DE1027666B

DE1027666B - Verfahren zur Herstellung von Pregnanverbindungen

Info

Publication number: DE1027666B
Application number: DEA23217A
Authority: DE
Inventors: Seymour Bernstein; Robert Herman Lenhard
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1954-08-16
Filing date: 1955-08-10
Publication date: 1958-04-10

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Verfahren zur Herstellung

von Pre nanverbindun en

neuer Pregnanverbindungen aus bis-Alkylenketalen von g

Pregnenestern mit niedermolekularen Alkylengruppen,

die Derivate des Hydrocortisons darstellen. Die Umset-

zung kann durch das folgende Reaktionsschema wieder-

gegeben werden:

CH20R

C R'

\0 ;

CH, OH

CH3.

0 I

@\/@\/ I

R,

0

CH20R

Persäure

0\

R In diesen Formeln bedeutet R Wasserstoff oder einen

C#0# niedermolekularen Fettsäurerest und R' eine nieder-

molekulare Alkylengruppe.

H CII _ ___ 0 H In diesem angegebenen Reaktionsschema kann R

einen Acylrest, beispielsweise den Acetyl-, Propionyl-,

CH Butyryl-, Valeryl- oder Caproylrest bedeuten. Die nieder-

/\ j@/--- molekulare Alkylenketalgruppe kann beispielsweise eine

0 Äthylenketal-, Propylenketal- oder Methylpropylenketal-

j gruppe sein, so daß R' Äthylen bzw. Propylen bzw. Methyl-

R , f@/;\/ II propylen bedeutet.

0 0-=' Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen

Verbindungen entsprechen den allgemeinen Formeln III

und IV.

Lithiumaluminium- C Ha O H

hydrid ,O\ C H2 0 H

C R'

C=O

_ HO CH3

HO CH31 OH

\/\/ \-__ ___ OH

Hydrolyse \/\I/-#`

0, . ,

R III IV

0;

OH 0 0 H

Die außerordentlich gute Wirksamkeit des Cortisons bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen und anderer pathologischer Zustände ist bekannt. Cortison und verwandte Verbindungen, wie Hydrocortison, sind zwar hochaktiv, rufen jedoch gewisse Nebenreaktionen hervor, die ausgesprochen unerwünscht sind und eine ausgedehntere Verwendung dieser Verbindungen nur unter sorgfältiger Beobachtung ermöglichen. Weiterhin ist . bekannt, daß Verbindungen wie Cortison bei der Verabreichung an adrenalektomisierte oder adrenalgonadektomisierte Tiere eine deutliche Involution des Thymus hervorrufen. Auf dieser Wirkung wurde eine biologische Methode zur Bestimmung der Aktivität von Nebennierenrindenhormonen aufgebaut. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. Pregnan-5a,llß, 17a,21-tetrao1,3,20-dionzeigen bei dieser Methode Aktivitäten, die denen des Cortisons und Hydrocortisons entsprechen.

