(5) Neutralisieren des Isomerisierungsmittels mit einer Säure oder Verdünnen mit Wasser.
- 4Das Polnische Patent Nr. 85 557 offenbart ein Verfahren für die Isomerisierung eines 6ß-Fluor-A''4-3-keto-l 1-oxyge-nierten Steroides zum entsprechenden 6a-Fluor-A'-4-3-lceto-11-oxygenierten Steroid mittels der Verwendung von Isome-risierungsmitteln, welche Säuren sind. Im Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Überführung des 6ß-Fluor-A'-4-3-keto-Steroides (IV) in das entsprechende 6a-Fluor-A'-4-3-keto-Steroid mittels einem basichen Mittel und nicht mit einem sauren Mittel bewerkstelligt. Zusätzlich ist im Verfahren der vorliegenden Erfindung kein 11-oxygeniertes-Ste-roid erforderlich.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: THE UPJOHN COMPANY TRANSFER- PHARMACIA & UPJOHN CO |
|
| PL | Patent ceased |