Die neuen Pregnane sind mäßig löslich in Aceton und verhältnismäßig unlöslich in Wasser. Sie besitzen verhältnismäßig hohe Schmelzpunkte, im allgemeinen solche über 200° C.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie es in obigem Reaktionsschema erläutert wurde, wird a) ein 5-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-bis-alkylenketal mit niedermolekularer Alkylengruppe oder ein 21-Alkylester desselben mit einer Persäure in bekannter Weise zu dem entsprechenden 5 a,6 a-Oxidopregnanllß,17a,21-triol-3,20-dion-bis-alkylenketal oder einem 21-Alkylester desselben umgesetzt, b) letzteres in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid zur Reaktion gebracht und c) gegebenenfalls das so erhaltene Pregnan-5a,11ß,17a, 21-tetraol-3,20-dion-bis-alkylenketal in ebenfalls bekannter Weise zum Pregnan-5a,l1ß,17a,21-tetraol-3,20-dion hydrolysiert. Die Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid in der Stufe b) entsprechender Weise ist in Helv. Chim. Acta, Bd. 32, 1949, S. 587, beschrieben.
Das erfindungsgemäße.Verfahren ermöglicht nun die Herstellung von 5a-Oxy=3-ketonen der Steroidreihe, für die bisher noch keine Herstellungsweise beschrieben ist. Die neuen Verbindungen lassen außerdem erkennen, daß das Vorliegen einer a,ß-ungesättigten Ketonfiguration im Ring A für die glucocorticoide Wirkung nicht erforderlich ist. Bezüglich der Wirksamkeit ist in dieser Verbindungsklasse vielmehr eine 5a-ständige Hydroxylgruppe einer 4(5)-ständigen Doppelbindung äquivalent.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 5-Pregnenverbindung in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäureäthylester od. dgl. mit einer Persäure, beispielsweise Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, bei Zimmertemperatur behandelt. Das erhaltene Produkt besteht aus einer Mischung der entsprechenden 5,6-Oxidopregnane, d. h. der a- und ß-Oxidoverbindung. Diese Mischung kann durch Chromatographie in die reine a- und die reine ß-Oxidoverbindung zerlegt werden. Die Reduktion der a-Oxidoverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid liefert die 5a-Oxyverbindung. Letztere kann auch direkt aus der Mischung der Oxidoverbindungen ohne vorhergehende Isolierung hergestellt werden. Die Ketalgruppen können, wie in den folgenden Beispielen beschrieben, durch Hydrolyse entfernt werden, wobei sich Pregnan-5a,llß,17a,21-tetraol-3,20-dion bildet.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 6,23 g 5-Pregnen-i1ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-monoacetat-bisäthylenketal (Hydrocortisonacetat-bisäthylenketal) in 30 ml Chloroform werden 5 Tage bei Zimmertemperatur mit 1,9 g Perbenzoesäure in 66 ml Essigsäureäthylester behandelt. Nach Zugabe von weiterem Essigsäureäthylester wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit 5°/oigem wäßrigem Kaliumhydroxyd und anschließend mit gesättigter Salzlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei wird eine weiße kristalline Substanz erhalten.
Die Mischung wird in 250 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äther gelöst und mit 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Dann wird 4 Stunden unter Rückfiuß erhitzt und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Überschuß an Hydrid wird vorsichtig mit Wasser zersetzt, und nach Zugabe vonEssigsäureäthylester wird vom anorganischen Niederschlag abfiltriert: Die feste Substanz wird mehrmals mit einer Mischung aus Benzol und Essigsäureäthylester verrieben. Die so gewonnenen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die auf diese Weise erhaltene weiße kristalline Substanz wird in 15 ml Pyridin gelöst und mit 71/2 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur acyliert (4 Tage). Die Mischung wird in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Salzlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck wird eine weiße kristalline Substanz erhalten, die beim Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther 2,35 g einer Substanz vom F. = 207 bis 227° C unter vorhergehendem Erweichen ergibt. Durch weiteres Umkristallisieren wird der weite Schmelzbereich nicht merklich verändert, er beträgt dann 209 bis 227° C unter vorhergehendem Erweichen. Die zuletzt genannte Substanz wird zusammen mit dem durch Verdampfen der Mutterlaugen gewonnenen Rückstand in 200 ml Benzol gelöst und an einer mit 120 g mit Äther gewaschenen und bei 1i0° C getrockneten Kieselsäuregel gefüllten Kolonne adsorbiert. Das Produkt wird mit 1 1 Äther, der 5 °/o Aceton enthält, eluiert und aus Aceton/ Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise werden 0,97 g praktisch reines Pregnan-5 a,11 ß,17a,21 -tetraol-3,20-dion-21-monoacetat-bisäthylenketal vom F. = 228 bis 230'C unter vorhergehendem Erweichen erhalten. Dreimaliges Umkristallisieren aus Aceton(Petroläther liefert die Verbindung in reinem Zustand, F. = 231 bis 233° C unter vorhergehendem Erweichen; [a]ö = +4,1° C (Chloroform). Beispiel 2 3,0 g Hydrocortisonacetat-bisäthylenketal werden in 18 ml Chloroform gelöst und mit 1,27 g Perbenzoesäure in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Mischung wird 6 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, danach in 50 ml gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,2 g einer farblosen, glasartigen Masse erhalten werden. Diese glasartige Masse wird in 40 ml einer Mischung aus 25 °/o Chloroform und 75 °/o Benzol gelöst und an einer mit 200 g Aluminiumoxyd gefüllten Kolonne adsorbiert. Durch Eluieren mit 200 ml einer Chloroform-Benzol-Mischung (1 : 1) werden 300 mg kristalline Substanz (Fraktion 1) und durch Eluieren mit 400 ml einer Mischung aus 60 °/o Chloroform und 40 ()/o Benzol 1,1 g einer kristallinen Substanz (Fraktion 2) erhalten. Viermaliges Umkristallisieren der Fraktion 1 aus Aceton/ Petroläther liefert 138 mg reines 5ß,6ß-Oxidopregnan-11 ß,17 a,21-triol-3,20-dion-21-monoacetat-bisäthylenketal vom F. = 206 bis 207° C; [a]ö = -E-17° C (Chloroform).
Nach viermaligem Umkristallisieren der Fraktion 2 aus Aceton/Petroläther werden 440 mg reines 5a,6a-Oxidopregnan-11 ß,17 a,21 -triol-3,20-dion-21-monoacetat-bisäthylenketal vom F. = 259 bis 261,5° C; [a]D = -39° C (Chloroform) erhalten.
Etwa 700 mg der 5a,6a-Oxidoverbindung des Hydrocortisonacetat-bisäthylenketals werden in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,25 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen vorsichtig mit Wasser behandelt. Nach Zugabe von 200 ml Essigsäureäthylester wird vom anorganischen Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wird durch Extrahieren mit Essigsäureäthylester aufgearbeitet. Eindampfen liefert ein weißes Pulver, das aus Aceton/Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 410 mg Pregnan-5a,11ß,17a,21-tetraol-3,20-dion-bisäthylenketal vom F. = 258 bis 261'C.
Die so erhaltene Substanzmenge wird bei Zimmertemperatur mit 1,5 ml Essigsäureanhydrid in 4 ml Pyridin während 72 Stunden acetyliert. Durch Zugabe von Wasser werden 390 mg Pregnan-5a,11ß,17a,21-tetraol-3,20-dion-21-monoacetat-bisäthylenketal vom F. = 227 bis 230° C erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung ist praktisch identisch mit demjenigen des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkts.
0,50 g Bisäthylenketal von Pregnan-5a,llß,17a,21-tetraol-3,20-dion-21-monoacetat werden mit 12 ml 21/20% iger alkoholischer Kalilauge durch Sieden unter Rückflug während 1/2 Stunde verseift. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser versetzt und über Nacht bei 5° C stehengelassen. Die Kristalle werden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise werden 0,40 g reines Pregnan-5a,11ß,17a,21-tetraol-3,20-dion-bisäthylenketal vom F. = 261,5 bis 264° C unter vorhergehendem Erweichen erhalten. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther wird der Schmelzpunkt nicht verändert; [a]ö = -E--6,5° C (Chloroform). Beispiel 3 0,42 g des nach Beispiel 2 hergestellten Bisäthylenketals werden in 23 ml Methanol gelöst und mit 2,3 ml 81/Z@,lö iger Schwefelsäure (Vol./Vol.) durch 10minütiges Sieden unter Rückfluß hydrolysiert. Nach Zugabe von Wasser wird die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wird mit Salz gesättigt und scheidet beim Reiben Kristalle aus, die abfiltriert werden. Auf diese Weise werden 0,12 g rohes Pregnan-5a,llß,17a,21-tetraol-3,20-dion vom F. --- 251,5 bis 255° C unter vorhergehendem Erweichen, Braunwerden und Zersetzung erhalten. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton erhöht sich der Schmelzpunkt, die geringe Menge des in dem rohen Material enthaltenen Z14-3-ketons wird jedoch nicht entfernt. Aus diesem Grunde werden das kristalline Material, die Mutterlaugen und ein Benzolextrakt des Reaktionsgemisches vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und 10mal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die wäßrige Methanolschicht wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Wasser mit dem Benzol azeotrop destilliert. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton liefert 53 mg reines Pregnan-5a,11ß,17a,21-tetraol-3,20-dion vom F. = 261 bis 264° C unter vorherigem Erweichen, Braunwerden und Zersetzung. Ultraviolettabsorption; kein Maximum (nur Endabsorption); die Substanz liefert einen positiven Blau-Tetrazoliumtest, was die a-Ketolgruppierung anzeigt; [a]ö = -E-75° C (Pyridin).
Zur Reacetylierung werden 20 mg der freien Steroidverbindung in 0,5 ml Pyridin gelöst und mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid 65 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Zugabe von Wasser zu der abgekühlten Mischung ergibt 14 mg Pregnan-5a,l1ß,17a,21-tetraol-3,20-dion-21-monoacetat vom F. = 241 bis 244° C unter vorhergehendem Erweichen. Durch Umkristallisieren aus Aceton/ Petroläther werden 12 mg Substanz vom F. = 241 bis 244,5° C unter vorhergehendem Erweichen erhalten. LTltraviolettabsorption: kein Maximum, nur Endabsorption.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Pregnanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Pregnan-11 ß,17 a,21-triol-3,20-dion-bis-alkylenketal mit niedrigermolekularen Alkylengruppen oder einen 21-Alkylester desselben in bekannter Weise mit einer Persäure umsetzt, das erhaltene entsprechende 5a,6a-Oxidopregnan-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-bis-alkylenketal bzw. einen 21-Alkylester desselben in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt und gegebenenfalls das gebildete Pregnan-5a,11ß,17a,21-tetraol-3,20-dionbis-alkylenketal in ebenfalls bekannter Weise zum Pregnan-5a,11ß,17a,21-tetraol-3,20-dion hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial das 21-Acetat eines 5-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-bis-alkylenketals verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial ein entsprechendes 3,20-Bisäthylenketal verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Epoxydspaltung in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt wird. In Betracht gezogene Druckschriften Helvetica Chim. Acta, 32, 1949, S.265 ff ., 587 ff.; Chimia, 5, 1931, S.36.